REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7916191
Viviane Dias da Silva1
Polyana Cristina Barros Silva
RESUMO
A obesidade e o diabetes mellitus tipo II são doenças crônicas, que apresentam diferentes etiologias e causas, apresentam caráter progressivo podendo ser recorrente ou não e geralmente podem se encontrar de forma associada. O tratamento destas doenças pode acontecer com o uso de medicamentos ou de forma não medicamentosa, deste a semaglutida demonstrou efeitos terapêuticos positivos para o tratamento do diabetes mellitus tipo II na normalização dos níveis de glicose no sangue e foi identificado o uso off label da semaglutida para a perda de peso em pacientes obesos com com DM tipo II ou não. Nesta perspectiva, questiona-se se o uso da semaglutida no tratamento do diabetes mellitus tipo II e da obesidade realmente apresentam tal efetividade? A pesquisa teve como objetivo apresentar os efeitos farmacológicos do uso da semaglutida no tratamento do diabetes mellitus tipo II e da obesidade. A pesquisa foi realizada a partir de uma revisão bibliográfica em trabalhos científicos divulgados online e disponíveis nas principais bases de dados eletrônicas. O surgimento de novas alternativas terapêuticas como a semaglutida com indicação única para o tratamento do DM tipo II, sendo utilizada para o tratamento de doenças já existentes como a obesidade de modo off label, permitindo ampliar o arsenal terapêutico para o tratamento de muitas doenças, reforça e formam a justificativa da pesquisa. Concluindo desta forma que o estudo e o desenvolvimento de novos fármacos com o encaminhamento terapêutico para outra doença diferente da descrita em bula, permite ampliar o arsenal terapêutico para o tratamento de muitas doenças.
Palavras-chave: Semaglutida. Tratamento. Arsenal Terapêutico.
1. INTRODUÇÃO
A obesidade e o diabetes mellitus tipo II são doenças crônicas, que apresentam diferentes etiologias e causas, apresentam caráter progressivo sendo recorrente ou não e geralmente se encontram associadas, à obesidade a doença se desenvolve como o resultado de um acúmulo de tecido adiposo, ocasionado complicações em diversos órgãos e tecidos e elevando a morbimortalidade dos seus acometidos, geralmente relacionada à diminuição da atividade física, aumento da ingestão calórica, desequilíbrio energético através do consumo de alimentos calóricos, baixos níveis de saciedade, fácil absorção e digestão e principalmente pelo estilo de vida da pessoa, no diabetes mellitus trata-se de uma doença endócrina caracterizada por hiperglicemia, sendo resultado de defeitos de secreção e ou da ação da insulina envolvendo processos patogênicos específicos, como a resistência à insulina, distúrbios da secreção da insulina no caso do DM tipo II e estando associadas a complicações, disfunções e insuficiência de diversos órgãos (olhos, rins, nervos, cérebro, coração e vasos sanguíneos) (SILVA et al., 2022).
O tratamento destas duas doenças envolve um conjunto de medidas e de comportamento, que pode envolver tratamento não medicamentoso, que inclui dieta alimentar adequada e a prática de exercícios físicos e o medicamentoso que inclui o uso de antidiabético orais, insulinas, anorexígenos e medicamentos de ação local como o orlistate, sendo assim o estabelecimento do uso da semaglutida na terapêutica do diabetes mellitus tipo 2, proporcionou efeitos positivos na normalização dos níveis de glicose no sangue, acentuada redução da hemoglobina glicada, no entanto foi identificado o uso off label da semaglutida para a perda de peso e oferecendo segurança cardiovascular para os pacientes com DM tipo II ou não, em prevenção primária e secundária, nos casos de monoterapia com dieta e exercício quando outros antidiabéticos orais não atendem mais a necessidade terapêutica, ou como suplemento de primeira linha à metformina isoladamente ou como suplemento à metformina mais sulfonilureia ou insulina basal (GOLDENBERG et al., 2019).
A semaglutina é um fármaco pertencente à classe dos incretinomiméticos, um análogo sintético da incretina GLP-1, que aumenta a produção de insulina e diminuição do glucagon e como muitos outros antidiabéticos podem interferir diretamente na perda ou ganho de peso corporal e muitas vezes são utilizados em pacientes com sobrepeso, diversos estudos comparativos apontam que esta classe de medicamentos pode ser utilizada para redução de peso corporal, concluindo que a semaglutida é seguro nos testes clínicos realizados, possuindo três vezes mais eficácia para os casos de redução de peso quando comparado a outros fármacos (DO NASCIMENTO, 2021, NIGRO et al. 2021).
O mecanismo de ação da semaglutida apresenta efeitos importantes no controle dos níveis glicêmicos do diabetes mellitus tipo 2 e para o controle do peso corporal, a semaglutida atua ativando os mesmos receptores GLP-1, localizados nas membranas plasmáticas de células beta pancreáticas, pulmão e sistema nervoso central e está relacionado a um atraso no esvaziamento gástrico, com posterior redução do peso por meio do déficit calórico, com redução do apetite de uma forma geral, reduzindo a preferência por alimentos com alto teor de gordura (NERES et al., 2019, GOMES, TREVISAN, 2021).
As reações adversas da semaglutida mais comuns refere-se aos casos de hipoglicemia, quando utilizado com outras insulina ou com outros antidiabéticos quando não ajustado a dose, pode ocasionar náuseas e diarreias, outras reações descritas também pelo uso são: tontura, vômito, dor abdominal, constipação, dispepsia, gastrite, flatulência, fadiga e as reações de hipersensibilidade, aumento da frequência cardíaca, pancreatite aguda, reações no local da injeção e reações anafiláticas são relatadas como incomuns ou raras, não são descritos relatados casos de hipoglicemia no uso da semaglutida como monoterapia (NOVO NORDISK, 2021).
A obesidade representa uma condição de países desenvolvidos, mas hoje representa uma condição preocupante em toda a parte do mundo e principalmente nos grandes centros urbanos, o aumento acelerado da obesidade está relacionado, sobretudo, a mudanças no padrão alimentar da população como um todo, que hoje privilegia produtos ultraprocessados, com altos níveis de sódio, açúcar e gorduras saturadas, ao contrário do uso das preparações caseiras e alimentos naturais ou minimamente processados, assim o diagnóstico acontece basicamente de forma clínica, através da avaliação do Índice de Massa Corpórea (IMC), que parte da razão entre o peso corporal e a estatura (ao quadrado), que em adultos são valores superiores a 24,99 kg/m2 indicando sobrepeso e valores iguais ou superiores a 30 kg/m2 indicam obesidade, são descritas evidências convincentes que o IMC elevado está relacionado com altas taxas de mortalidade e morbidade, além de ser um fator de risco para inúmeras doenças crônicas (GOMES,TREVISAN, 2021).
No entendimento da fisiopatologia e ao tratamento da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2, precisa-se compreender diferentes questões, o envolvimento de diferentes fatores de risco que quando combinados contribuem diretamente para o agravamento e das consequências dessas duas doenças e da necessidade de um amplo arsenal terapêutico, as disfunções neuroendócrinas, fatores genéticos, metabólicos e comportamentais, práticas e costumes sociais que em conjunto, influenciam diretamente no acúmulo da gordura corporal, nos efeitos complicadores da doenças ao organismo, sendo que o excesso de gordura corporal está diretamente relacionado a doenças hepáticas, cardíacas, renais e de outras comorbidades relacionadas ao diabetes mellitus tipo II e diretamente relacionadas ao aumento da mortalidade e o entendimento e o olhar mais generalizado sobre a amplitude do tratamento da obesidade e do diabetes e compreender as reais necessidade de cada paciente (BRAY GA, 2018; PACCOSI S, et al., 2020).
Nesta perspectiva, questiona-se se o uso da semaglutida no tratamento do diabetes mellitus tipo II e da obesidade realmente apresentam tal efetividade? A pesquisa teve como objetivo geral apresentar os efeitos farmacológicos do uso da semaglutida no tratamento do diabetes mellitus tipo II e da obesidade e como objetivo específico discutir o uso off label da semaglutida para o tratamento da obesidade. A pesquisa em questão aconteceu na forma de revisão bibliográfica, entre os meses de agosto a junho de 2023, com sua fundamentação a partir de trabalhos científicos divulgados online e disponíveis nas principais bases de dados eletrônicas: Scientific Eletronic Library Online (SciELO) e PubMed.
Considerando o avanço das Ciências Farmacêuticas nas últimas décadas, o desenvolvimento e o progresso das terapias farmacológicas com o surgimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento de doenças presentes em nossa sociedade reforçam a importância deste estudo com o uso da semaglutina na terapia farmacológica do DM tipo II e da obesidade, onde representam esse avanço sobre os estudos de novas moléculas que permitem para o tratamento, cura ou estabilização dos sintomas de muitas doenças.
2. DESENVOLVIMENTO
2.1 Metodologia
A pesquisa em questão será na forma de revisão bibliográfica, entre os meses de agosto a junho de 2023, com sua fundamentação a partir de trabalhos científicos divulgados online e disponíveis nas principais bases de dados eletrônicas: Scientific Eletronic Library Online (SciELO) e PubMed. Na compilação de informações acontecerá em dados publicados em revistas e livros que discutem amplamente sobre o tratamento da obesidade e do diabetes mellitus, e em sites com relevância para o tema desenvolvido, como o Ministério da Saúde e a ANVISA. Os descritores utilizados na busca por artigos foram: Obesidade Diabetes Mellitus tipo 2, Semaglutida, Emagrecimento.
2.1 Resultados e Discussão
A obesidade refere-se a uma condição clínica definida com um índice de massa corporal (IMC) superior ou igual a 30 kg/m2, é caracterizado por acúmulo excessivo de gordura corporal em um grau que potencialmente afeta adversamente a saúde, onde está diretamente associada a distúrbios crônicos como o diabetes mellitus tipo II, hipertensão arterial, dislipidemias, doenças coronarianas, quadros inflamatórios e o surgimento de determinados tipos de câncer (ZIMMET et al., 2016).
Sendo assim a obesidade consiste num acúmulo de tecido adiposo no organismo, que é resultado da quebra do balanço energético, podendo está associada a doenças genéticas ou endócrinas-metabólicas, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a obesidade é uma doença crônica, de etiologia e controle difícil e complexo, sendo considerando como um dos maiores transtornos alimentares dos últimos tempos, por sua vez a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), destaca que a obesidade está associada a diversas desordens na fisiologia endócrino-metabólica, propiciando um estado que predispõe a endocrinometabolopatias, e segundo o Ministério da Saúde a obesidade é de difícil definição, constitui um problema de saúde pública, pois já acomete cerca de 10% da população brasileira, sendo que outros 40% encontram-se em sobrepeso, o aumento da incidência da obesidade não se restringe ao Brasil, essa tendência ocorre a nível mundial. Em 2018 a Organização Mundial da Saúde fez uma projeção de que em 2025 cerca de 2,3 bilhões de pessoas estarão com excesso de peso e 700 milhões com obesidade em todo o mundo, sendo assim o aumento do peso corporal só poderá ser compreendido em sua multifatorialidade, que envolve fatores biológicos, históricos, econômicos, sociais, culturais e políticos, a obesidade representa um fenômeno complexo que envolve muito mais do que o aumento do peso, acarreta dificuldades e a exacerbação das funções do tecido em questão, o que configura o principal fator responsável pelas desordens fisiológicas decorrentes da obesidade (BRASIL, 2006, PEREIRA C, CHEHTER EZ, 2011, SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA, 2010, ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAUIDE, 2015, MARCON et al., 2022).
As desordens fisiológicas desencadeadas pela obesidade, aquelas que acometem o sistema endócrino-metabólico (obesidade mórbida, diabetes mellitus tipo 2), tal como as do sistema cardiovascular (acidente vascular encefálico e infarto agudo do miocárdio), são as mais descritas em literatura científica e nas estatísticas do Ministério da Saúde, destas enfermidades o diabetes mellitus (DM), é definido como uma doença crônica não transmissível, que é caracterizada pelo aumento da glicose plasmática, devido à defeitos na secreção e ou ação da insulina produzida pelo pâncreas, tal quadro dificulta a entrada da glicose em determinadas células (insulinodependentes) fazendo que aconteça a hiperglicemia crônica, que a longo prazo é responsável por alterações macro e microvasculares, distúrbios metabólicos, falência de órgãos e sistemas como: rins, coração, retina dos olhos e sistema nervoso (FERREIRA et al., 2011; AMERICAN DIABETES ASSOCIATION – ADA, 2015; IDF, 2019).
O diabetes mellitus é uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina de exercer adequadamente seus efeitos, caracterizada por hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas, é uma doença crônica não transmissível mais prevalente em todo o mundo, é estimado que 463 milhões de adultos com diabetes estejam diagnosticadas com a doença e de acordo com os dados de 2019 da Federação Internacional de Diabetes (IDF), deste número, 50% destas pessoas desconhecem que possuem a doença, estudos recentes apontam uma projeção de aproximadamente 700 milhões de pessoas com diabetes em 2045, o Brasil se encontra na quinta posição dentre os países com maior número de casos de diabetes em adultos com faixa etária de 20-79 anos (IDF, 2019).
A classificação do Diabetes Mellitus de acordo com a Associação Americana de Diabetes, descreve quatro classificações diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus gestacional e secundário a outras patologias, destas o tipo mais frequentes de diabetes são diabetes tipo 2, que compreende cerca de 90% de todos os casos, seguido do diabetes tipo 1, que compreende cerca de 10% dos casos, o diabetes gestacional também merece destaque, devido ao seu impacto na saúde da gestante e do feto, sendo geralmente detectado no rastreamento do pré-natal (BERTHONI, DIAS, 2018, BRASIL, 2020).
O diabetes mellitus representa um importante problema de saúde pública uma vez que sua alta prevalência marcam as estatísticas oficiais, está associado a complicações que comprometem a produtividade, qualidade de vida e sobrevida dos indivíduos, além de envolver altos custos no seu tratamento e das suas complicações, sendo assim as medidas de prevenção do DM e das complicações são eficazes em reduzir o impacto desfavorável sobre morbimortalidade destes pacientes, as complicações desta doença reflete nos serviços de saúde em: o DM como responsável principal pelo alto número de internação hospitalar, sendo a sexta causa mais frequente e contribuindo de forma significativa (30% a 50%) para outras causas como cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, colecistopatias, acidente vascular cerebral e hipertensão arterial; os pacientes diabéticos representan cerca de 30% dos pacientes que internam em Unidades Coronarianas Intensivas com dores precordiais, e sendo responsável pela a amputação de membros inferiores e sendo a principal causa de cegueira adquirida e pacientes que ingressam em programas de diálise são diabéticos (SILVESTES, 2017).
Nesta associação com o diabetes melllitus tipo II, a obesidade é uma doença de alta prevalência na sociedade atual, principalmente em países desenvolvidos, segundo dados do Ministério da Saúde, 1 a cada 5 pessoas no Brasil estão acima do peso, apontando como esta doença encontra-se inserida no país, é uma doença multifatorial, que é marcada pelo excesso de gordura quando comparado com a massa magra que pode gerar diversas complicações metabólicas, como: aumento da pressão arterial, dos níveis de colesterol e triglicerídeos sanguíneos e gerar um aumento da resistência à insulina, contribuindo deste modo para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo II (GUERRA et al., 2016; DOS SANTOS et al., 2019).
A obesidade é responsável por causar incapacidade funcional, de redução da qualidade de vida, redução de auto estima, redução da expectativa de vida e aumento da mortalidade, as condições crônicas relacionadas à obesidade como: doenças renais, apneia do sono, neoplasias, osteoartrose, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), hipertensão arterial sistêmica e das doenças cardiovasculares, estão diretamente relacionadas com incapacidade funcional e outras complicações, diversos estudos epidemiológicos têm confirmado que a perda de peso leva à melhora dessas doenças, reduzindo os fatores de risco e a mortalidade e que a obesidade está fortemente associada a um risco maior de desfechos, sejam cardiovasculares, câncer ou mortalidade, em estudo realizado pelo National Health and Nutrition Examination Study III (NHANES III), que envolveu um grupo de 16 mil participantes, onde alcançou tal resultado: a obesidade foi associada a um aumento da prevalência de diabetes tipo 2 (DM2), doença da vesícula biliar, doença arterial coronariana, hipertensão arterial sistêmica, osteoartrose e de dislipidemia, os estudos realizado pelo Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe (SHARE) e o Swedish Obese Study (SOS), apontam para uma forte associação entre obesidade e a prevalência de doenças associadas e queixas de saúde física (IDF, 2019).
No Brasil, o excesso de peso (soma entre o sobrepeso e a obesidade), tem aumentado em todas as faixas etárias nas últimas décadas, de acordo com a Pesquisa Nacional de Saúde, realizou uma estimativa no ano de 2019, que 60,3% da população adulta com 18 anos ou mais de idade apresentava excesso de peso e, destes, 25,9% obesidade, a evolução do quadro epidemiológico em relação ao tempo, do excesso de peso em pessoas maiores de 20 anos no país, demonstra que a prevalência em 2019 aumentou quando comparado ao período entre 2002-2003, passando de 43,3% para 60,0% em homens e de 43,2% para 63,3% em mulheres, a obesidade saltou de 9,6% para 22,8% e de 14,5% para 30,2%, respectivamente (IBGE, 2020).
Nas últimas décadas o padrão alimentar passou por intensas transformações, com a drástica redução do consumo de alimentos in natura e minimamente processados, para o elevado aumento do consumo de alimentos ultraprocessados, compostos por diferentes ingredientes e processados de maneira a produzir alimentos altamente rentáveis, duráveis, convenientes e mais palatáveis e de baixo valor nutricional, com maior densidade energética, maior quantidade de açúcar livre, gordura total, gordura saturada e gordura trans, e menor quantidade de fibras, vitaminas e minerais, são descritas diversas evidências que o consumo desses alimentos se constitui em fator de risco para o desenvolvimento do sobrepeso e da obesidade, além de outras condições crônicas, e neste ciclo de mudanças o aumento da inatividade física marcou esta década, o sedentarismo da população é um fator de risco na medida em que contribui para o desequilíbrio entre a quantidade de calorias consumidas e gastas, o tempo sem atividade física encontra-se diretamente relacionado à obesidade, à diabetes mellitus tipo 2, à síndrome metabólica e à mortalidade por todas as causas; bem como ao aumento da circunferência da cintura (BRASIL, 2021c).
Nos estudos realizados pelo Nurses’ Health Study, o efeito da mudança de peso sobre o risco para diabetes foi avaliado num grupo de 114.281 mulheres, onde foi identificado que a obesidade foi o principal fator de risco para diabetes mellitus tipo II, entre as mulheres com ganho de peso de 5 kg a 7,9 kg, o risco relativo de diabetes foi de 1,9 e para aquelas com ganho de peso de 8 kg a 10,9 kg, o risco relativo foi de 2,7, em contrapartida uma perda de 5 kg de peso resultou em uma redução de 50% no risco de diabetes, num estudo prospectivo de 20 anos de duração, com 7.176 homens britânicos, a taxa de novos casos de diabetes foi de 11,4 por 1.000 pessoas/ano entre indivíduos obesos contra 1,6 entre os indivíduos de peso normal (p < 0,0001), mas o efeito da mudança de peso durante o seguimento de 5 anos sobre o desenvolvimento de diabetes documentou um risco relativo de 0,62 entre os indivíduos que perderam peso, comparado com 1,0 para indivíduos com peso estável e 1,76 entre aqueles que ganharam mais que 10% do peso corporal (p < 0,0001).
O tratamento do diabetes mellitus tipo II e da obesidade envolve um conjunto de medidas e adoção de comportamentos, mas terapia farmacológica para o tratamento destas duas enfermidades representa uma das diversas opções existentes, o surgimento de novas terapias medicamentosas avançou nas últimas décadas e o surgimento de novas drogas mostraram efeitos surpreendentemente satisfatórios na redução de peso e no controle dos níveis de glicose no organismo humano.
A fisiopatologia da obesidade envolve uma série de fatores de risco que em conjunto contribuem para o agravamento dos sintomas e das consequências nos indivíduos, como as disfunções neuroendócrinas, fatores genéticos, metabólicos e comportamentais, práticas e costumes sociais que em conjunto reproduz no acúmulo da gordura corporal e nos desfechos complicadores ao organismo, o excesso de gordura corporal encontra-se diretamente relacionado com o aumento do acúmulo de gordura no fígado, e contribuindo para o desenvolvimento de diversas patologias como o diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, doenças cardiovasculares, afetando toda a parte funcional e estética do corpo, problemas sociais e psicológicos (BRAY GA, 2018; PACCOSI S, et al., 2020).
O tratamento, a prevenção, e mudança no estilo de vida por meio da intervenção dietética e aumento de atividade física pode ser eficaz para o tratamento da obesidade e por consequência a perda de peso e estabilização dos níveis glicêmicos, colesterol e de outros parâmetros bioquímicos, pressão arterial, segurança a realizar atividades de rotina, melhora auto estima e segurança pessoal e entre outros, sendo assim o tratamento medicamentoso pode ser um forte aliado as medidas não medicamentosas para o combate da obesidade, assim teremos um tratamento combinado com intervenção medicamentosa, dieta adequada e exercícios físicos para ajudar a manter o tratamento a longo prazo (BRASIL, 2016).
A perda e a manutenção do peso na obesidade não acontece de forma natural, neste processo o corpo começa a perceber a perda do peso ele se mobiliza diante do déficit calórico aumentando sua fome e diminuindo a saciedade, existindo possibilidade de voltar ao peso de origem, sabe-se que a perda de peso é um processo ativo, que requer esforços diários e duradouros, seja na restrição calórica, nas mudanças de hábitos e estilos de vida, se faz necessária uma autodisciplina permanente, para permanecer nas mudanças e compreender a sua importância a para entender as razões e motivos pelas quais comemos, seja pela: ansiedade, padrões sociais e culturais, estresse, tédio ou por razões que se faz comer de forma descontrolada o tempo todo ou pela própria fome natural (HINTZE L, et al., 2017).
A prevalência da obesidade aumentou nas últimas décadas, onde foi evidenciado que não é um problema de classe socioeconômica, sendo constatado que é uma doença de manifestação multifatorial envolvendo base genética e ambiental que atinge a população como um todo, sendo assim os ambientes impulsionam e favorecem, o aumento da disponibilidade e acessibilidade da alimentação hipocalórica, de forma descontrolada e muito próximo do paciente obeso e uma maior oferta de produtos não saudáveis na sociedade, identificando uma linha tênue entre fator genético em interação com o ambiente, sendo uma das principais causas do sobrepeso e do desequilíbrio energético, entre calorias consumidas e gasta e outra causa identificada é o aumento do comportamento sedentário levando a redução da atividade física (YONEMOTO N, 2017; MOHAMMED MS, et al. 2018).
Sendo assim ao perceber que as medidas não medicamentosas (dietas e exercícios físicos) passam a não fazer mais os efeitos esperados e não são suficientes para perdas ou manutenção de resultados já alcançados, agregado a modificação do estilo de vida que resulta na redução de peso, é estabelecido o tratamento medicamentoso, em pacientes com IMC igual ou superior a 30 kg/m²; IMC igual ou superior a 25 kg/m² associado a outros fatores de risco (hipertensão arterial, DM tipo 2), hiperlipidemia, apneia do sono, osteoartrose, gota e entre outras e circunferência abdominal maior ou igual a 102cm (homens) e 88cm (mulheres), tratamentos disponíveis no arsenal terapêutico para o controle ou tratamento da obesidade, sendo uma condição deletéria e epidêmica, de fisiopatologia complexa o uso de medicamentos tem que ser analisado para longo prazo, considerando que é uma condição crônica requer um tratamento contínuo e com uma análise mais minuciosa, entendo deste modo que os medicamentos funcionam apenas enquanto o tratamento ocorre, e que apenas controlam a doença, diferente de outras doenças metabólicas como diabetes e hipertensão as quais se usam medicamentos em longo prazo ou até mesmo de uso contínuo (HALPERN, HALPERN A, 2015; ONAKPOYA IJ, et al., 2016; RUBAN A, et al., 2019; PACCOSI S, et al., 2020).
No Brasil são descritas cinco substâncias registradas para o tratamento da obesidade, que são: anfepramona, femproporex, mazindol, onde a produção e comercialização foram proibidas no Brasil e tendo apenas a sibutramina como representante e de efeito de sistema nervoso central (SNC) e o orlistate de ação no sistema digestivo, e assim estudos farmacêuticos permitiram o surgimento de novos fármacos como a semaglutida para o tratamento do diabetes mellitus tipo II, que se enquadram no termo off-label (medicamentos que foram desenvolvidos para uma indicação terapêutica que não consta em bula, que não foram testados, e nem tiveram seu registro aprovado na Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), e são prescritos e indicados por médicos para outros fins terapêuticos daqueles que foram aprovados e registrados), mas prescritos por considerarem uma substância segura, sendo de total responsabilidade do médico, que posterior a anamnese realiza a ponderação entre os benefícios terapêuticos desejados em face aos prováveis efeitos colaterais, de maneira a propiciar uma decisão eticamente segura para o paciente, bem como para se resguardar perante sua conduta clínica e que é utilizado para o tratamento da obesidade, como a semaglutida análogo do GLP-1 (hormônio que retarda o esvaziamento gástrico, aumentando a saciedade, sendo assim o desenvolvimento de fármacos agonistas de GLP-1 constituiu inicialmente uma estratégia racional para controle de índice glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2), age como antagonista do receptor do GLP-1, que é um hormônio fisiológico liberado no trato gastrointestinal que aumenta a secreção de insulina e inibe a produção hepática de glicose, a ação na glicemia e os efeitos no apetite são mediados pelos receptores de GLP-1 no pâncreas e no cérebro (SILVEIRA , 2019; AGUIAR, SILVA, 2020).
A semaglutida demostra superioridade quando comparada a outras terapias injetáveis de outros fármacos da sua classe, o mecanismo de ação envolve um atraso no esvaziamento gástrico, com isso reduz o peso por meio do déficit calórico, inclui uma redução do apetite de uma forma geral, além de reduzir a preferência por alimentos com alto teor de gordura, os receptores do do GLP-1 também têm efeito sobre os lipídios plasmáticos, diminui a pressão arterial sistólica e reduz a inflamação, os medicamentos de ação periférica apresentam uma melhor aceitação, melhores resultados terapêuticos e menores efeitos colaterais, os análogos do GLP-1 desenvolvidos a principio para diabetes mellitus tipo 2, e prescritos de forma “off label” para o tratamento da obesidade, podem ser usadas a longo prazo, ou de forma contínua, os análogos como a semaglutida combinados a uma dieta e exercícios físicos foram bem aceitos, não sendo apontados eventos inesperados de segurança, mostrando eficácia no controle e perda de peso como consequência trouxe múltiplos benefícios como a manutenção do peso perdido, melhorias em eventos cardíacos e diminuição da pressão arterial sistólica, a perda de peso acontece principalmente por redução da ingestão de energia pela supressão do apetite e aumento da saciedade (WRIGHT, ARODA, 2020, KANE, et al., 2021).
A semaglutida (um agonista do receptor de GLP-1 de longa ação – e de nome comercial Ozempic®) é administrado como uma injeção subcutânea uma vez por semana, demonstra eficácia na redução de peso, bem como melhora na glicemia e lipídios, sendo aprovado para o tratamento do diabetes, ainda não foi aprovado para o controle da obesidade, mas no dia 02/01/2023 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou o Wegovy® (semaglutida 2,4mg) para o tratamento do sobrepeso (com comorbidades) e obesidade no Brasil, sendo o primeiro e único medicamento aprovado para o emagrecimento no país, a Ozempic®, continua sendo indicada para o tratamento de paciente adultos com diabetes tipo 2 não controlada (casos em que a glicemia permanece muito alta), a semaglutida demonstrou reduzir os principais eventos de doença cardiovascular em adultos com o DM tipo II e com doença cardiovascular estabelecida ou doença renal crônica, em doses inferiores que a dose recomendada para perda de peso, como acontece com outros agonistas do receptor de GLP-1 (KAPLAN et al., 2018).
O mecanismo de ação qual a semaglutida ajuda na perda de peso se dá pelo fato principal dela retardar o esvaziamento gástrico, proporcionando uma sensação de saciedade por mais tempo, age diminuindo a fome do paciente e menos propensão à ingestão de alimentos ricos em gordura, no que se refere a sua ação hipoglicemiante, ela estimula a secreção de insulina das células beta-pancreáticas, diminuindo assim a glicose plasmática em jejum e pós-prandial (NOVO NORDISK, 2021; CHRISTOU et al., 2019).
O estudo SUSTAIN 1 realizado em 2014, com duração de 30 semanas, demonstrou a eficácia e segurança da semaglutida, onde foram selecionados 388 participantes, destes 128 receberam a dosagem de 0,5 mg, 130 receberam 1,0 mg e 129 receberam placebo, na trigésima semana os participantes que receberam a dose de 0,5 mg tiveram redução de 45% nos valores de hemoglobina glicada (HbA1C); os que receberam 1 mg tiveram uma redução de 55% e os que foram tratados com placebo tiveram uma diminuição de apenas 0,02% da HbA1C e em relação a perda de peso a média inicial foi de 91,93 Kg, os participantes que receberam a dose de 0,5 mg tiveram uma redução de 3,73 Kg na última semana do estudo, enquanto os voluntários que receberam a dose de 1,0 mg apresentaram uma redução de 4,53 Kg e os que receberam placebo tiveram uma redução de 0,98 Kg (SORLI et al., 2017)
A Semaglutida demonstra uma eficácia superior quando comparada a outros antidiabéticos, pois age reduzindo a velocidade de trânsito intestinal diminuindo a velocidade do esvaziamento gástrico, e o déficit calórico de forma que há uma redução do apetite de uma forma geral, além de reduzir a preferência por alimentos com alto teor de gordura., os receptores do GLP-1 também têm efeito sobre os lipídios plasmáticos, diminuindo a pressão arterial sistólica e a inflamação, o uso da semaglutida, além da redução do índice glicêmico, tem efeitos benéficos, comprovados, no sistema cardiovascular (STEINBERG; CARLSON, 2019, GOMES; TREVISAN, 2021).
Os estudos realizados por Knudsen e Lau (2019), permitiu a análise de diferentes estudos comparativos de antidiabéticos que podem ser utilizados para a redução do peso corporal e constaram que a semaglutida é um medicamento seguro nos testes clínicos e que possui três vezes mais de eficácia para redução de peso, quando comparada com outros fármacos, onde o uso deste medicamento proporcionou benefícios para o pâncreas, intestinos, coração, pulmão, rins e cérebro, além de melhorias no controle glicêmico e redução de peso corporal.
A semaglutida é utilizada e prescrita para o tratamento de diabetes mellitus tipo II, mas o estudo publicado por O’Neil et al. (2018), referente a um ensaio clínico randomizado feito com 957 pessoas com sobrepeso de 8 países, que comparava a semaglutida com outros antidiabéticos no controle do peso corporal, foi verificado que 67% dos indivíduos que utilizaram a semaglutida por 4 meses, chegaram a ter até 10% do peso corporal reduzido, onde se sabe que o uso desta substância para fins anorexígenos ainda está em fase de testes, nesta perspectiva Gibbons et al. (2020), apresentou resultados de uma pesquisa feita no Reino Unido com pacientes entre 18 e 75 anos, onde foi utilizado a forma diária e oral da semaglutida por 12 semanas, verificaram que o uso desse fármaco colaborou com a redução da massa corporal e um maior controle alimentar.
O uso da semaglutida como anorexígeno no Brasil não foi aprovado, no entanto os estudos de Mikhail (2021), apontou diversas pesquisas que estão sendo feitas no meio científico e verificou que todas as pesquisas apontam um promissor efeito emagrecedor desse medicamento, porém o autor ressalta que muitos desses estudos ainda estão em suas fases iniciais, necessitando de estudos mais robustos para garantir uma segurança maior para o paciente, em paralelo Wilding et al. (2021) apresentaram dados de um estudo com 1961 indivíduos sem diabetes e em situação de sobrepeso, num período de 15 semanas, onde foram aplicados uma dose semanal de semaglutida de forma subcutânea, ao final dos testes, os pesquisadores apontaram que nos participantes com sobrepeso ou obesidade, 2,4 mg de semaglutida uma vez por semana, aliada ao um estilo de vida sem sedentarismo, houve uma redução sustentada e clinicamente relevante no peso corporal.
O diabetes mellitus é uma doença endócrina crônica não transmissível, que não possui cura disponível ou conhecida, a sintomatologia pode variar de paciente para paciente, onde muitos não apresentam os sintomas e desconhecem a presença da doença e permanecendo com os mesmos hábitos de vida, o DM é uma doença na qual o nível de glicose encontra-se alterado em algum nível no sangue devido à deficiência de insulina, que tem como função transformar o açúcar obtido proveniente da alimentação possa entrar nas células transformando-se em energia, no diabetes mellitus, o açúcar absorvido pelo intestino em seguida é levado para o sangue e não consegue entrar nas células devido à falta de insulina, aumentando sua quantidade no sangue causando o quadro hiperglicêmico, que consiste na principal manifestação é característica da doença (MALFACINI, 2016, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2020).
O Diabetes Mellitus Tipo II (DMII) é um distúrbio metabólico, caracterizado por uma hiperglicemia, decorrente da produção insuficiente ou resistência à ação da insulina, sendo o tipo mais predominante dentre a sua classificação, representando até 95% dos casos, ocorrendo, principalmente, em adultos. (FONSECA; RACHED, 2019). É uma síndrome heterogênea que resulta em defeitos na secreção e na ação da insulina, onde a fisiopatologia destes mecanismos está associada a fatores genéticos e ambientais, estando associado ao aumento da mortalidade e ao alto risco de desenvolvimento de complicações micro e macro vasculares, neuropatias, insuficiência renal e amputações de membros (GUYTON; HALL, 2002)
A fisiopatologia do diabetes mellitus tipo II decorre da elevação no nível da insulina plasmática, ocasionada como resposta das células beta pancreáticas diante da limitação da sensibilidade dos tecidos-alvos, ou seja, resistência à insulina, refere-se a um processo gradual que se desenvolve por uma modificação da glicose e da resistência à insulina, geralmente relacionado ao sobrepeso (PEREIRA; FIGUEIREDO, 2017).
No cenário atual o diabetes mellitus configura-se como uma epidemia mundial frente sua a elevada incidência e a dificuldade de tratamento, sendo um grave desafio para os sistemas de saúde de todo o mundo é caracterizada por um processo patológico que está envolvido com distúrbios no metabolismo de diversos nutrientes e por defeitos na secreção de insulina, em sua ação ou em ambas, com consequente hiperglicemia, de acordo os dados da Sociedade Brasileira de Diabetes (2019), o diabetes mellitus é a terceira maior causa de morte no mundo, que requer cuidados e atenção especiais, onde a desinformação, o sedentarismo e os maus hábitos alimentares são os fatores complicadores para o agravamento da doença (MASSUCATTI; PEREIRA; MAIOLI, 2012, GUIMARÃES, 2017).
Ainda de acordo com a Sociedade Brasileira de Diabetes (2019), o DM acomete cerca de 10 milhões de indivíduos no Brasil, onde 500 novos diagnósticos são identificados por dia, a doença é classificada basicamente por diabetes mellitus tipo I e II, sendo o DM tipo II o mais comum que possui uma estreita relação com o sedentarismo, obesidade, hábitos alimentares ricos em açúcar e gorduras, que levam o indivíduo a atingir um excesso de peso, assim, abrindo as portas para diversas patologias.
O diabetes mellitus tipo II apresenta uma maior prevalência em adultos com histórico familiar e de sobrepeso, onde recentemente identifica-se um aumento da prevalência em crianças e adolescentes em decorrência da obesidade, é uma doença silenciosa, assintomática ou oligossintomática de longa duração, cujo sinais e sintomas clássicos de hiperglicemia como: poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso inexplicado, evoluem lentamente, dificultando a descoberta e o diagnóstico precoce. (LYRA et al., 2016, MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2020). A falta de controle do DMII, ao longo prazo, pode levar a complicações graves, associadas a um alto risco de doenças crônicas, que podem causar disfunção e falência de vários órgãos, sendo responsável pelo número de casos de cegueira, insuficiência renal e da amputação de membros inferiores, representa um grave problema de saúde pública com elevadas taxas de hospitalização e utilização de serviços de saúde, causando uma sobrecarga aos sistemas de saúde de todos os países, independentemente de seu desenvolvimento econômico, decorre do aumento da prevalência de diabetes está associado à diversos fatores, como rápida urbanização, transição epidemiológica, nutricional, associado ao sedentarismo, excesso de peso, crescimento e envelhecimento populacional, e também está relacionado com uma maior sobrevida dos indivíduos com diabetes (COSTA et al, 2017, LIMA et al, 2018, ASSIS; CARDOSO, 2020).
O tratamento do diabetes mellitus tipo II tem como objetivo estabilizar os níveis glicêmicos e metabólico, o paciente precisa ser orientado a seguir a prescrição de medicamentos, adoção de novo estilo de vida, que compreendem hábitos alimentares saudáveis e a prática de atividade física, seguido do tratamento medicamentoso que inclui os antidiabéticos orais que são substâncias que, quando ingeridas, têm a finalidade de baixar a glicemia e mantê-la dentro dos valores normais geralmente usados quase em sua totalidade, por pessoas com diabetes tipo 2 e a insulinoterapia que é aplicação intramuscular de insulina exógena diária para a manutenção dos níveis glicêmicos, podendo ser prescrita tanto para pessoas com DM tipo 1 ou 2 que possuem resistência insulínica ou comprometimento nas células β, neste processo de tratamento as insulinas exercem papel importante na normalização dos níveis glicêmicos no DM tipo II, a literatura cientifica descreve uma série de insulinas disponíveis no arsenal terapêutico, como, a insulina NPH, descoberta em 1946, a insulina glargina, os análogos lispro e aspart de ação rápida e curta e os análogos do GLP-1, a semaglutida foi aprovado para uso em humanos, em 2017 nos Estados Unidos pela Food and Drug Administration (FDA), no ano seguinte Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), aprovou o seu uso em agosto de 2018, em decorrência da sua alta potência, estabilidade e meia-vida longa, esse medicamento é um dos mais interessantes para tratamento de diabetes tipo 2 (BRAYDEN, et al., 2020, KLONOFF et al., 2021).
A semaglutina representa um dos fármacos pertencentes a classe dos incretinomiméticos, análogo sintético da incretina GLP-1, que tem como função aumentar a produção de insulina e diminuição do glucagon, no diabetes mellitus tipo II tem apresentando resultados satisfatórios na estabilização dos níveis glicêmicos, a semaglutida, a semaglutida atua ativando os mesmos receptores GLP-1, localizados nas membranas plasmáticas de células beta pancreáticas, pulmão e sistema nervoso central, em um estudo randomizado realizado que estudou a terapia da semaglutida no DM tipo II, abordou a otimização dos fatores de risco cardiovasculares, incluindo hiperglicemia, obesidade, hipertensão e dislipidemia, numa dosagem inicial de 0,25mg de semaglutida, uma vez por semana por 4 semanas, em seguida a 1,0 mg uma vez por semana se necessário maior controle glicêmico, ao escolher uma dosagem gradual é reduzido o risco de eventos adversos gastrointestinais, embora a ocorrência de náuseas, vômitos e diarreia sejam comuns no início da terapia e melhores resultados na estabilização dos níveis glicêmicos no paciente (GOLDENBERG et al., 2019).
A semaglutida atua no corpo estimulando a secreção de insulina das células betapancreáticas, com redução a produção de glucagon das células alfa-pancreáticas, de forma glicose-dependente para ambos, diminuindo assim a glicemia de jejum e pós-prandial, o GLPI-1 é um hormônio incretina (polipeptídeo originado na célula L intestinal, composto por 30 aminoácidos) endógeno com importantes efeitos sobre o controle glicêmico e regulação do peso corporal, estudos demonstraram que algumas das ações de GLP-1 envolviam a prevenção da morte de células beta-pancreáticas, além de indução da neogênese (KNUDSEN & LAU, 2019; PEARSON et al., 2021).
O hormônio incretina são hormônios que atuam modulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas, sendo que o peptídeo semelhante ao glucagon 1 é liberado na circulação em resposta a quantidade de nutrientes ingeridos, o GLP-1 controla os níveis de glicose estimulando a biossíntese e secreção de insulina (células beta-pancreáticas) e suprimindo a secreção de glucagon (células alfa), com tempo de meia vida de GLP-1 muito curto, entre 1 e 2 minutos, novos estudos permitiram o desenvolvimento de análogos de GLP-1 com um tempo de meia vida maior, que permitisse o uso por pacientes com diabetes mellitus tipo 2, dos representantes da categoria surge a semaglutida, com o objetivo de manter um tempo de meia-vida prolongado com uma atividade significativa, semelhante à da liraglutida (KNUDSEN,LAU, 2019).
A inserção da semalglutida como agente anti-hiperglicêmico na diabetes tipo II oferece uma forte redução da hemoglobina glicada, perda de peso, através de uma variedade de terapias de fundo, segurança cardiovascular, a dose semanal conveniente, pode ter um possível benefício cardiovascular com aqueles com doença cardiovascular já estabelecida, podendo ser utilizado num espectro de pacientes com diabetes tipo 2, em prevenção primária e secundária, como monoterapia com dieta e exercício quando a terapia oral isolada ou combinada não responde terapeuticamente, outros efeitos que o medicamento apresenta incluem o esvaziamento gástrico; diminuição da albuminúria e redução a inflamação renal. (NERES et al., 2019, GOLDENBERG et al., 2019, VIKAS, 2020, KUSHNER et al., 2020).
De acordo com os estudos realizados por Carmo (2018), com o propósito de avaliar o tratamento com a semaglutida, demonstrou melhoras significativas nos níveis de hemoglobina glicada, desfechos cardiovasculares e também na redução de peso, no estudo realizado por Dhillon. (2018) o programa de ensaio clínico que avaliou o uso da semaglutida em relação ao placebo nos eventos cardiovasculares, com a participação de 3.297 pacientes para receber semaglutida de 0,5 mg, 1,0 mg ou placebo nas duas doses no período de 104 semanas, em pacientes com diabetes tipo II e nível de hemoglobina glicada ≥ 7% acima de 50 anos com doença cardiovascular estabelecida ou acima de 60 anos com fator de risco cardiovascular adicional, foi identificado que os pacientes que fizeram uso da semaglutida tiveram uma redução na hemoglobina glicada de 8,7% no início do estudo para 7,6% no grupo que recebeu 0,5 mg e 7,3% para o grupo de recebeu 1,0 mg, apresentando também uma redução de cerca de 3kg do peso corporal. Os eventos cardiovasculares associados à morte (infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal ocorreu em 6,6% dos pacientes tratados com semaglutida contra 8,9% dos que foram tratados com placebo atingindo a inferioridade proposta, além disso, as taxas de nefropatias foram menores, no entanto as complicações como retinopatia diabética ocorreu em 3,0% dos pacientes que receberam o medicamento contra 1,8% dos que receberam placebo e na análise de segurança foi identificado que os pacientes que utilizaram semaglutida apresentaram maior intolerância gástrica com necessidade de suspensão da medicação (DHILLON, 2018).
Os estudos de Chaplin (2019), permitiu a análise do estudo Sustain 6, que comparou a semaglutida com outros antidiabéticos, inclusive com outros representantes do GLP-1, como: sitagliptina, exenatida, dulaglutida e insulina glargina e chegou à seguinte conclusão, que a semaglutida diminuiu os níveis da hemoglobina A1C de forma significativa, mais do que todos os outros fármacos, incluindo outros análogos de GLP-1, foi demonstrado também que a semaglutida reduziu a glicose plasmática em jejum por mais tempo que outros fármacos, estando associada a maiores reduções na pressão arterial.
A semaglutida demonstrou uma alta eficácia maior quando comparada com outros antidiabéticos, pois age reduzindo a velocidade de trânsito intestinal diminuindo a velocidade do esvaziamento gástrico, o déficit calórico de forma que há uma redução do apetite de uma forma geral, além de reduzir a preferência por alimentos com alto teor de gordura, os receptores do GLP-1 também têm efeito sobre os lipídios plasmáticos, diminuindo a pressão arterial sistólica e a inflamação. O uso da semaglutida, além da redução do índice glicêmico, tem efeitos benéficos, comprovados, no sistema cardiovascular (STEINBERG; CARLSON, 2019, GOMES; TREVISAN, 2021).
Em estudos clínicos a dosagem semanal de semaglutida foi estabelecida em testes clínicos para pacientes adultos com diabetes tipo 2, onde a meia vida da semaglutida é de aproximadamente 7 dias, entre 165 e 184 horas, onde não foram descritos .contraindicações para indivíduos com insuficiência renal ou hepática, administrada uma vez por semana em qualquer hora do dia, com ou sem refeições, como acontece com outros GLP-1, o aumento gradual da dose pode ajudar a reduzir o risco de efeitos gastrointestinais (GOLDENBERG; STENN, 2018).
Os efeitos colaterais da semaglutida geralmente são bem tolerados, os principais efeitos colaterais relatados nos pacientes de forma geral são: distúrbios do trato gastrointestinal, como: náusea, vômito, diarreia, constipação e dispepsia, sendo reconhecidos que os efeitos colaterais estão diretamente relacionados a dosagem do medicamento, para aplicação semanal e resultados positivos na perda de peso, a dosagem semanal deve ser maior, garantindo assim sucesso até a seguinte dosagem, logo, maiores dosagens são responsáveis por maiores efeitos colaterais, sabe-se que os efeitos colaterais são dependentes da dose e também transitórios, podendo ocorrer principalmente nas duas primeiras semanas de tratamento, os quadros hipoglicêmicos, foi considerada como efeito que pode ocorrer raramente, outros efeitos descritos por pacientes são: dor de cabeça, nasofaringite (febre, congestão nasal, tosse e eventualmente sintomas gastrointestinais, como vômitos e/ou diarreia), aumento dos níveis de lipase foram relatados em pacientes tratados com semaglutida, foram avaliados que todos esses efeitos ocorreram em baixa proporção nos pacientes, que, de fato, os maiores problemas estão associados a questões no trato gastrointestinal, que geralmente os sintomas vão diminuindo ao longo do tratamento, as restrições de uso da semaglutida, inclui as pacientes gestantes, lactantes, pacientes com diabetes mellitus tipo 1, tratamento de cetoacidose diabética, pacientes com história pessoal de pancreatite, neoplasia endócrina múltipla tipa 2 ou histórico de neoplasias da tireoide na família (SMITS,VAN,2021, DE PAULO et al.,2021)
3. CONCLUSÃO
A obesidade e o diabetes mellitus representam um sério problema de saúde pública para o país, que contribui para a sobrecarga dos serviços de saúde e no aumento dos custos por tratamentos e internações de uma parcela da população brasileira, geralmente são distúrbios e doenças que podem ser controlados com dieta equilibrada e a prática de exercícios constantes e para estas duas condições a ciência farmacêutica avançou e desenvolveu um arsenal terapêutico amplo para o tratamento da obesidade e do diabetes mellitus.
Desde o seu surgimento, semaglutida representa um desses grandes avanços do campo científico, médico e farmacêutico, que inicialmente tem sua indicação terapêutica para o tratamento do diabetes mellitus tipo II, mostrou efeitos positivos para o tratamento da obesidade com o seu uso off-label para o tratamento da obesidade, ou seja é feito o uso de determinado medicamento por conta e risco do profissional prescritor, mas que em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, que apenas ainda não foi aprovado.
No entanto a dúvida do uso da semaglutida para o tratamento da obesidade foi derrubado pelos estudos científicos realizados anos seguintes do seu surgimento, e reforçando que o uso deste fármaco se tornou extremamente importante e essencial para o tratamento da obesidade e do diabetes mellitus, os mais diversos estudos corroboram que o uso da semaglutida em terapia isolada ou combinada, aliada a prática de exercícios físicos e de uma dieta saudável se mostrou altamente segura e eficaz e pouco efeitos colaterais e bem tolerados, sendo responsável por controlar os níveis glicêmicos de forma bastante eficaz e com efeitos benéficos comprovados no sistema cardiovascular, o que reforça a importância dos estudos permanentes sobre o uso off label de medicamentos, como alternativa terapêutica para as mais diversas doenças e como forma de aliviar e confortar as dores da sociedade.
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1Acadêmica do curso de [Farmácia] da [Faculdade Anhanguera].