REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8246457
Carla Andrea Gasparotto Ribeiro¹
Orientadora: Prof Marli de Oliveira
RESUMO
A hepatite autoimune (HAI) é uma doença hepática crônica com resposta autoimune, descrita pela primeira vez na década de 1950. Avanços posteriores levaram à definição de critérios diagnósticos e tratamento com imunossupressores. A HAI é mais prevalente em mulheres e pode estar associada a outras doenças autoimunes. Os corticosteroides e a azatioprina são a terapia padrão para a HAI, mas desafios persistem em relação aos efeitos colaterais. O estudo contínuo da patogênese e tratamentos mais eficazes são necessários para melhorar o manejo dessa doença complexa.
Palavras-chave: Hepatite autoimune, doença hepática crônica, autoimunidade, diagnóstico, tratamento.
ABSTRACT
Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic liver disease with an autoimmune response, first described in the 1950s. Subsequent advances led to the definition of diagnostic criteria and treatment with immunosuppressants. AIH is more prevalent in women and may be associated with other autoimmune diseases. Corticosteroids and azathioprine are the standard therapy for AIH, but challenges persist regarding side effects. Ongoing study of pathogenesis and more effective treatments are needed to improve the management of this complex disease.
Keywords: Autoimmune hepatitis, chronic liver disease, autoimmunity, diagnosis, treatment.
1- INTRODUÇÃO
A Hepatite Autoimune (HAI) é uma doença hepática crônica rara, caracterizada pela resposta imunológica desregulada contra os próprios hepatócitos. Essa condição heterogênea pode se manifestar de forma assintomática ou com sintomas que variam desde mal-estar e fadiga até icterícia recorrente. O diagnóstico precoce e o tratamento adequado são essenciais para prevenir a progressão da doença e suas complicações, como a cirrose e insuficiência hepática.
Este estudo consiste em uma revisão bibliográfica baseada em pesquisa de artigos científicos, revisões sistemáticas e diretrizes clínicas publicados em bases de dados biomédicas como PubMed, Scopus e Web of Science. Os critérios de seleção incluíram estudos em língua inglesa e publicados até a data de corte de pesquisa (inserir data). Foram utilizados termos de busca como “Hepatite Autoimune”, “diagnóstico”, “tratamento” e “definições” para identificar a literatura relevante.
O objetivo principal deste artigo é fornecer uma visão abrangente e atualizada sobre a Hepatite Autoimune, abordando suas definições, critérios diagnósticos e as estratégias terapêuticas mais eficazes. Pretende-se reunir as informações mais relevantes e atualizadas disponíveis na literatura médica, a fim de aumentar o conhecimento sobre essa doença complexa.
A Hepatite Autoimune é uma condição clínica pouco conhecida e muitas vezes desafiadora para o diagnóstico e tratamento. A falta de familiaridade com a doença pode levar a atrasos no diagnóstico, resultando em progressão da doença e pior prognóstico para os pacientes. Além disso, a variedade de sintomas e apresentações clínicas pode dificultar o reconhecimento da HAI em sua fase inicial.
Portanto, este estudo se justifica pela importância de disseminar informações atualizadas e confiáveis sobre a Hepatite Autoimune, visando melhorar o diagnóstico precoce e o manejo adequado dos pacientes afetados. Espera-se que os resultados desta revisão possam ser úteis tanto para profissionais de saúde quanto para pacientes, contribuindo para uma melhor compreensão dessa doença complexa e potencialmente debilitante.
1.1 – A hepatite autoimune: características, patogênese, cuidado e estratégias para tratamento.
A hepatite autoimune (HAI) é uma condição cujo entendimento, ainda hoje, é considerado bastante complexo. Ademais, não é trivial que a literatura mais contemporânea ainda a considere como rara, e cuja origem (patogênese) ainda é envolta em diversas complicações tipológicas [1].
A doença ganhou maior reconhecimento nas décadas de 1950 e 1960, quando estudos clínicos identificaram características distintivas da HAI e a diferenciaram de outras formas de hepatite. Em 1950, os pesquisadores Waldenström e Zettergren descreveram a HAI como “hepatite crônica lupóide”, pois notaram semelhanças entre a doença hepática e o lúpus eritematoso sistêmico. No entanto, foi somente em 1965 que o termo “hepatite autoimune” foi cunhado pelo Dr. Jan Waldenström.
Desde então, vários avanços têm sido feitos no entendimento da HAI. Em 1993, o International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) estabeleceu critérios para o diagnóstico definitivo e provável da doença, tornando o diagnóstico mais preciso e uniforme. Posteriormente, em 1999, esses critérios foram atualizados para melhor refletir os diversos fenótipos clínicos da HAI.
Com o passar dos anos, novas pesquisas revelaram uma complexidade maior na patogênese da HAI, envolvendo fatores genéticos, ambientais e imunológicos. Descobriu-se que a HAI é mais prevalente em mulheres e que está frequentemente associada a outras doenças autoimunes, como tireoidite de Hashimoto e doença celíaca.
No campo do tratamento, a terapia imunossupressora com corticosteroides e azatioprina se tornou o padrão de cuidado para a HAI. Esses medicamentos têm sido eficazes em controlar a inflamação hepática e induzir a remissão da doença em muitos pacientes. No entanto, desafios persistem na identificação de pacientes que se beneficiariam do tratamento e na redução dos efeitos colaterais dos medicamentos.
Deste modo, podemos observar que a história da hepatite autoimune é marcada por avanços significativos no diagnóstico, compreensão da patogênese e tratamento da doença. A evolução do conhecimento científico e a aplicação de critérios diagnósticos mais precisos têm proporcionado um melhor manejo clínico da HAI. No entanto, ainda há muito a ser descoberto e aprimorado nessa área, com o objetivo de oferecer melhores perspectivas para os pacientes com essa complexa condição hepática.
1.1.2 – Patogênese da AIH.
A Hepatite Autoimune (HAI) é uma doença de origem desconhecida que afeta o fígado (Manns et. al., 2010, p.2193). O autor ainda destaca que.(1999, p. 2194) que a patologia caracteriza-se por episódios de icterícia variável, aumento nas concentrações de IgG sérica (hipergamaglobulinemia), presença de autoanticorpos no sangue , e desequilíbrios hormonais . Observa-se uma predominância significativa em mulheres (80% dos indivíduos afetados são do sexo feminino). Ademais, os mesmos estudos apontam que frequentemente há um histórico de outras condições que têm origem autoimune, especialmente doenças tireoidianas como tiroidite de Hashimoto ou doença de Graves, e também artrite reumatoide nos pacientes ou em seus parentes de primeiro grau (2010, p. 257)
Embora não existam características morfológicas exclusivas da HAI, o padrão histológico característico é uma hepatite de interface com um infiltrado inflamatório denso, principalmente composto por linfócitos e plasmócitos, que se estende dos tratos portais para o tecido hepático circundante. Além disso, observa-se necrose em forma de retalho de hepatócitos ao redor dos ductos biliares sem outras características sugerindo desordens hepáticas distintas (Manns et. al., 2010, p. 260). Um aspecto notável dessa doença é sua resposta favorável ao tratamento imunossupressor. A maioria dos pacientes responde rapidamente à terapia com corticosteroides, podendo ser adicionada azatioprina, e muitos conseguem se manter em remissão com doses relativamente baixas desses medicamentos (Manns et. al., 2010, p. 2198)
A doença tem sido reconhecida há mais de 50 anos. Inicialmente, acreditava-se que sua etiologia era viral e sugeriu-se que a hipergamaglobulinemia poderia estar relacionada à produção de anticorpos contra proteínas hepáticas alteradas pelo vírus, o que poderia induzir danos adicionais (Zimmerman et al., 1951, p.245). Posteriormente, Mackay juntamente de outros pesquisadores (1965, p. 767-780) sugeriram que provavelmente há uma predisposição genética subjacente para essa condição e que, após um episódio inicial de lesão hepática por qualquer um de vários agentes (por exemplo, vírus, medicamentos, álcool e outras hepatotoxinas), antígenos hepáticos liberados por hepatócitos danificados poderiam provocar uma resposta imune contínua, autoperpetuante e prejudicial, levando a mais necrose hepatocelular.
Desenvolvendo essa ideia, Eddleston e Williams (1974, p. 1543-1545) postularam que um efeito secundário da ativação de linfócitos T após a infecção por um vírus hepatotrópico poderia ser o estímulo de linfócitos B autoreativos naturalmente presentes para produzir autoanticorpos contra antígenos normais de células hepáticas, e que esses autoanticorpos poderiam participar em reações citotóxicas que levam a mais danos no fígado.
Desta forma, Eddleston e Williams (1965) imaginaram que, em indivíduos normais, existe um mecanismo de controle (supressor) que desativa a produção de autoanticorpos uma vez que o vírus tenha sido eliminado. Acontece que isso é notavelmente verdadeiro, com a aparição transitória de autoanticorpos tanto específicos para órgãos quanto não específicos para órgãos em infecções agudas por hepatite A, B e (menos frequentemente) C, sendo agora bem reconhecida (Scalapino et al.,2008,p.52). Ademais, ainda indicaram que, em pacientes que não possuíam este mecanismo de controle, os danos do fígado poderiam ser contínuos.
Atualmente, é amplamente aceito que provavelmente existe uma predisposição subjacente à hepatite autoimune (AIH), que pode estar relacionada a um ou mais defeitos nos processos imunológicos que normalmente controlam a auto reatividade. Essa impressão é reforçada pela observação de que a doença frequentemente reaparece após o transplante de fígado, que se tornou uma opção de tratamento viável para casos de AIH em estágio avançado ou intratável (Manns et. al., 2010). Embora a doença seja observada em crianças e adultos jovens, a grande maioria dos casos ocorre em indivíduos acima dos 50 anos de idade (Toda et al., 1997, p. 1207). Portanto, é provável que algum fator desencadeante seja necessário para iniciar a condição em indivíduos suscetíveis e que, como consequência de defeito(s) no controle da auto reatividade, ocorra a persistência de reações imunes contra autoantígenos.
Toda et. al (1997). ainda destaca que, para explicar a especificidade da doença em relação ao órgão afetado, presume-se que esses autoantígenos devem ser específicos do fígado e disponíveis para os mecanismos efetores imunes in vivo, ou seja, normalmente expressos na superfície dos hepatócitos. Além disso, para justificar a localização predominantemente periportal do dano hepático nessa condição, deve-se presumir que os autoantígenos-alvo estão preferencialmente localizados nos hepatócitos periportais ou que existem fatores locais que tornam as células hepáticas periportais mais suscetíveis a lesões mediadas pelo sistema imunológico.
Manns et al, (2010, p. 2205) esclarece que as primeiras evidências que indicam que a hepatite autoimune (AIH) provavelmente tem uma base autoimune surgiram a partir de observações que a doença está associada a uma ampla gama de autoanticorpos circulantes. Aproximadamente 80% dos pacientes apresentam títulos significativos de autoanticorpos antinucleares (ANA) ou antirreversão do músculo liso (SMA) que reagem, respectivamente, com uma variedade de antígenos nucleares ou citoesqueléticos. Adicionalmente, 34% dos pacientes possuem os chamados anticorpos LKM-1 (microsoma hepático-renal tipo 1), que reagem com epítopos na isoforma citocromo P450 IID6. Além disso, até 90% dos pacientes com AIH possuem anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos com padrão perinuclear (pANCA). No entanto, com exceção dos LKM-1 (que são relativamente específicos para AIH), todos esses autoanticorpos ocorrem em muitas outras condições (tanto hepáticas como não hepáticas). Além disso, os antígenos com os quais eles reagem são componentes intracelulares que são alvos improváveis de auto reações potencialmente prejudiciais nos tecidos em AIH – embora haja evidências de que epítopos do citocromo P450 possam ser expressos nas membranas plasmáticas dos hepatócitos (Manns et. al., 2010, p. 2214)
Nos últimos anos, vários outros autoanticorpos foram identificados, os quais parecem ser mais específicos para doenças hepáticas e, em particular, para AIH. Os mais interessantes no momento são os anticorpos que reagem com: (a) um antígeno citosólico hepático (LCl); (b) um antígeno hepático solúvel (SLA); e (c) o receptor hepático de asialoglicoproteína (ASGP-R). O LCl é um componente hepático de 60 kDa que parece estar localizado predominantemente nos hepatócitos periporais (Bogdanos et. al., 2004, p.86), mas sua identidade ainda é desconhecida. O SLA é um antígeno que não é específico para o fígado, mas é encontrado em maior concentração no fígado e foi recentemente identificado como glutationa-S-transferases (Manns et. al., 2010, p. 2221), embora isso tenha sido contestado. O ASGP-R é um receptor envolvido na ligação e endocitose de asialoglicoproteínas terminadas em galactose e é exclusivo dos hepatócitos (Harada et. al, 2009, p. 268). Os autoanticorpos anti-ASGP-R ocorrem em até 90% dos pacientes com AIH com doença ativa e, assim como os anti-SLA e anti-LCl (Manns et. al., 2010), seus títulos correlacionam-se com a gravidade da hepatite de interface avaliada histologicamente.
Além disso, o ASGP-R parece ser um importante alvo de auto reações celulares em AIH. Dados sobre a distribuição zonal do ASGP-R no lóbulo hepático em relação à expressão da superfície celular do receptor são conflitantes. Estudos envolvendo a medição da captação de asialoglicoproteína em modelos animais que envolvem recirculação do ligante e em certas condições sugeriram que sua distribuição é predominantemente perivenular (Manns et. al., 2010), mas isso pode ser artefactual porque é bem reconhecido que a expressão da superfície do receptor é regulada positivamente pelo seu ligante e por outros estímulos (Manns et. al., 2010). Em condições mais fisiológicas , e especialmente quando medidas são tomadas para evitar a regulação positiva artificial, parece que in vivo o receptor pode ser preferencialmente expresso em alta densidade nos hepatócitos periportais (Manns et. al., 2010).
1.1.2 – Predisposição à AIH e fatores de risco.
O desencadeador ambiental que causa a ativação imune em um indivíduo suscetível não é conhecido. Vários vírus têm sido propostos, com base em observações clínicas e associações. Esses vírus incluem o vírus do sarampo, o citomegalovírus (CMV) e o vírus Epstein-Barr (EBV) como possíveis culpados, embora as evidências mais fortes existam para alguns dos vírus da hepatite. Existem inúmeros casos de hepatite autoimune ocorrendo após infecção aguda pelo vírus da hepatite A e casos de associação entre infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e AIH tipo 2 foram descritos (Krawitt, 2006).. É difícil provar que os vírus são o gatilho, uma vez que eles podem induzir mudanças no sistema imunológico celular muito antes que a doença autoimune se manifeste.
Existem dois mecanismos sugeridos pelos quais os vírus poderiam desencadear autoimunidade. O primeiro é o fenômeno do mimetismo molecular, no qual há uma semelhança estrutural entre partes do vírus (epítopos virais) e componentes do fígado (antígenos hepáticos). Isso resulta na ativação de um clone de células T que reagem cruzadamente com o vírus e também com os autoantígenos hepáticos. O segundo mecanismo é que o vírus desencadeia a liberação de substâncias químicas que ativam uma população de células T autoreativas que interferem no processamento e apresentação de autoantígenos.
A hepatite autoimune (AIH) predomina em mulheres, com uma relação mulher para homem de 4:1 (Manns et al., 2010). Assim, o sexo feminino pode facilitar, mas não explica completamente a patogênese da AIH. Anormalidades genéticas ligadas ao cromossomo X relacionadas à função imunológica geralmente são síndromes devastadoras, não relacionadas à autoimunidade (Beland et. al., 2009, p. 1027). O fato de que a relação mulher para homem é a mesma para pacientes pediátricos e adultos com AIH, e que a doença pode se manifestar após a menopausa, argumenta contra o estrogênio sendo o principal fator de risco (Beland et. al., 2009, p. 1028) . Outros hormônios, incluindo prolactina, hormônio do crescimento, progesterona e testosterona, podem, juntamente com o estrogênio, desempenhar papéis na maior reatividade imunológica observada em mulheres em comparação com homens. A experiência única da gravidez nas mulheres também pode facilitar a indução ou exacerbação da autoimunidade (Candia et al. 2005, p. 52) Estudos de microquimerismo fetal indicam que ele pode comprometer a manutenção da autotolerância; no entanto, não há evidências de seu envolvimento na patogênese da AIH. De maneira geral, as respostas celulares e humorais mais intensas características das mulheres sugerem que o sexo feminino resulta em uma resposta de iniciação mais acentuada e uma resposta imunorregulatória reduzida a autoantígenos na AIH.
Estudos têm mostrado que uma família de genes chamada antígenos leucocitários humanos (HLA), encontrada dentro do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) no braço curto do cromossomo 6, desempenha um papel dominante na predisposição genética à hepatite autoimune (AIH). As moléculas HLA apresentam antígenos ao sistema imunológico. Na AIH tipo 1, caracterizada por anticorpos antinucleares circulantes (ANA), anticorpos contra músculo liso (SMA), anticorpos anti-actina, anticorpo perinuclear antineutrófilo atípico (pANCA) e anticorpos contra antígenos solúveis do fígado e pâncreas (SLA / LP), há uma associação com os sorotipos HLA DR3 e HLA DR4. Oitenta a 85% dos pacientes com AIH tipo 1 possuem o sorotipo DR3 e / ou DR4 (Czaja et al., 1997).
A genotipagem para HLA por técnicas de PCR mostra que o alelo de susceptibilidade principal entre europeus brancos do norte e americanos é o HLA-DRB10301 (correlacionado com o sorotipo DR3) e o segundo alelo com maior frequência é o HLA-DRB10401 (correlacionado com o sorotipo DR4). Cada um desses dois alelos codifica um motivo de seis aminoácidos, encontrado na fenda de ligação de antígeno da molécula HLA DR. Na América do Sul, o alelo HLA-DRB11301 foi encontrado com alta frequência entre aqueles com hepatite autoimune, assim como o HLA-DRB10405 na população japonesa (onde a associação DR3 é rara). Em crianças, os alelos HLA-DRB103 e HLA-DRB113 são frequentemente observados (Krawitt, 2006).
A importância desses genes não se limita apenas à suscetibilidade. O sorotipo DR3 tem sido associado a formas mais graves de AIH, geralmente em meninas e mulheres jovens. O DR4 está mais associado ao início da doença em adultos, forma mais branda da doença, com uma melhor resposta aos esteroides e frequentemente com mais manifestações extra-hepáticas.(Krawitt, 2006).
Na AIH tipo 2, caracterizada por anticorpos circulantes contra microssoma hepático/rênio (LKM-1) e citosol hepático 1 (LC-1), o alelo HLA-DRB1*0701 pode conferir suscetibilidade, assim como os alelos DQB1. Estudos sugerem que o HLA-DR2 pode ser protetor contra a AIH tipo 2 (Djilali-Saiah et al., 2004). Outros mecanismos de susceptibilidade genética, envolvendo genes promotores imunológicos fora do MHC, também têm sido estudados, embora sua relevância seja incerta
1.1.3 – Apresentação clína da AIH.
A incidência da hepatite autoimune (AIH) é de aproximadamente 2 por 100.000 da população em europeus brancos do norte. A prevalência é estimada em 17 por 100.000 no mesmo grupo, embora possa ser maior, já que a condição pode passar despercebida na presença de hepatite viral crônica, que é muito comum. Todas as idades são afetadas, especialmente na AIH tipo 1. A AIH tipo 2 ocorre predominantemente em crianças. De forma geral, as mulheres são afetadas com mais frequência do que os homens, com uma proporção de 4 para 1. proporção é ainda maior na AIH tipo 2, onde as mulheres são predominantemente afetadas. A AIH é uma condição global que foi relatada em muitos grupos étnicos (Czaja e Freese, 2002).
O modo de apresentação da hepatite autoimune (AIH) é variado, e 40% dos pacientes apresentam-se de forma aguda. Muitos deles podem ter tido a doença de forma subclínica por algum tempo. Um pequeno número de pacientes apresenta-se com uma apresentação fulminante (insuficiência hepática aguda) com o desenvolvimento de encefalopatia hepática dentro de 8 semanas da apresentação. No entanto, a maioria dos pacientes apresenta-se de forma insidiosa, e alguns casos são descobertos incidentalmente durante a investigação de pacientes com testes de função hepática anormais e inesperados. A AIH também pode se manifestar durante a gravidez e o período pós-parto (Czaja e Freese, 2002).
Em relação aos sintomas na apresentação, muitos pacientes são assintomáticos, e sintomas não específicos, como letargia, fadiga, anorexia, náuseas, dor abdominal e prurido, são frequentemente relatados. Dor nas articulações é uma queixa comum. Os pacientes também podem apresentar-se com diferentes graus de icterícia, que pode ser profunda nos casos graves. Menos comumente, a primeira apresentação de um paciente pode ser com sintomas relacionados à descompensação de doença hepática crônica, como ascite, icterícia, confusão e sangramento gastrointestinal. Também pode haver sintomas relacionados à presença de outras condições autoimunes, como tireoidite, colite ulcerativa, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide e doença celíaca. Uma história dessas condições deve alertar o médico para a possível presença de AIH no contexto relevante (Krawitt, 2006).
O exame físico do paciente pode variar de normal à presença de hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia e estigmas periféricos de doença hepática crônica, incluindo eritema palmar, contratura de Dupuytren, nevos aracnídeos, ginecomastia e caput medusae.
Indivíduos com AIH crônica frequentemente relatam ter sido informados de que têm uma “hepatite” persistente ou recorrente. Os sintomas específicos podem ou não estar presentes. A natureza não específica e intermitente dessa doença significa que a AIH crônica muitas vezes não é reconhecida meses ou anos após a apresentação inicial. A sorologia viral negativa e pelo menos 1,2 vezes o valor normal superior para gama-globulina (g) e altos títulos de ANA/SMA são características laboratoriais que podem permitir um diagnóstico “provável” de AIH sem a necessidade de uma biópsia hepática (Montano-Loza et. al., 2007, p. 210)
É bastante possível que um indivíduo assintomático que apresente “transaminite” já tenha evidências hematológicas de insuficiência hepática (por exemplo, INR elevado) e ainda esteja levando uma vida plena e ativa. Quando jovens se apresentam dessa maneira, pode ser difícil convencê-los de que o tratamento (com todos os seus efeitos colaterais indesejados) será salvador de vidas. Apesar da falta de sintomas relacionados ao fígado, pode-se obter um histórico de amenorreia secundária em mulheres e o exame físico pode revelar nevos aracnídeos e/ou um fígado pequeno com esplenomegalia (Montano-Loza et. al., 2007, p. 212)
Em uma série de casos em que pacientes com AIH assintomática foram comparados com aqueles que apresentaram sintomas, a cirrose (principalmente inativa) estava presente em 25% dos pacientes assintomáticos e em 36% dos que estavam sintomáticos (Schalm et al., 1977). A sobrevida do grupo sintomático (todos tratados) e do grupo assintomático, sendo metade deles não tratados, não foi diferente após 10 anos de acompanhamento. A sobrevida de 10 anos foi de 83% para aqueles que tinham doença sintomática e 80% para aqueles sem sintomas no momento do diagnóstico. A idade média na apresentação era maior no grupo assintomático – 48,5 anos versus 41,6 anos para o sintomático. Dois dos três pacientes assintomáticos faleceram de infarto do miocárdio. A presença de cirrose no momento do diagnóstico, independentemente da presença ou ausência de sintomas, foi associada a uma sobrevida de 10 anos significativamente reduzida, sendo de 61,9% nos pacientes com cirrose versus 94% nos pacientes sem cirrose
1.1.4 – Diagnóstico da AIH
Como a AIH é uma condição tão heterogênea, pode ser difícil obter um diagnóstico preciso. O diagnóstico requer a presença de características características em conjunto com a exclusão de outras condições, como doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, hepatite viral, hemocromatose genética e hepatite induzida por drogas. A avaliação de um paciente com suspeita de AIH começa, portanto, com uma história detalhada, incluindo história familiar, social e de uso de medicamentos. Para determinar a presença de características características, uma biópsia hepática é obrigatória. Os níveis séricos de aminotransferases e imunoglobulinas não se correlacionam com os achados da biópsia, incluindo cirrose. Além disso, os autoanticorpos não específicos do órgão vistos na AIH também podem estar presentes em outras doenças hepáticas, portanto, sua presença isolada não pode ser diagnóstica de AIH (Alvarez et al., 1999).
Os critérios para o diagnóstico de AIH foram estabelecidos em 1993 por um grupo de especialistas que se reuniram para formar o Grupo Internacional de Hepatite Autoimune (IAHG). O sistema divide o diagnóstico em AIH definitiva ou provável (Johnson e McFarlane, 1993). Os critérios foram atualizados em 1999
O diagnóstico é estabelecido através da atribuição de pontos a fatores considerados mais característicos da AIH e subtraindo pontos para características que podem favorecer um diagnóstico alternativo. Uma pontuação pré-tratamento maior que 15 indica um diagnóstico definitivo, e 10-15 indica um diagnóstico provável. Após o tratamento, uma pontuação maior que 17 indica um diagnóstico definitivo, e 12-17 indica um diagnóstico provável (Alvarez et al., 1999).
Esses critérios diagnósticos e sistema de pontuação têm sido criticados por: a) terem valor limitado na prática clínica diária; b) conterem imprecisões para o diagnóstico em crianças; e c) serem excessivamente complicados, tornando-os pouco práticos para uso clínico. Tentativas de simplificar os critérios diagnósticos foram apresentadas em forma de resumo em 2005. No entanto, isso ainda não foi adotado na prática clínica (Hennes et al., 2005).
O Grupo Internacional de AIH (IAIHG) chegou a um sistema de pontuação de diagnóstico para auxiliar no diagnóstico de AIH. Esse sistema de pontuação simplificado consiste em apenas quatro parâmetros: aumento da concentração de imunoglobulina G (IgG) (hipergamaglobulinemia), ausência de marcadores virais, características histológicas típicas compatíveis com AIH e presença de autoanticorpos específicos. As aminotransferases séricas geralmente estão elevadas na AIH e são os primeiros indicadores de doença hepática na rotina clínica (Hennes et al., 2005).
Os testes de função hepática geralmente mostram um padrão hepatocelular de lesão, com aumento das aminotransferases, que podem estar ligeiramente elevadas ou até 50 vezes acima do valor normal. A alanina aminotransferase (ALT) é tipicamente maior que a aspartato aminotransferase (AST). As enzimas colestáticas geralmente são normais ou levemente elevadas, a menos que haja sobreposição com outras condições hepáticas. O aumento das globulinas séricas (nível sérico de γ-globulina ou IgG) é observado em 90% dos pacientes. A confirmação histológica da hepatite é necessária para o diagnóstico de AIH, tornando a biópsia hepática obrigatória na investigação diagnóstica inicial, antes do tratamento. O aspecto típico da AIH é o de uma hepatite crônica grave com inflamação portal e lobular intensas, infiltração linfoplasmocitária na histologia, hepatite de interface acentuada e danos extensos aos hepatócitos. (Hennes et al., 2005).
A hepatite de interface está presente em 84 a 98% dos casos na apresentação da doença e é caracterizada por um denso infiltrado de células mononucleares que erode a placa limitante e invade o parênquima hepático (Hennes et al., 2005).
A AIH tem fenótipos clínicos variáveis e diferentes apresentações. O espectro de manifestações iniciais varia de assintomático a insuficiência hepática aguda, mas a principal manifestação é a hepatite crônica. As manifestações clínicas da AIH são inespecíficas, e cerca de 25% dos pacientes com AIH são assintomáticos. Pacientes assintomáticos são geralmente identificados através de testes de função hepática anormais durante o exame físico. Aproximadamente 10 a 20% dos pacientes são assintomáticos e apresentam apenas níveis séricos elevados de aminotransferases (Hennes et al., 2005).
Algumas descrições descrevem um curso lentamente progressivo da doença que pode durar de alguns meses a alguns anos antes do diagnóstico. Esse curso é caracterizado por sintomas como mal-estar, sonolência, fadiga, cefaleia, anorexia, perda de peso, artralgia, dor abdominal e icterícia recorrente. Durante o exame físico, podem ser observados hepatomegalia, esplenomegalia, ascite e edema periférico ocasional. Devido ao início insidioso, cerca de 30% dos pacientes com AIH podem apresentar cirrose histológica no momento do diagnóstico. Em alguns casos, manifestações descompensadas do fígado podem ser a apresentação inicial (Hennes et al., 2005).
Embora a AIH seja geralmente considerada uma doença hepática crônica, alguns pacientes podem apresentar características atípicas, incluindo uma apresentação aguda. Pesquisas recentes no Japão revelaram que a prevalência de hepatite crônica, hepatite aguda e cirrose foi de 79,6%, 11,7% e 6,7%, respectivamente. A hepatite autoimune com apresentação aguda pode ser classificada em dois tipos: 1) a fase de exacerbação aguda, na qual os pacientes apresentam características clínicas da hepatite aguda, mas com evidência histológica de hepatite crônica, e 2) a fase aguda da hepatite, na qual os pacientes apresentam características histológicas de hepatite aguda. Um estudo recente relatou que a presença proeminente de atividade necroinflamatória lobular e perivenular, macrófagos pigmentados e aparência empedrada de hepatócitos, além de infiltração de plasmócitos e emperipolese, foram úteis para o diagnóstico patológico da apresentação aguda da AIH (Hennes et al., 2005).
1.1.5 – Tratamento e cuidado da AIH.
No tratamento da AIH, todo o esforço é centrado no objetivo da remissão completa dos sinais bioquímicos e histológicos da doença, bem como prevenir a progressão da fibrose hepática. A remissão bioquímica completa é caracterizada pela normalização dos níveis séricos de alanina aminotransferase e IgG. Estudos têm mostrado que a regressão histológica da fibrose está associada a um melhor prognóstico a longo prazo, especialmente em pacientes com cirrose. Portanto, a busca pela remissão completa é fundamental para um resultado mais favorável (TANAKA A, 2020).
A AIH tem um prognóstico grave se não for tratada. Estudos têm demonstrado que pacientes não tratados têm taxas de sobrevida significativamente menores em comparação com aqueles tratados com esteroides. Por isso, é essencial que a AIH seja tratada prontamente após o diagnóstico para melhorar as chances de sobrevivência (TANAKA A, 2020).
As orientações para o tratamento de pacientes adultos com AIH são estabelecidas com base nos fatores de risco para a evolução da doença e, para fins práticos, podem ser agrupadas em indicações absolutas, relativas ou incertas, além de ausência de indicações para tratamento. É importante considerar cuidadosamente se os pacientes apresentam sintomas e estar atento aos casos em que a AIH se apresenta de forma fulminante. (TANAKA A, 2020).
As alterações laboratoriais graves definidas como níveis séricos de AST (aspartato aminotransferase) pelo menos dez vezes o limite superior normal (ULN) ou mais de cinco vezes o ULN em conjunto com um nível de g (gama)-globulina sérica mais de duas vezes o ULN, sintomas incapacitantes (fadiga e artralgia) e alterações histológicas de hepatite de interface moderada a grave são indicações absolutas para o tratamento com corticosteroides. Além disso, se houver necrose em ponte ou colapso multi-acinar na biópsia hepática, mas os outros critérios estiverem ausentes, o tratamento imediato com corticosteroides deve ser iniciado. Esses pacientes progridem para cirrose em 80% se não forem tratados e a mortalidade pode ser tão alta quanto 60% em 6 meses (Cook et al., 1971)
Pacientes com características laboratoriais e histológicas menos graves e não imediatamente ameaçadoras à vida não foram estudados por ensaios clínicos controlados. A relação benefício-risco do tratamento com corticosteroides nesses pacientes não foi completamente determinada, e a instituição do tratamento é uma decisão clínica individualizada que geralmente é influenciada pela presença de sintomas e alterações histológicas de hepatite de interface leve a moderada. Anormalidades laboratoriais de grau leve a moderado estão associadas à cirrose em 49% em 15 anos e a uma sobrevida de 90% em 10 anos, e pacientes não tratados com hepatite de interface têm uma probabilidade de 17% de desenvolver cirrose em 5 anos Portanto, o diagnóstico de AIH não exige terapia, e análises retrospectivas de pacientes com doença leve demonstraram a possibilidade de sobrevivência a longo prazo sem tratamento. (Schalm et al., 1977)
O risco da doença deve ser equilibrado com os riscos do tratamento, especialmente em pacientes com atividade da doença leve a moderada que provavelmente são intolerantes à medicação, como aqueles com cirrose avançada, mas inativa, osteopenia ou compressão vertebral pós-menopausa, labilidade emocional ou psicose, hipertensão mal controlada e diabetes mellitus de difícil controle. Pacientes com características histológicas de hepatite de interface focal, hepatite portal ou cirrose inativa, ou estágios avançados de descompensação hepática na ausência de atividade inflamatória grave, necessitam de observação próxima (ou seja, 3 a 6 meses), cuidados sintomáticos ou consideração para transplante hepático.(Murray-Lyon et. al, 2007)
Presença de sintomas e decisão de tratamento: A AIH pode ser assintomática em até 34% dos pacientes na apresentação. Indivíduos assintomáticos são comumente homens e têm níveis séricos mais baixos de aminotransferases e imunoglobulina G (IgG) na apresentação do que pacientes sintomáticos. As características histológicas são semelhantes entre pacientes sintomáticos e assintomáticos, e não há diferença significativa na ocorrência de cirrose. Com frequência, pacientes assintomáticos têm cirrose inativa, e sua sobrevida não é melhorada pelo tratamento com corticosteroides. Pacientes assintomáticos sem cirrose podem ter probabilidades de sobrevida de 10 anos superiores a 80% sem tratamento. A gravidade da doença, refletida nos recursos laboratoriais e histológicos de atividade inflamatória e não na presença ou ausência de sintomas, é a principal justificativa para o tratamento com corticosteroides. Pacientes assintomáticos frequentemente se tornam sintomáticos. A ausência de sintomas na apresentação não deve ser usada para decidir o tratamento em pacientes que, de outra forma, preenchem os critérios para doença grave.(Murray-Lyon et. al, 2007)
O esquema de tratamento preferido para adultos com AIH grave é a prednisona (prednisolona pode ser usada em doses equivalentes) em combinação com azatioprina (geralmente 50 mg/dia usada na América do Norte e 1 a 2 mg/kg/dia na Europa). A prednisona isolada em doses mais elevadas é tão eficaz quanto o regime de combinação, mas está associada a uma frequência maior de efeitos colaterais relacionados a medicamentos (Murray-Lyon et. al, 2007).
A prednisona deve ser reduzida gradualmente quando atingir a dose de 20 mg/dia, enquanto o ALT (alanina aminotransferase) se aproximar do normal, a redução deve ser feita de 5 mg a cada semana ou duas, até atingir 10 mg por dia; e reduções adicionais de 2,5 mg por semana podem ser consideradas até chegar a 5 mg diários. O regime de manutenção é então continuado até a resolução da doença, falha no tratamento ou intolerância ao medicamento. É comum que pacientes em remissão completa possam ser mantidos em remissão apenas com azatioprina (Murray-Lyon et. al, 2007).
Em pacientes com cirrose avançada, pode haver comprometimento da conversão de prednisona em prednisolona, mas esse comprometimento é insuficiente para alterar a resposta ao tratamento ou exigir a administração de prednisolona (Czaja et Freeze, 2002)
A remissão é definida como a ausência de sintomas, AST (aspartato aminotransferase) normal, bilirrubina normal e gama-globulinas normais, além de histologia que tenha voltado ao normal, mostrando apenas hepatite portal ou cirrose inativa. Sessenta e cinco por cento dos pacientes alcançam a remissão em 18 meses com o tratamento e 80% alcançam a remissão em 3 anos. As doses de manutenção de prednisolona e/ou azatioprina devem permanecer estáveis até que a remissão seja alcançada. (Czaja et Freeze, 2002)
A retirada do tratamento pode ser realizada após uma biópsia hepática, mas isso não é essencial. Cinquenta e cinco por cento dos pacientes com AST e gama-globulinas normais ainda apresentarão hepatite de interface na biópsia e, inevitavelmente, terão recaída se o tratamento for interrompido. Se a avaliação histológica não for realizada, é aconselhável esperar pelo menos 6 meses após a normalização das aminotransferases antes de interromper o tratamento para considerar a melhoria histológica. A retirada do tratamento envolve a redução gradual da dose de prednisolona ao longo de um período de 6 semanas ou mais e depois a interrupção da azatioprina. Os sintomas e os resultados laboratoriais devem ser monitorados frequentemente durante a retirada do tratamento e nos 3 meses seguintes, após os quais os pacientes requerem um acompanhamento cuidadoso em regime ambulatorial. (Czaja et Freeze, 2002)
CONCLUSÃO
Em conclusão, a Hepatite Autoimune (HAI) é uma doença hepática crônica que requer uma abordagem cuidadosa para o seu diagnóstico e tratamento. Através desta revisão bibliográfica, pudemos constatar a diversidade de apresentações clínicas da HAI, desde casos assintomáticos até formas graves com insuficiência hepática aguda. A identificação precoce da doença é crucial para a implementação de terapias eficazes e para prevenir a progressão para cirrose e outras complicações.
Ao analisar os critérios diagnósticos da HAI, fica claro que a abordagem laboratorial e histológica é essencial para estabelecer um diagnóstico definitivo. Além disso, o tratamento deve ser individualizado, levando em consideração a gravidade da doença, a presença de sintomas incapacitantes e o risco de progressão para cirrose.
A terapia imunossupressora, principalmente com prednisona em combinação com azatioprina, tem se mostrado eficaz no controle da doença e na obtenção da remissão. Contudo, a decisão de iniciar o tratamento deve ser ponderada, levando em conta os riscos e benefícios, especialmente em pacientes com formas mais brandas da doença, que podem apresentar bom prognóstico sem terapia imunossupressora.
É fundamental ressaltar que o acompanhamento regular dos pacientes com HAI é necessário mesmo após a remissão ser alcançada, para monitorar a eficácia do tratamento e prevenir recaídas. A retirada gradual do tratamento também deve ser realizada com cautela, a fim de evitar a recorrência da doença.
Diante dos desafios enfrentados no diagnóstico e tratamento da Hepatite Autoimune, a conscientização e o conhecimento atualizado dos profissionais de saúde são fundamentais para oferecer aos pacientes o melhor manejo possível. Espera-se que este estudo contribua para a disseminação de informações importantes sobre a HAI, auxiliando médicos e pacientes na compreensão dessa doença complexa e na busca por melhores resultados clínicos e qualidade de vida
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¹Graduação em Enfermagem
Faculdade Faccrei