REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102411221241

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Rosa Maria Braga Lopes de Moura
Cristiane Rodrigues da Silva
Douglas Pereira da Silva
Gislene Gomes das Neves
Marcelo Lima dos Santos
Mauro Ribeiro Schinestsck
Vitória da Silva Rodrigues

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RESUMO

A Doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo associado com um acúmulo de placas da proteína beta amiloide (Aβ) senis extracelulares e o excesso de emaranhados neurofibrilares da proteína Tau dentro das células. Sendo uma patologia de ordem complexa a sua abrangência mundial, ela ultrapassa as fronteiras da medicina para se converter num problema de ordem econômico-social. Assim, o presente trabalho de revisão bibliográfica objetivou analisar as novas propostas terapêuticas para os atuais tratamentos da doença de Alzheimer e sua relação com os princípios bioéticos.. Concluiu-se que os dados do presente estudo apontam que as perspectivas futuras de tratamento à patologia da doença de Alzheimer ainda encontra-se em seus primeiros passos, sendo maiores as expectativas e as abordagens fantasiosas a seu respeito do que, propriamente, seus resultados fáticos atuais. Por este motivo, sugere-se o desenvolvimento de opções terapêuticas mais eficazes e seguras de tratamentos que representarão o futuro do tratamento demarcando os limites éticos impostos pelo respeito à pessoa humana e à sua dignidade.

Palavras- chave: Doença de Alzheimer; beta amilóide (Aβ); Emaranhados neurofibrilares, princípio da justiça; neurodegeneração.

 

ABSTRACT

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder associated with an accumulation of extracellular senile beta amyloid (Aβ) plaques and excess neurofibrillary tangles of Tau protein within cells. Being a pathology of a complex order with its worldwide scope, it goes beyond the frontiers of medicine to become a problem of an economic and social order. Thus, the present bibliographic review work aimed to analyze the new therapeutic proposals for the current treatments of Alzheimer’s disease and its relationship with bioethical principles. It was concluded that the data of the present study point out that the future prospects of treatment for the pathology of Alzheimer’s disease are still in its first steps, with greater expectations and fanciful approaches about it than, in fact, its factual results. current. For this reason, it is suggested the development of more effective and safer treatment options that will represent the future of treatment, demarcating the ethical limits imposed by respect for human beings and their dignity.

Keywords: Alzheimer’s disease; amyloid beta (Aβ); Neurofibrillary tangles, principle of justice; neurodegeneration.

RESUMEN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo asociado con la acumulación de placas de proteína beta amiloide (Aß) seniles extracelulares y el exceso de enmarañamientos neurofibrilares de la proteína Tau dentro de las células. Siendo una patología de orden complejo su alcance es mundial yendo más allá de las fronteras de la medicina para convertirse en un problema de orden económico-social. Por lo tanto, este trabajo de revisión bibliográfica ha tenido como objetivo analizar las nuevas propuestas terapéuticas para los tratamientos actuales de la enfermedad de Alzheimer y su relación con los principios bioéticos. Se concluye que los datos de este estudio indican que las perspectivas de futuro para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se  encuentran todavía en sus primeros pasos, siendo en su respecto mayores las expectativas y los enfoques de fantasía que sus actuales resultados fácticos. Por este motivo se sugiere el desarrollo de opciones terapéuticas más eficaces y seguras en tratamientos que representarán el futuro del tratamiento demarcando los límites éticos impuestos por el respeto al ser humano  y a su dignidad.

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, beta amiloide (Aß), enmarañamientos neurofibrilares,  principio de justicia, neurodegeneración.

INTRODUCCIÓN

La bioética comprende el estudio de las dimensiones morales de las ciencias de la vida, utilizando una variedad de metodologías éticas en un contexto más amplio, siendo una temática que gana aceptación en gran parte como un intento de presentar reflexiones en torno a nuevos dilemas éticos que se presentan ante el mundo científico. El término surgió  a principios de los años 70 en los Estados Unidos, donde Van Potter fue el primero en utilizar el neologismo en su famoso Bioethics: bridge to the future (1971).

Actualmente la bioética ganó una sorprendente aceptación a escala mundial, en parte como un intento de mostrar señales de cómo hacer frente a los nuevos problemas éticos que el mundo técnico-científico plantea al interferir en el mundo de la vida. Luego, con las Comisiones Nacionales de Bioética, los Centros de estudios que se multiplican, las centenas de publicaciones en el área y los Congresos y Conferencias son una evidencia de esta percepción. Aquí en América Latina y en Brasil, donde la bioética es más reciente, ya poseemos innumerables iniciativas sobre este tema. Prueba de ello son los enfoques ínter y transdisciplinarios donde la bioética procura en la dinámica de su ejecución una interacción con las diversas instancias del conocimiento, yendo en contra de los problemas del mundo contemporáneo: de la ciencia y de la vida, de lo antropológico a lo ecológico, de lo pedagógico a lo jurídico, de lo biológico a lo social, de lo humanístico a lo trascendente. Ésto significa nuevos tiempos para la construcción del conocimiento! (COSTA, 2009)

La respuesta a la situación del hombre actual puede ser encontrada a través del sentido ético que es inherente a la condición humana. Porque el hombre no es sólo un “animal racional” en el sentido aristotélico, ni mucho menos un animal económico, el también es ético. Porque él se preocupa, en su esencia, como los demás, con su entorno social y físico. La bioética como señalamos, nació de la crisis que la sociedad actual vivenciaba. El proceso iniciado por la secularización que retiró de las manos del control eclesiástico su influencia sobre la cultura, las costumbres y la moral hasta entonces dominados por la esfera religiosa. Como resultado ocurrieron pluralismos, del relativismo cultural al relativismo ideológico. Sumado a estos factores, percibimos evidencias éticas comunes, es decir, de los valores que dominaban en épocas anteriores: religión, patriotismo, familia, autoridad, solidaridad, trabajo, y otros Observamos en esta sociedad un Ethos común. Siendo estos aspectos los que resurgen en la sociedad por la búsqueda de la ética con la aparición de nuevos problemas cuyas soluciones se tornan indispensables para la supervivencia: el problema ecológico (de la degradación del hábitat natural), de la ingeniería genética (con las intervenciones artificiales en los procesos naturales, la fecundación, la clonación, los trasplantes), de la economía (lógica de la exclusión social), de los Derechos Humanos, de la Política de Salud, surgiendo la necesidad de una ética específica que sea capaz de dar respuestas a estas apelaciones (COSTA, 2009).

Ha sido teniendo en cuenta tales aspectos que proponemos como eje central de este trabajo la enfermedad de Alzheimer y su relación con la bioética. La enfermedad de Alzheimer fue descripta inicialmente por el médico alemán Alois Alzheimer en 1906 caracterizándolo como una patología neurológica de etiología desconocida y de surgimiento insidioso. Los síntomas son déficit de memoria, alteraciones en el comportamiento e incapacidad para las actividades rutinarias. Los aspectos anátomo patológicos de la enfermedad son la acumulación de placas seniles de beta amiloide extracelulares y de enmarañamientos neurofibrilares debido a la hiperfosforilación de la proteína Tau localizada en los microtúbulos (MOLLER & GRAEBER, 1998).

Las estimaciones indican que la enfermedad afecta a 8-15% de la población mayor de 65 años, siendo que a partir de esa edad el riesgo se duplica cada cinco años. Actualmente existen en todo el mundo aproximadamente 25 millones de personas con la enfermedad del Alzheimer, lo que demuestra su gran importancia. En los países desarrollados la enfermedad de Alzheimer representa la tercer causa de muerte, siendo superada solamente por las enfermedades cardiovasculares y por el cáncer (MATTSON, 2006).

La única prueba de una intervención con los temas de la bioética está incluida en una guía a ser lanzada en España sobre esta enfermedad y otras demencias. En este trabajo, Toquero de La Torre (2004), señala la necesidad urgente del médico de saber no sólo los síntomas que pueden orientar el diagnóstico, sino que también debe tener en cuenta los principios de la bioética, dando prioridad al respeto por las personas y su dignidad que debe  estar presente en el proceso de cuidar y sobre todo a aquellos más dependientes, frágiles y vulnerables, incluyendo a las personas en las cuales la  demencia se ha presentado. El problema que orienta esta tesis es rescatar los principios fundamentales que dan nombre a la bioética, en este caso, visto desde la perspectiva de los tratamientos y del diagnóstico de la Dolencia de Alzheimer. De este modo, los principios bioéticos de beneficencia y de la justicia serán aplicados en el sentido de favorecer los métodos de tratamiento y diagnóstico precoz para mejorar la calidad de vida de pacientes sobre la base de fundamentos éticos de los derechos que todos los seres humanos tienen; el respeto por la dignidad de la vida al cual debemos dirigir todas las intenciones éticas, personales y profesionales.

Ante los elementos expuestos surgió el interés en el estudio de las relaciones de la Dolencia de Alzheimer con un enfoque bioético. Hecho que había sido considerado en otro estudio (MOURA et al, 2024), que ya habíamos señalado en la necesidad de profundizar aún más en el tema, así como también en las cuestiones genéticas implicadas, aunque este estudio no contemplaba el examen bioético en el tema del Alzheimer, mucho menos en las perspectivas futuras de tratamiento de la enfermedad.

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Aducanumab en 2021. En Brasil, ANVISA rechazó el registro del medicamento. En 2023, la FDA convirtió la aprobación del Lecanemab, otro anticuerpo monoclonal, y en julio de 2024, la FDA anunció la aprobación del Donanemab, que costará 67.800 reales por seis meses de tratamiento. Debido al elevado coste y a que estos medicamentos sólo actúan para reducir los síntomas, se propone el desarrollo de opciones de sustancias con acción antioxidante, uno de los objetivos más perseguidos en el panorama científico internacional.

Por lo tanto, nuestro trabajo se divide en  tópicos cuya metodología de investigación será la investigación bibliográfica. En el primer revisaremos la literatura procurando delimitar qué es la enfermedad de Alzheimer, así como también sus síntomas, causas, hipótesis etiológicas, los tratamientos actuales y prometedores de esta enfermedad. En el segundo,  cual es el central en esta investigación analizaremos los principales conceptos bioéticos, así como también la historia que marcó los estudios de la bioética en América Latina y en Brasil. A continuación, discutiremos las relaciones entre la enfermedad de Alzheimer y sus implicancias en los Derechos Humanos.  Finalmente, indicaremos las perspectivas futuras de tratamientos siguiendo el Principio de Justicia.

OBJETIVO GENERAL DE LA INVESTIGACIÓN

– Analizar las nuevas propuestas terapéuticas para los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer y su relación con los principios bioéticos.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

– Delimitar lo que es la enfermedad de Alzheimer, así como también sus síntomas, sus causas e hipótesis etiológicas de esta enfermedad;

Relacionar la enfermedad de Alzheimer con los principios bioéticos;

– Reflexionar sobre las relaciones que implican Bioética, Derechos Humanos y la Enfermedad de Alzheimer;

– Evaluar si las perspectivas futuras de tratamientos para la patología de la enfermedad de Alzheimer respetan los principios de la dignidad humana de justicia.

1)  ¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD de Alzheimer?

1.1 La enfermedad de Alzheimer

La Organización de las Naciones Unidas (ONU) estableció que la “era del envejecimiento” tuvo su inicio en 1975 y que esa tendencia deberá extenderse por más de cincuenta años, es decir, el crecimiento deberá ocurrir hasta el año 2025.

La enfermedad de Alzheimer fue descripta inicialmente por el médico alemán Alois Alzheimer en 1906 caracterizándola como una patología neurológica de etiología desconocida y de surgimiento insidioso. Los síntomas son déficit de memoria, alteraciones en el comportamiento e incapacidad para las actividades rutinarias.

Los aspectos anatomopatológicos de la enfermedad son la acumulación de placas seniles de beta amilóide extracelulares y de enmarañados neurofibrilares debido a la hiperfosforilación de la proteína Tau localizada en los microtúbulos (MOLLER & GRAEBER, 1998).

Las estimaciones indican que la enfermedad afecta a 8-15% de la población mayor de 65 años, siendo que a partir de esa edad el riesgo se duplica cada cinco años. Actualmente, existen en todo el mundo aproximadamente 25 millones de personas con la enfermedad del Alzheimer, lo que demuestra su gran importancia. En los países desarrollados la enfermedad de Alzheimer representa la tercer causa de muerte, siendo superada solamente por las enfermedades cardiovasculares y por el cáncer (MATTSON, 2006).

En las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer hay algo de conservación de la memoria, pero a medida que la enfermedad evoluciona la incapacidad de recuerdo se generaliza. La dificultad para adquirir nuevas informaciones aumenta hasta que no hay más nuevos aprendizajes. En el lenguaje, se da una pérdida de la fluidez verbal, ausencia de contenidos y disminución de la comprensión, además de errores en la lectura y en la escritura.

Los síntomas incluyen cuadros depresivos y psicóticos (alucinaciones y delirios), apatía, agresividad, agitación psicomotora, conductas repetitivas, trastornos en el ciclo de sueño-vigilia y cambios en los hábitos de locomoción, como por ejemplo, salidas al azar y vagabundeo (MCKHANNM et al., 1984).

Desde el punto de vista anatomopatológico, se observó en el cerebro de los individuos con la enfermedad de Alzheimer atrofia cortical difusa, la presencia de gran número de placas seniles y enmarañados neurofibrilares, degeneraciones granulovacuolares y pérdida neuronal (DICKSON, 1997).

La enfermedad de Alzheimer está asociada al aumento de la síntesis de  Óxido Nítrico (NO) (CHRISTOPHERSON, 1997; HALLIWELL, 2001). Además la presencia de NFKB estimula la transcripción del gen precursor de la proteína Aβ  realimentando el ciclo.

El desarrollo de herramientas farmacológicas eficaces para el tratamiento de esta patología de causa aún desconocida, es el gran reto del siglo XXI. En este sentido, se vuelve imperativa una mejor comprensión de los mecanismos implicados en la fisiopatología de esta enfermedad.

Así, las informaciones adicionales sobre los mecanismos moleculares relacionados con las acciones de la Aβ serán de gran valor para el desarrollo de enfoques eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

1.2 Los síntomas de la enfermedad

Diariamente se escuchan quejas tales como: “Yo vivo olvidándome….” “No recuerdo donde lo dejé”. Estas frases pueden no ser relevantes. Sin embargo, pueden ser atribuidas a la aparición de la enfermedad de Alzheimer que no tiene cura, pero cuyo tratamiento precoz retrasa el desarrollo de la enfermedad, así como produce mejoras en la memoria, haciendo más comprensibles los cambios que se producirán en la persona portadora de la enfermedad.

En la fase inicial de la enfermedad, la persona afectada se muestra un poco confundida y olvidadiza y parece no encontrar palabras para comunicarse en determinados momentos. A menudo, presenta descuidos en la apariencia personal, pérdida de la iniciativa y cierta pérdida de la autonomía para las actividades de la vida diaria.

En la fase intermedia, el portador necesita una mayor ayuda para realizar las tareas rutinarias, puede suceder que no reconozca a sus familiares, puede presentar incontinencia urinaria y fecal. Cada vez es menos capaz para el razonamiento y para el pensamiento abstracto, necesitando asistencia para vestirse, alimentarse, bañarse y otras actividades de higiene personal. En el comportamiento se presenta irritabilidad, desconfianza, impaciencia y hasta agresividad, depresión, regresiones y apatía.

En el período final de la enfermedad, se da la pérdida de peso incluso con una dieta adecuada; dependencia completa, se vuelve incapaz para cualquier actividad rutinaria de la vida cotidiana y queda restringida a la cama, con una pérdida total de juicio y de concentración. En general, los pacientes pueden presentar reacciones a los medicamentos, infecciones bacterianas y problemas renales. En la mayoría de los casos, la causa mortis no está relacionada con la enfermedad y si lo está con los factores relacionados con la edad avanzada.

1.3 Incidencia y Prevalescencia de la Enfermedad de Alzheimer

Según el informe sobre la salud en el mundo, publicado por la Organización Mundial de la Salud en 2019, mundo un nuevo caso de  Alzheimer se presenta cada siete segundos.

la prevalencia entre los mayores de 60 años es de aproximadamente del 5% para el sexo masculino y del 6% para el femenino. No hay indicios de diferencia alguna en la incidencia por sexo, pero el número de mujeres que se encuentra con la Enfermedad de Alzheimer es mayor por ser mayor la longevidad en el sexo femenino. Según datos de 2019 de la Organización Mundial de la Salud, en el

En Brasil, no tenemos datos estadísticos concretos sobre la enfermedad pero podemos afirmar que la presencia de la enfermedad de Alzheimer también es significativa en Brasil alcanzando cerca de un millón doscientos mil brasileños. Sabiendo que la familia promedio brasileña está compuesta por 3-4 personas, nos referimos a cifras aterradoras ya que de este modo la enfermedad de Alzheimer afecta directa o indirectamente a más de 4 millones de personas en Brasil.

El ex presidente norteamericano Ronald Reagan sorprendió al país al hacer público su drama personal y prever un futuro dramático para sí mismo. A los 83 años, después de sobrevivir a un atentado y a un cáncer, anunció que sufría de una enfermedad neurológica incurable, del Mal de Alzheimer. “Começo agora a viagem que me levará ao ocaso de minha vida”, afirmó Reagan, en una carta escrita de su propio puño y letra y respaldado por el diagnostico de cinco médicos.

“Estamos diante de uma epidemia”, afirma el neurólogo Paulo Henrique Bertolucci, de la Escuela Paulista de Medicina. No es una exageración, ya que en la mayoría de los países la población muere con edad cada vez más avanzada, la incidencia del Mal de Alzheimer aumenta en la misma proporción. Según Ricardo Nitrini, jefe del Grupo de Estudio de Demencia de la Facultad de Medicina de la USP, el mal de Alzheimer “É uma moléstia que não poupa ninguém”. Hay casos raros en que ella se manifiesta en mediana edad, alrededor de los 40 años. A partir de la octava década de vida la probabilidad de las personas mayores de sufrir del Mal de Alzheimer se duplica cada cinco años.

Actualmente la EA le cuesta cada año a la sociedad norteamericana cerca de 183 billones de dólares, siendo que el gobierno carga con poco más de 10 billones. Ésto quiere decir que más de 170 billones de dólares son gastados por los pacientes y por sus familias en exámenes complementarios y por cuidados prestados directamente al paciente. En el mundo el gasto por demencias llega a 604 billones de dólares.

En razón del envejecimiento de la población mundial, estas cifras aumentarán significativamente en el 2030 y serán 65,7 millones y en el 2050, 115.4 millones de portadores, encontrándose dos tercios de ellos en países en desarrollo. Se estima que para el año 2050 entre 11 y 16 millones de norteamericanos serán portadores de la enfermedad de Alzheimer. El número de pacientes se estima en 35,6 millones en todo el mundo. Como se trata de una enfermedad que causa un gran impacto en el seno familiar y siendo que se estima en un promedio de 3 familiares  directa o indirectamente involucrados, el número es impresionante por ser mayor a 13 millones de personas en los Estados Unidos que son de  alguna manera afectados por esta verdadera epidemia.

Debido a esta amplitud, la enfermedad de Alzheimer va más allá de los límites de la medicina para convertirse en un problema de orden socio-económico, con particular y especial repercusión en el núcleo  familiar.

1.4 Factores que predisponen al individuo a la portación de la Enfermedad de Alzheimer

Esta cuestión ha sido objeto de muchos estudios e investigaciones en todo el mundo. Varios autores se han ocupado de este tema y algunas constataciones están siendo esclarecidas y fundamentadas. El único factor de riesgo conocido y universalmente aceptado es la edad. Se acepta que la enfermedad de Alzheimer sea una enfermedad edad-dependiente, es decir, a medida que la edad avanza mayor es la probabilidad de que ella ocurra.

Este hecho está tan bien establecido que algunos autores han cuestionado si la enfermedad de Alzheimer no sería nada más que un proceso de envejecimiento acelerado y de aparición prematura. Parece claro que la enfermedad de Alzheimer no tiene una causa única, siendo probablemente debida a una combinación de factores genéticos y ambientales. Se comienzan a entender algunos de estos factores a partir de los resultados de numerosos ensayos dedicados a las causas y factores de riesgo de la enfermedad (MOURA, 2010).

1.5 ¿Cuáles son  las causas de la enfermedad?

Sus causas aún no son conocidas, pero se sabe que existen relaciones con ciertos cambios en las terminaciones nerviosas y en las células cerebrales que interfieren en las funciones cognitivas. Algunos estudios señalan como factores relevantes para el desarrollo de la enfermedad:

• Aspectos neuroquímicos: disminución de sustancias que transmiten el impulso nervioso entre las neuronas, tales como la acetilcolina y noradrenalina;
• Aspectos ambientales: exposición/intoxicación por aluminio y manganeso;
• Aspectos infecciosos: infecciones cerebrales y de la médula espinal;
• Pre-disposición genética en algunas familias: no necesariamente hereditaria (MOURA, 2010).

1.5.1 Factor de necrosis tumoral alfa (TNF)

Recientes avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos relacionados a la enfermedad de Alzheimer señalan nuevas estrategias de tratamiento de la enfermedad.

 La metodología principal que viene siendo aplicada para estudiar los procesos relacionados al desarrollo y progresión de la enfermedad de Alzheimer consisten en el uso de modelos capaces de inducir la acumulación de la Aß en el cerebro de animales (WESTERMANN et al., 2002).

Estudios recientes también han indicado que el daño neuronal progresivo asociado a la enfermedad puede ser consecuencia de reacciones inflamatorias locales en el sistema nervioso central. Por lo tanto, se ha propuesto que una fagocitosis deficiente de la Aβ por parte de la microglia y la consecuente hiperactivación celular y liberación de mediadores inflamatorios y factores neurotóxicos, contribuiría de manera decisiva en el proceso neurodegenerativo observado en la enfermedad de Alzheimer (AKIYAMA et al., 2000). De acuerdo con esta hipótesis, ha sido demostrado un aumento en los niveles de varios mediadores pro-inflamatorios en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (PASSINETI & AISEN, 1998).

Entre los mediadores asociados a la enfermedad de Alzheimer se puede destacar la citosina factor de necrosis tumoral (TNF)-α como modulador de la respuesta inflamatoria realizada por el sistema inmunológico, incluyendo macrófagos, monocitos, y linfocitos en respuesta a agentes patógenos o durante condiciones de estrés oxidativo.

A través de la asociación con uno de sus receptores celulares, denominados receptor de TNF tipo 1 (TNFR1 o p55) y receptor de TNF tipo 2, o TNF-α activa diferentes cascadas intracelulares que regulan diversas funciones celulares, incluyendo respuestas inflamatorias, diferenciación y apoptosis (PALLADINO et al., 2003). Mientras que el TNFR1 se expresó de manera constitutiva en la gran mayoría de las células, el TNFR2 presenta su expresión aumentada durante condiciones patológicas. Otra diferencia importante entre estos receptores se refiere a su estructura.

En general, la activación de los receptores para el TNF-α resulta en la activación de las proteínas quinasas activadas por mitogenos (MAPK) y de la proteína IκB quinasa (IKK), que a su vez controlan la expresión de diferentes proteínas por la activación del factor nuclear-κB (NF-κB). A nivel celular, la función principal atribuida al TNF-α es señalizar para la activación de la transcripción de otras proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria, incluyendo la interleucina (IL) -1, -6 y -8, las quimiocinas y las moléculas de adhesión.

Además, el TNF-α es un factor clave en la regulación del balance entre la activación de vías de señalización pro y anti-apoptóticas en el control de la proliferación celular y en la respuesta inflamatoria. Curiosamente, la supresión del proceso de apoptosis generalmente resulta en una respuesta inflamatoria (BAUD & KARIN, 2001).

1.5.2 Beta-Amiloide

Las placas neuríticas forman enmarañados extracelulares en el cerebro (beta-amiloide) cambiando su conformidad estructural. De este modo se forman placas y estas son la causa más común de la pérdida de la memoria y la pérdida de la capacidad intelectual en pacientes con Alzheimer.

Fueron publicadas imágenes de estas placas en la revista Nature, y reforzaron la idea de que esta proteína juega un papel central en el Alzheimer, pero aún nada está comprobado. Hay personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer y no tenían placas en el cerebro, así como muchas personas tienen placas, pero no desarrollaron la enfermedad.

Figura 1: A la izquierda se ve la formación de placas entre las neuronas y a la derecha células en personas saludables.

Estas placas indican un exceso de la proteína en el cerebro y en las proximidades de las placas hay otros agregados menores y solubles de beta-amiloides, siendo estos agregados los grandes responsables de la Enfermedad de Alzheimer.

Por lo tanto, los estudios sobre cómo la beta-amiloide altera la bioquímica de las células y acaba por matarlos ha ido creciendo progresivamente.

Investigadores de la UNIFESP descubrieron que en concentraciones por debajo de la toxica, la beta-amiloide estimula a otra proteína, la NF-KB (factor de transcripción kappa B)  para entrar en acción y proteger al cerebro contra la pérdida neuronal que viene con el envejecimiento.

Un grupo de la USP demostró que ásta no es una relación tan simple. En concentraciones normales, la proteína induce al cerebro a reclutar sustancias protectoras, pero en el desequilibrio causado por el exceso de beta-amiloide el NF-KB termina activando genes ligados a la muerte celular. Lo que pasa es que la beta-amiloide alrededor de las neuronas envía señales a través de receptores N-metil D-aspartato (NMDA). Estos receptores activan el NF-KB que migra hacia el núcleo de las células y allí influyen en la actividad genética.

Figura 2: corte histológico del córtex cerebral mostrando la presencia de placas debido a la acumulación de la proteína beta-amilóide.

Esta información sugiere una de impedir la vía de señalización, bloqueando los receptores. Investigadores de la UFRJ creen que una de las posibilidades es el aminoácido taurina, presente en altas concentraciones en el cerebro joven, protege las neuronas contra la toxicidad de la beta-amiloide. Pero todas estas investigaciones aún están en fase de prueba.

NF-KB tiene efectos positivos o negativos dependiendo de sus concentraciones. Para equilibrar las vías bioquímicas la respuesta más segura parece no estar en los medicamentos que alteren la concentración de las proteínas, sino más bien asociada a la dieta. La restricción calórica tiene que ser constante a lo largo de la vida, o entonces tratar de encontrar un nivel de restricción adecuado para las edades avanzadas. Lo que ya está comprobado es que en la llegada a la mediana edad ya no es ventajoso comenzar una dieta para evitar la degeneración del cerebro debido a que es esencial cuidar de la salud desde la niñez.

1.5.3 Factor de transcripción Kappa Beta

Descubierto en 1986, el factor de transcripción Kappa Beta (NF – kB) es activado por cualquier alteración en el ambiente interno o externo de las células, entre estos agentes están los lipopolisacáridos, especies activas de oxígeno, radicales libres, entre otros. El NF-kB es un heterodímero compuesto por dos subunidades p65 y p50 conservado en la evolución y con acción descripta en diversas células que componen los organismos complejos, presentando una gama de acciones superiores en relación a los demás factores de transcripción caracterizados hasta entonces.

El NF-KB está involucrado en la activación de genes relacionados con la respuesta inflamatoria, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa, interleucinas IL 1, IL 2, IL 6, IL 8 e IL 12 además de cientos de otros genes. Este factor de transcripción también está involucrado en la regulación de la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) que está super expresada en la enfermedad de Alzheimer.

En todas las enfermedades de origen inflamatorio, hay neutrófilos, eosinófilos y linfocitos T en la región de la inflamación realizada por moléculas de adhesión y ellas son reguladas por el NF-kB. La activación de este factor de transcripción también fue demostrada en la enfermedad de Alzheimer evidenciando la participación del NF-kB como agente señalizador inicial de la cascada inflamatoria con la disfunción y destrucción celular.

1.5.4 Óxido Nítrico (NO)

En 1980, FURCHOGOTT y ZAWADZKI demostraron que la relajación vascular inducida por acetilcolina fue dependiente de la presencia del endotelio y demostraron que este efecto fue mediado por un factor humoral lábil, conocido más adelante como factor de relajación dependiente del endotelio (EDRF).

En 1987 se demostró que este factor de relajamiento derivado del endotelio era un radical libre, el óxido nítrico (NO). PALMER et al (1987) sugirió que el EDRF y el óxido nítrico eran indistinguibles en la actividad biológica, estabilidad química y susceptibilidad a inhibidores o potenciabilizadores y que ambos tenían su acción inhibida por la hemoglobina y potenciada por el superóxido dismutasa.

El óxido nítrico es una molécula paramagnética, tiene un electrón desapareado en su orbital externo, altamente lipófilico, sintetizado por las células endoteliales, macrófagas y cierto grupo de neuronas del cerebro. Así como es un importante señalizador intracelular y extracelular y actúa induciendo a la enzima guanilato ciclasa que produce monofosfato de guanosina cíclico (GMP) que tiene entre otros efectos, a través de la interacción con receptores Beta-2 específicos, promover la relajación del músculo liso el que provoca la relajación de la musculatura endotelial.

La síntesis de NO se lleva a cabo por la acción de una enzima, la óxido nítrico sintasa (NOS) a partir del aminoácido L-arginina (figura 2) que produce NO y L-Citrulina, requiriendo la presencia de dos cofactores, oxígeno y fosfato de dinucleótido adenina nicotinamida (NADPH) la óxido nítrico-sintasa (NOS) es la enzima responsable de la síntesis de NO. Tres isoformas de la NOS se describen siendo una NOS inducida (iNOS) y dos NOS constitutivas (cNOS).

Figura 3: Síntesis del NO. Fuente: (Adaptado de LIAUDET et al., 2000).

Las óxido nítrico-sintasas están presentes en el citosol y son inhibidas por análogos de la L-arginina y requieren de NADPH, tetrahidrobiopterina (BH4), flavina adenina dinucleótido (FAD), flavina mononucleótido (FMN) y heme como cofactores.

La isoforma I u óxido nítrico-sintasa neuronal (nNOS) es una NOS constitutiva, presente en las neuronas, que regula la transmisión sináptica en el SNC; actúa en la regulación central de la presión sanguínea, en la relajación del músculo liso y en la vasodilatación a través de los nervios periféricos. También regula el flujo sanguíneo cerebral local y está  involucrada en la formación de la memoria.

La isoforma II u óxido nítrico-sintasa endotelial (eNOS) es una NOS constitutiva y produce NO en el endotelio vascular bajo condiciones basales, pero la fuerza de cizallamiento producida por el flujo sanguíneo puede incrementar su producción. Es un potente inhibidor de adhesión y agregación plaquetaria en la pared vascular y también inhibe la adhesión de leucocitos al endotelio vascular, también es responsable de la regulación de la presión sanguínea y de la contractilidad del músculo cardiaco. (WANG, 1995).

La isoforma III u óxido nítrico-sintasa inducible (iNOS) tiene efecto citostático por inhibición de enzimas que contienen hierro, causando también la fragmentación del ADN. La síntesis de iNOS es inducida por Lipoplisacarídeos (LPS), radicales libres o cualquier otra alteración detectable en el ambiente intra o extracelular, activando la transcripción de los genes proinflamatorios. (FORSTERMANN, 1995).

Entre algunas funciones están la integridad vascular, motilidad intestinal y relajación de la musculatura anal esfínteriana (IGNARRO, 1989) generada por macrófagos y otras células activadas por citosinas, con capacidad de generar NO a través de mecanismos de regulación complementarios y distintos. La sobreproducción de NO en condiciones inflamatorias se puede convertir en especies reactivas de nitrógeno (ERN) tales como el peroxinitrito (ONOO-) potencializando los daños inflamatorios. Estudios bioquímicos demostraron que las ERN oxidan diversas clases de lípidos formando malondialdehído, dienos conjugados, peróxidos lipídicos e hidróxidos lipídicos (O´DONNELL, 2001).

El papel exacto del óxido nítrico en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer es controvertido, hay evidencias a favor y en contra de su citotoxicicidad. Los efectos nocivos del NO están implicados en la patología de numerosas enfermedades inflamatorias.

1.5.5 Estrés Oxidativo

1.5.5.1 Radicales Libres

La terminología estrés oxidativo se refiere a una situación en la cual hay un aumento sostenido en la concentración, en estado estacionario, de las especies activas de oxígeno por encima de sus niveles fisiológicos. En principio, el estrés oxidativo puede resultar de una situación en la que se produzca una disminución en los niveles de las defensas antioxidantes, un aumento en la velocidad de producción de las especies activas de oxígeno, o de ambas (SIES, 1991).

El consumo de oxígeno por los organismos aerobios está íntimamente ligado a la optimización de la extracción de energía de los diversos sustratos energéticos. Su alto potencial oxidante puede ser verificado mediante la comparación de la eficiencia con la que se producen las reacciones del metabolismo aeróbico (DEL MAESTRO, 1980). La reducción completa de una molécula de oxígeno al agua requiere cuatro electrones, reducción tetra electrónica, que evita las reacciones intermediarias y y ocurre en la cadena respiratoria acoplada a la fosforilación oxidativa, por el sistema citocromo oxidasa, que forma ATP (DEL MAESTRO, 1980).

Radical libre es una estructura química que posee uno o más electrones desapareados en su órbital externo, capaz de existir independientemente (HALLIWELL, 1987). La molécula de oxígeno, en su estado natural, es un birradical que posee dos electrones desapareados, siendo un buen agente oxidante, capaz de oxidar otros átomos o moléculas, aceptando un par de electrones. Este proceso de transferencia de electrones o la absorción de energía, puede generar especies activas del oxígeno (EAO) (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 2007).

Cerca del 2% al 5% de los casos, la reducción es monoelectrónica formando productos intermediarios (figura 4) conocidas como radical hidroxila, el anión radical superóxido y el óxido nítrico. Las especies activas de oxígeno (EAOs) tales como el peróxido de hidrógeno, se pueden formar durante el metabolismo normal de cualquier célula a través de la pérdida de electrones a partir de un no radical o por la ganancia de un electrón por no radical (HALLIWELL & GUTERIDGE, 2007).

Figura 4: Formación de intermediarios del oxigeno molecular (Adaptado de HALLIWELL & GUTTERIDGE, 2007).

El ataque a las cadenas de ácidos grasos poliinsaturados (con dos o más carbonos de su cadena con doble enlace) puede producirse a través de procesos de peroxidación, que es una reacción en cadena implicando tres etapas distintas: iniciación, propagación y terminación. El comienzo de esta reacción generalmente se produce a través de la abstracción del átomo de hidrógeno de un grupo metileno (CH₂) a través del ataque de una molécula reactiva, tal como ERO, metales u otros radicales libres, formando un radical de carbono. Este, a su vez, realizara un reordenamiento molecular, formando un dieno conjugado, el cual puede reaccionar con moléculas de oxígeno, formando un radical peroxil (ROO). A partir de la formación de este radical sucede la fase de propagación, debido a su capacidad de abstraer átomos de hidrógeno de otros grupos metilenos de cadenas adyacentes (transformándose en un peróxido lipídico). Estos sufrieron procesos de reordenamiento molecular, formación de dienos conjugados y posteriormente ataque de moléculas de oxígeno, formando un nuevo ROO-. Éste reinicia el proceso, generando una reacción oxidativa en cadena (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 2007).

La abstracción de átomos de hidrógeno de un ácido graso poliinsaturado (Figura 4) conduce a la formación de un dieno conjugado por reordenación molecular. Esta molécula puede sufrir el ataque de oxígeno, formando un radical peroxilo. Este radical puede continuar el ciclo de lipoperoxidacion a través de la abstracción de átomos de hidrógeno de cadenas poliinsaturadas próximas, transformándose en un peróxido lipídico.

Al mismo tiempo, cuando el ROO- abstrae el átomo de hidrógeno de las cadenas adyacentes se forma un peróxido lipídico (ROOH). El peróxido es generalmente estable bajo la temperatura fisiológica, pero en presencia de iones metálicos puede iniciar un nuevo tipo de reacción en cadena, quebrando la ligación O-O, formando un radical alcoxilo ROH- (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 2007).

Los radicales alcoxilos también pueden abstraer átomos de hidrógeno, tanto de otros peróxidos como de grupos metilenos de ácidos grasos poliinsaturados, continuando las reacciones en cadena. Otro problema grave de estas reacciones es la formación de Fe³⁺, el cual también puede reaccionar con peroxidos lipídicos formando radicales peróxidos que forman y Fe²⁺, en un ciclo de autosostenible (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 2007).

LH + OH* (ou LO*) —-> L* + H₂O (ou LOH)       iniciación

L*+O²                  —–> LOO*                         propagación

LH + LOO*             ——> L* + LOOH                propagación

LOO* + L*              ——> LOOL                       finalización

LOO* + LOO*        ——> LOOL + O₂                finalización

La reacción entre dos LOO*, dando origen al compuesto estable LOOL y O₂, es  otra forma de finalización de la lipoperoxidación.

LOOH + Fe (II) —–> Fe (III) + OH* + LO*

 LOOH + Fe (III) —-> Fe (II)+ LOO* + H

Figura 5: Reacción en cadena de la lipoperoxidación. Fuente: (Adaptado HALLIWELL, 2007)

1.5.5.2 Antioxidantes

Una definición amplia de antioxidante es “qualquer substância que, presente em baixas concentrações quando comparada a do substrato oxidável, atrasa ou inibe a oxidação deste substrato de maneira eficaz” (SIES, 1993). La producción continua de radicales libres durante los procesos metabólicos llevo al desarrollo de muchos mecanismos de defensa antioxidante para limitar los niveles intracelulares e impedir la inducción de daños (SIES, 1993). Los antioxidantes son agentes responsables de la inhibición y reducción de las lesiones causadas por los radicales libres en las células.

 El estrés oxidativo ha minimizado sus daños por sistemas de defensa antioxidantes no enzimáticos, tales como vitaminas y/o enzimáticos, principalmente las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GPx), la glutatión reductasa (GR) y glutatión s-transferasa (GST), que es considerada la línea de defensa primaria ya que evita la acumulación del anión radical superóxido y del peroxido de hidrógeno. También hay defensas secundarias que impiden la formación de especies reactivas de oxígeno y radicales libres y la propagación de la LPO, y las terciarias, enzimas de reparación de daños ya instalados.

El sistema enzimático responsable de la detoxificación de las EAO está formado por múltiples enzimas, de las cuales se pueden destacar: superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx).

La SOD forma un grupo de enzimas que catalizan la reacción de dos aniones superóxido (O₂), con la consecuente formación de peróxido de hidrógeno, que es menos reactivo y puede ser degradado por otras enzimas. La SOD se clasifica en tres tipos distintos: SOD cobre y zinc (CuZnSOD), presente en el citoplasma de las células eucariotas; SOD manganeso (MnSOD), situada en la matriz mitocondrial y SOD hierro (FeSOD) se producen en bacterias.

La catalasa (CAT) tiene acción en el peróxido de hidrógeno, formado en la dismutación del anión superóxido, siendo transformado en agua y oxígeno por la acción de esta enzima. La catalasa tiene una acción muy específica, ya que actua en reacciones con peróxidos de hidrógeno, metilo y acetato (BOVERIS, 1998). Entre las peroxidasas, que generalmente utilizan el grupo hemo, se destaca la actividad de la glutatión peroxidasa (GP X), localizada en el citosol y en la matriz mitocondrial. Ella cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno y de hidroperóxidos orgánicos, mediante la oxidación de la glutatión reducida (GSH) (DIAS, 2005) luego regenerada por la acción de la glutatión reductasa con consumo de NADPH. En este proceso de óxido reducción, los agrupamientos sulfidrilas donan dos hidrógenos a los peróxidos, transformándolos en alcohol y/o agua, formando glutatión disulfuro (GSSG) (BOVERIS, 1998).

Las enzimas CAT y GPx enzimas actúan con el fin de impedir la acumulación de peróxido de hidrógeno. Esta acción integrada es de gran importancia, ya que esta especie reactiva a través de las reacciones de Fenton y Haber-Weiss, mediante la participación de los metales hierro y cobre, culmina en la generación del radical hidroxilo (OH•), contra el que no hay sistema enzimático de defensa (ORRENIUS et al., 2007).

 Dicho radical (OH•) ha sido recomendado como el de mayor potencial relativo y con extrema inestabilidad con una vida media de 10-9 segundos. Estas características los capacitan como el radical libre más propicio a la producción de daños oxidativos. Además de ser el principal iniciador del proceso de peroxidación lipídica, teniendo como consecuencia la alteración de la función biológica de las membranas celulares, este radical es capaz de actuar sobre las proteínas, alterándolas en relación a su estructura y/o función biológica. Su ataque a al  ADN posibilita la aparición de mutaciones (DRÖGE, 2002).

Así como las enzimas antioxidantes, que remueven radicales libres o EAO antes que estos causen daños a la membrana, hay sustancias que actúan como antioxidantes, evitando reacciones en cadena, como la LPO. Ellas son conocidas como defensas antioxidantes no enzimáticas, siendo las más conocidas el glutatión, el ácido ascórbico (vitamina C), tocoferol (vitamina E), carotenos y flavonoides (DIAS, 2005).

Estas sustancias, cuando actúan pueden prevenir la formación de RL o EAO, suprimir una cadena de peroxidación en la fase de propagación y reparar o reconstruir la membrana. La destrucción de los tejidos provoca un desequilibrio entre la agresión y la defensa desencadenando el estrés oxidativo (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 2007).

1.5.5.3 Estrés Oxidativo y Enfermedad de Alzheimer

El sistema nervioso central es particularmente vulnerable a los daños causados por los radicales libres por presentar un alto consumo de oxígeno y poseer gran cantidad de ácidos grasos poliinsaturados y un nivel disminuido de enzimas antioxidantes en comparación con otros tejidos (BAINS; SHAW, 1997). Por lo tanto, con el avance de la edad, el cerebro sufre cambios morfológicos y funcionales, afectando los árboles de dendritas y sinapsis, neurotransmisión, circulación y metabolismo, alterando el sistema motor y sensorial, de la memoria y del aprendizaje. Además, existe una tendencia a aumentar las reacciones que producen las especies activas de oxígeno (EAO), de manera paralela a una disminución de los procesos que defienden al organismo de moléculas reactivas (MARIANI et al., 2005).

El ADN mitocondrial también es muy susceptible a los daños oxidativos debido a factores tales como su proximidad a la cadena respiratoria, mecanismos de reparación limitados y ausencia de histonas (BAINS; SHAW, 1997). De esta manera, muchos estudios han encontrado alteraciones mitocondriales en individuos con la Enfermedad de Alzheimer, lo que puede contribuir a aumentar el estrés oxidativo visto que las mitocondrias cuando sufren alguna disfunción pueden tanto aumentar la liberación de AEO, como también provocar una crisis energética a través del agotamiento de ATP. Las neuronas son particularmente afectadas por los cambios en el ADN de las mitocondrias, siendo que su principal fuente energética es la cadena transportadora de electrones mitocondriales (MARIANI et al., 2005; ZHU et al., 2007).

A βA desarrolla un papel central en el aumento del estrés oxidativo en portadores de la Enfermedad de Alzheimer. En la mitocondria, esta proteína inhibe la cadena transportadora de electrones, disminuye la tasa respiratoria e induce la liberación de EAO, pudiendo también causar neurotoxicidad a través de la producción directa de estas especies reactivas, a través de la interacción de la βA con metales de transición. Además, la peroxidación lipídica parece preceder a la formación de los enmarañados neurofibrilares intraneuronales (CHAUHAN, 2006; MARIANI et al., 2005; MIGLIORE et al., 2005). La proteína tau hiperfosforiladad también tiene participación en el proceso de neurodegeneración, porque aunque normalmente regule la formación microtúbulos normales, manteniendo normal el calibre de los axones respecto a la hiperfosforiladad, esta proteína no solamente pierde la función de establecer los microtúbulos, sino que también pasa a aumentar el estrés oxidativo al secuestrar a las proteínas tau normales, resultando la destrucción de los microtúbulos (CROUCH et al., 2008).

En general, el estrés oxidativo en el cerebro de pacientes con la Enfermedad de Alzheimer se manifiesta por el aumento de la oxidación de proteíca, peroxidación lipídica, oxidación del ADN, RNAm y formación de especies reactivas de oxígeno (BUTTERFIELD, 2002).

Para combatir las acciones citotóxicas de las AEO las células están equipadas con una gran variedad de defensas antioxidantes, que incluyen enzimas como el superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa (GPx), además de pequeñas moléculas tales como las vitaminas C y E, capaces de neutralizar a los radicales libres y que pueden regenerarse por  el propio sistema antioxidante (CASTRO; FREEMAN, 2001). Los antioxidantes pueden actuar a través de la minimización o hasta incluso de la remoción de las sustancias oxidantes, como ERO e iones de metales a través de la interferencia en la cadena de reacciones oxidantes. Su actuación también se puede dar por la optimización de las defensas antioxidantes de la propia célula. Así, los antioxidantes pueden intervenir en cualquiera de las tres etapas del proceso de oxidación: iniciación, propagación y finalización (BRENNEISEN; STEINBRENNER, 2004).

Evidencias experimentales sugieren una relación entre la Aβ, la expresión de la iNOS y el estado redox de las células. El NO generado por la iNOS reacciona con el anión superóxido (O2-) produciendo peroxidonitrito (ONOO-), que ejerce efectos citotóxicos (Beckman et al., 1990). Siendo así se puede suponer que el aumento en la expresión de la enzima iNOS inducida por la Aβ1-40 es acompañado por cambios oxidativos y, que ese fenómeno es altamente dependiente de la producción de TNF-α.

1.6 Neurofisiología de la Memoria

La potenciación a largo plazo es un aumento duradero en la respuesta excitatoria postsináptica. La formación de la memoria implica una serie de alteraciones bioquímicas en varias áreas del sistema nervioso central (SNC), entre las que se destaca el hipocampo. Los eventos bioquímicos implicados en la formación de la memoria incluyen, inicialmente, la activación de receptores de glutamatos de los tipos N- metil-D – aspartato (NMDA) y metabotrópicos  mGluRs), y la activación de cascadas bioquímicas en las neuronas. Entre las proteínas  cerebrales implicadas en estas cascadas se destacan la quinasa A (PKA), la  proteína quinasa C (PKC), la proteína quinasa dependiente de GMPc (PKG ) y la calcio- calmodulina quinasa II (CaMKII). La expresión o recuperación de la memoria requiere la activación de receptores  glutamatérgicos del tipo ? – amino – 3 – hidroxi – 5 – metil – 4 – isoxazolpropionato (AMPA) (IZQUIERDO, 2007).

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC. El glutamato actúa mediante la unión a proteínas receptoras específicas que son los receptores glutamatérgicos. Estos se pueden dividir en dos grandes grupos de acuerdo con sus estructuras y mecanismos de acción: los receptores ionotrópicos están asociados a canales iónicos y, cuando se activan, permiten la entrada de cationes en la célula causando una despolarización de la membrana neuronal. Los receptores metabotrópicos (mGluRs) están asiciados a la proteína G, actuando a través de la señalización intracelular. Los receptores ionotrópicos se subdividen en receptores de NMDA, AMPA y kainato. Los receptores de NMDA asociados a los canales iónicos con alta permeabilidad a los iones Ca²⁺. En el potencial de reposo los receptores NMDA permanecen bloqueados en forma dependiente del voltaje por iones Mg^{2 +.} . Para que los receptores sean activados es necesario que haya una despolarización de la membrana que provoque la eliminación del Mg^{2 +} y la unión de dos moléculas del glutamato agonista endógeno y de glicina co – agonista a sitios específicos.

La señal para la inducción de la LTP es un aumento rápido en la concentración intracelular de Ca^{2 +} en la porción postsináptica. En la capa CA1 del hipocampo este aumento es resultado de la activación de los receptores NMDA. La entrada de Ca^{2 +} a través del canal iónico asociado con al receptor NMDA, estimula la liberación de Ca^{2 +} del retículo endoplasmático amplificando la señal. En algunas áreas del SNC la inducción de la LTP puede ocurrir sin la necesidad de la activación de los receptores NMDA (IZQUIERDO, 2007 apud MOURA, 2024).

La inducción dependiente de la LTP dependiente de la NMDA podría ser bloqueada por antagonistas del receptor NMDA y por el antagonista de receptores   glutamatérgicos metabotrópicos. El mantenimiento y la expresión de la LTP son bloqueados por el 6-ciano -7- nitroquinoxalino- 2,3- diona (CNQX) que es un antagonista de los receptores AMPA.

En condiciones patológicas tales como la enfermedad de Alzheimer, el  estrés oxidativo contribuyen a la despolarización parcial de neuronas. Como resultado de la despolarización parcial,  la absorción de glutamato se encuentra  crónicamente alterado y los niveles de glutamato está probablemente elevado. Otros factores tales como el bloqueo por Mg ²⁺ permitirá la activación del  receptor NMDA y una mayor afluencia de Ca²⁺. Los altos niveles de afluencia de Ca²⁺ a través de los receptores NMDA aumentan los niveles de “ruido” en el fondo y que por lo tanto impiden la detección de señales de Ca²⁺ mediada por el receptor NMDA “relevantes” , que en condiciones normales resultarían en LTP.

De este modo, la red neuronal dependiente de LTP que establece la base celular para los procesos cognitivos. Además de las concentraciones  intracelulares anormalmente elevadas de calcio desencadenan la formación de radicales libres, alteraciones en la cromatina nuclear y la fragmentación de ADN, que a su vez dañan o matan a las neuronas. Este proceso se conoce como “excitotoxicidad” y está involucrado en la degeneración neuronal en la EA y en otras demencias degenerativas (IZQUIERDO, 2007).

1.7 Factores de riesgo

Los factores de riesgo relacionados con la enfermedad de Alzheimer incluyen: baja escolaridad, traumatismo craneal asociado con pérdida de conciencia, sexo femenino, depresión, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo, hiperinsulinemia, inactividad física, fibrilación arterial,  dieta alta en grasas y factores genéticos (COTMAN & BERCHTOLD, 2002). En los  factores genéticos se incluyen anormalidades en genes situados en los cromosomas 21 ( gen que codifica la proteína precursora de amiloide, APP ), 14 (gen de presenilina 1), 19 (relacionado a la apolipoproteína E, especialmente al alelo ε4) , 1 ( gen de la presenilina 2 ) y 12  (codificador de la proteína relacionada al receptor de LDL) (SHERRINGTON et al . 1995).

1.8 Diabetes

Durante mucho tiempo se creyó que la insulina no tenía ninguna conexión con el sistema nervioso central, pero en los años 80 varios grupos de investigación localizaron la hormona y su receptor en el cerebro. Poco después de que se había descubierto que la hormona desempeña un papel importante en el aprendizaje y en la memoria. Las personas que se inyectaban o que ingerían insulina mejoraron de inmediato su capacidad para recordar historias o para recurrir a la memoria. El aprendizaje también aumenta los niveles de insulina: las ratas entrenadas para llevar a cabo tareas asociadas con la memoria espacial tenían niveles de insulina más altos en el cerebro que los de las ratas sedentarias.

Como el sistema nervioso demanda una gran cantidad de la energía total del organismo la insulina es esencial para el cerebro. Por lo tanto anomalías en la insulina están asociadas con enfermedades neurodegenerativas, no sólo la enfermedad de Alzheimer sino también la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

La neuropatóloga  Suzanne De La Monte y sus colaboradores (Brown University – Revista Scientific American) cuestionaron si la insulina en el cerebro podría estar relacionada con la enfermedad de Alzheimer (que se caracteriza por la pérdida de la memoria). En la comparación de los niveles de insulina de sus receptores post- mortem en los cerebros sanos y en los enfermos de Alzheimer se encontró que los niveles promedio de la hormona en las áreas neuronales asociadas con el aprendizaje y la memoria eran hasta cuatro veces superiores en los cerebros sanos, que a su vez también presentaban hasta diez veces más receptores de insulina.

Figura 6: http://hypescience.com/mal-de-alzheimer-pode-ser-um-tipo-de-diabetes-dizem-cientistas/

En otras palabras, el Alzheimer sería, en una comparación grosera, como una diabetes del cerebro por estar relacionada con la interferencia de la señalización de la hormona insulina (o cuya función se presenta desregulada en el organismo de los diabéticos). De este modo la enfermedad sería, de acuerdo con algunos investigadores, la “diabetes de tipo 3”.

El artículo publicado en abril de 2012, de título “An anti-diabetes agent protects the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease–associated Aβ oligomers” (en portugués: “Um agente anti-diabetes protege o cérebro de rato a partir de defeito de sinalização de insulina causada pela doença de Alzheimer associadas oligômeros Aβ”) logró buenos resultados en cuanto a la relación entre la enfermedad de Alzheimer y la resistencia a la hormona insulina. Existen cinco evidencias de la relación entre la enfermedad de Alzheimer y la Diabetes que merecen ser consideradas:

1)    Evidencias sugieren que la resistencia a la insulina desarrolla la enfermedad de Alzheimer.

2)    Los niveles de insulina y de receptores de insulina son más bajos en cerebros afectados con la enfermedad de Alzheimer.

3)    Señalización de insulina en el cerebro ha sido documentada en análisis post- mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer y también en animales modelos de estudios de la  enfermedad presentando deterioro en ambos casos.

4)    La señalización por insulina es particularmente importante para el aprendizaje y para la memoria, lo que sugiere que la resistencia a la insulina puede contribuir a deficiencias cognitivas en la enfermedad de Alzheimer.

5)    Estudios recientes indican que la diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y una nueva forma reconocida de resistencia a la insulina cerebral se ha relacionado a la enfermedad.

1.9 EL Alzheimer y los Tratamientos Actuales

1.9.1 Tratamientos de los Síntomas de Comportamiento

Antes de utilizar cualquier medicamento se debe hacer un estudio de los posibles desencadenantes ambientales o físicos tales como: cambios en el  ambiente, nuevas enfermedades, intercambios de cuidador, nuevos medicamentos. La observación es para evitar estas circunstancias, proporcionando distracción y apoyo al paciente.

Para el tratamiento de las consecuencias más difíciles de comportamiento como la agitación, el insomnio y la paranoia son varios los medicamentos disponibles que van desde agentes con propiedades sedativas leves y neurolépticos. Cuando se necesita la medicación se debe usar en la dosis más baja posible y durante el tiempo estrictamente necesario, ya que muchos de los medicamentos para controlar la agitación y la agresividad pueden agravar la confusión mental o dejar al enfermo rígido trayéndole dificultades para moverse (AISEN , MARIS y DAVIS, 2001).

Los neurolépticos (o antipsicóticos) se utilizan para tratar las manifestaciones psicóticas (alucinaciones o delirios) de las enfermedades psiquiátricas tales como la esquizofrenia, y también pueden reducir la agitación no específica y el comportamiento agresivo.

El efecto  antipsicótico de las drogas es atribuido a su acción bloqueadora de la dopamina  pero también tienen propiedades anticolinérgicas. Estas drogas se subdividen en drogas de alta, media o baja potencia. Cuanto mayor es la potencia de un gran  neuroléptico de alta potencia generalmente se prescriben a pacientes con enfermedad de Alzheimer  (AINSEN, MARIN y DAVIS, 2001).

El efecto neuroléptico en el paciente enfermo de Alzheimer es impredecible ya que el comportamiento puede mejorar o empeorar con la posibilidad de que se produzca la sedación exacerbada y mayor confusión. Los efectos tóxicos principalmente en los síntomas parkinsonianos pueden ocurrir con cualquier dosis.

1.9.2 Tratamiento de los Síntomas Cognitivos

Dirigidos a mejorar la deficiencia de la memoria mediante la corrección del desequilibrio químico del cerebro.

–Inhibidores de aceltilolinesterasa: como portadores de la enfermedad poseen  reducida la acelticolina, un modo de controlar el problema es evitar que la pequeña cantidad de acelticolina producida sea degradada por la enzima responsable de su destrucción, impidiendo la acción de la enzima a través de sus inhibidores.

Los pacientes que responden a los inhibidores de acetilcolinesterasa pueden mantener o incluso mejorar la función cognitiva durante un periodo significativo, pero algunos pacientes no responden a la inhibición de la acetilcolinesterasa.

1.9.3 Antiinflamatorios

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran alteraciones  asociadas con la inflamación y la función del sistema inmunológico que pueden representar un reflejo de la actividad inflamatoria del cerebro.

La pregunta es si la inflamación contribuye al fenómeno de deterioro de las células cerebrales o si ésto es sólo una reacción a las placas y enmarañados que, de hecho, no causan ningún daño.

Sin embargo, hay varias razones por las cuales los investigadores se mostraron optimistas con respecto a la posibilidad de supresión de la inflamación del cerebro con drogas que traerán beneficios significativos en relación con la enfermedad de Alzheimer (AINSEN, MARIN y DAVIS, 2001).

1.9.4 Memantina

El uso de la memantina en AD radica en sus efectos sobre la neurotransmisión de glutamato- térgico así como la colinérgica, se encuentra alterada en esta enfermedad. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio cerebral  particularmente en las regiones asociadas con las funciones cognitivas y con la memoria tales como la corteza temporal y el hipocampo. El glutamato actúa también como excitotoxina causando la muerte neuronal cuando altos niveles de este neurotransmisor son liberados por períodos prolongados. Las regiones corticales y subcorticales que contienen neuronas y los receptores glutamatérgicos sufren pérdidas estructurales y funcionales en el desarrollo de la EA (LI et al.,  1997). La memantina es un antagonista no competitivo de receptores de NMDA, lo permitiendo su activación fisiológica durante los procesos de formación de la memoria pero bloqueando la apertura de los canales y su activación patológica (PARSONS et al., 1993).

1.10 Tratamientos Promisorios en la Enfermedad de Alzheimer

El desarrollo de opciones terapéuticas más eficaces y seguras es uno de los objetivos más ávidamente perseguidos en la escena científica internacional. Drogas capaces de modificar el curso natural de la enfermedad, junto a la anticipación del diagnóstico representarán el futuro del tratamiento de la EA y de otras demencias.

En este contexto, la comprensión de los mecanismos que conducen a la muerte neuronal en la EA será la base para el desarrollo de nuevas drogas. Sobre este tema se discutirá el potencial terapéutico de nuevas drogas. Se discuten los principales conceptos bioéticos y sus implicancias éticas, la historia y el desarrollo del  escenario bioético en Brasil y América Latina, terminando con las implicancias de la enfermedad de Alzheimer a la luz del enfoque bioético.

1.10.1 Litio

Estudios realizados en la Universidad de São Paulo (USP) reforzaron la evidencia de que el litio, ampliamente utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar puede tener un efecto protector contra la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

La investigación que ha tenido sus resultados publicados en 2011 en la revista British Journal of Psychiatry, ha sido dirigida por Orestes Forlenza del Laboratorio de Neurociencias del Instituto de Psiquiatría (Ipq), del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la USP. Forlenza presentó los resultados en São Paulo durante el Brazil – Canada Prion Science Wirkshop 2012, que se celebró en marzo en el Hospital a.C. Camargo.

El trabajo es el resultado del Proyecto Temático de Neurobiología de la enfermedad de Alzheimer iniciado en 2010 y financiado por la FAPESP.

Los resultados demuestran la relevancia clínica de la aplicación de dosis bajas de litio en pacientes que aún no han alcanzado la fase demencial de la enfermedad de Alzheimer que refuerza la hipótesis de que el medicamento pueda ser utilizado para prevenir el problema.

Según Forlenza los pacientes que recibieron litio no sólo quedaron más estables clínicamente desde el punto de vista  funcional y cognitivo, al igual que como han tenido un menor deterioro de la memoria y de las funciones cognitivas. Además, el experimento demostró evidencia de modificación de uno de los  procesos patogénicos centrales de la enfermedad de Alzheimer que es la hiperfosforilación de la proteína Tau, siendo un proceso que destruye el esqueleto de las células  conduciendo a la muerte de las neuronas. El litio inhibe la actividad de la enzima GSK- 3 Beta que fosforila a la Tau.

Este conjunto de estos resultados muestra que posiblemente el litio produce un efecto modificador de la enfermedad. Además de la hipótesis inicial que era la inhibición de la enzima GSK- 3 Beta. El litio protege a las neuronas del sistema nervioso central de la excitotoxicidad inducida por glutamato. La relación del exceso de glutamato está relacionada con la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. Esta neuroprotección se debe a la supresión del influjo de calcio mediado por el receptor N- metil-D – aspartato (NMDA).

Otras evidencias de las acciones neurotróficas del litio en el cerebro humano proceden del estudio del N-acetil-aspartato por medio de la espectroscopia por resonancia magnética.

1.10.2 Polimorfismos en genes humanos

Los SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) son la forma más frecuente de variación en la secuencia de ADN que se encuentra en el genoma humano y que pueden definirse como regiones específicas de ADN donde la base nucleótida es variable en la población. Los SNPs han ido ganando una gran popularidad en los últimos años como un importante marcador utilizado en las investigaciones de enfermedades genéticas complejas. De acuerdo con los modelos teóricos, si estudiamos los genotipos de un grupo de individuos portadores de una determinada enfermedad y los genotipos de un grupo-control, observaremos que ciertos genotipos estarán consistentemente asociados con las personas afectadas lo que indica un posible gen propenso para la enfermedad de Alzheimer (KWOK, 2013).

Al igual que la mayor parte del genoma humano parece ser codificador para proteínas, la presión evolutiva en estas regiones es reducida, lo que resulta en una mayor posibilidad de variación de la secuencia sin perjuicio para el organismo. Como consecuencia  la mayoría de los polimorfismos se encuentran en estas regiones no codificantes y no están ligados directamente con las características fenotípicas más importantes. Sin embargo, cuando los polimorfismos se localizan en regiones codificantes, la  alteración de un nucleótido puede dar como resultado una variación de aminoácido. En algunos casos, la alteración de un simple aminoácido puede modificar la proteína tornándola más o menos activa o incluso abolir completamente su función biológica. Esta clase de SNPs que pueden alterar la secuencia proteica son los SNPs no sinónimos, siendo particularmente importante  ya que el objeto de estudio de una serie de enfermedades (Kwok, 2013).

El análisis de SNPs se puede realizar usando técnicas de PCR (Polymerase Chain Reaction) seguidas por hidridización con sondas alelo-específicas, con la secuenciación del ADN o con el análisis de polimorfismos de tamaño de fragmentos generados por la digestión de ADN con enzimas de restricción específicas (RFLP – Restriction Fragment Length Polymorphism). En estos enfoques podemos caracterizar a los individuos como  homocigotos para el alelo salvaje o para el alelo alterado, o como heterocigotos.

El gran desafío actual es descubrir esta variabilidad genética en la población y luego definir las variantes genéticas o alelos que contribuyen a una característica clínica. Por lo tanto, los estudios farmacogenéticos basados ​​en genes candidatos permitirán un mejor desarrollo de drogas, para una mejor  detección clínica y para la orientación del tratamiento basado en el genotipo del individuo.

Numerosos estudios han demostrado asociación entre diferentes genes y la EA corroborando la hipótesis de una enfermedad poligénica. De este modo, cada vez es más importante identificar estas asociaciones. El hallazgo de SNPs asociados a la EA permitirá una mayor comprensión de la enfermedad y, eventualmente se podrá permitir la adopción de tratamientos más eficaces con una reducción de costo del tratamiento y un mejor seguimiento de los pacientes.

1.10.3 Terapéuticas Antiamiloide

Las terapéuticas antiamiloide tienen como presupuesto teórico la hipótesis de la cascada amiloide. En este modelo la acumulación de b-amiloide es un evento precoz y obligatorio en la patogénesis de la EA. La deposición de formas tóxicas del péptido b- amiloide en tejidos cerebrales sigue a su agregación y polimerización bajo la forma de  placas (seniles), conduciendo a la distrofia neuronal adyacente, al colapso del citoesqueleto y para la formación de los enmarañados neurofibrilares. Se suman  reacciones de estrés oxidativo y mecanismos inflamatorios  con la activación de la microglía y de factores del complemento. De este modo, se produce la conversión de las placas seniles en placas neuríticas.

Los fármacos con propiedades antiamilóide aún en experimentación se pueden agrupar en tres categorías: (1) inhibidores de la fibrilogénesis, (2) inhibidores de la formación, y (3) promotores de la depuración de b- amiloide (para una revisión sobre el tema: De Felice y Ferreira, 2002). Entre los inhibidores de la fibrilogénesis del b- amiloide se pueden citar el quelante de metales clioquinol y el NC-531. Estas sustancias tienen en común la propiedad de reducir la transformación de formas solubles del b- amiloide en polímeros b- plisados insolubles.

1.10.4 Inmunoterapia

Otra forma de combatir la formación de las placas es estimular el sistema inmunológico para destruir la formación de beta- amiloide.

Los científicos han desarrollado una vacuna que introduce esta proteína en el torrente sanguíneo de manera que se produzca la formación de anticuerpos capaces de destruir las placas.

Desde 1999, los estudios con ratones transgénicos demostraron la eliminación de las placas de beta – amiloide en tejido cerebral a través de anticuerpos. Estos ratones “PDAPP” que sobreexpresan el gen humano mutante PPA presentan diferentes alteraciones  anatomopatógicas replicando en laboratorio el patrón neuropatológico de la  enfermedad de Alzheimer. Otros estudios confirmaron estos hallazgos y hubo  incluso una mejora cognitiva en las cobayas que recibieron este enfoque farmacológico. Estos resultados alentaron a los investigadores en la realización de estudios inmunogénicos en humanos.

1.10.5 Factor de Crecimiento Neuronal (NGF)

Se hicieron biopsias de piel de pacientes con Alzheimer y se insertaron en ella el gen codificador del factor de crecimiento neural (NGF, por sus siglas en Inglés) siendo que las células modificadas genéticamente entonces se insertaron quirúrgicamente en el cerebro de estos pacientes haciendo que ellas produjeran y segregaran NGF, lo que impediría la pérdida de neuronas productoras de acetilcolina y esta terapia  mejoraría la memoria, sobre la base de células que fue una estrategia inteligente para distribuir el NGF, la  cual es la gran proteína que de otra manera no podría entrar en el cerebro, aunque el estudio incluyó con pocos individuos y careció de controles importantes, de investigaciones de seguimiento que mostraran menor deterioro cognitivo en los pacientes ( BARRILEAUX et al., 2006).

1.10.6 Antioxidantes

La vitamina C (ascorbato) desempeña diferentes funciones en el organismo, a través de su actuación como cofactor de enzimas, la función antioxidante, la participación en el metabolismo iónico de minerales y en la elaboración de neurotransmisores (BOURRE, 2006). La vitamina E (tocoferol), al ser el principal antioxidante de la membrana celular, evita la propagación de la peroxidación lipídica. Los antioxidantes funcionan en forma sinérgica, y una reacción clásica incluye la cooperación antioxidante entre las vitaminas C y E. La vitamina E al prevenir la peroxidación lipídica forma el compuesto tocoferoxil y para ser regenerada necesita de los electrones donados por la vitamina C (MAS et al., 2006).

Una vez que el papel del estrés oxidativo en la etiología de la Enfermedad de Alzheimer ha sido bien descripto y demostrado por diferentes estudios la investigación ha centrado su atención en la reducción de este estrés a través del consumo de antioxidantes. Dando mejor base para tales investigaciones in vitro  que sugieren que los antioxidantes incluyendo las vitaminas C y E pueden prevenir la disfunción de la proteína tau hiperfosforilada. Por otra parte la vitamina E se ha asociado con una menor tasa de muerte neuronal inducida por la proteína ßA en el cultivo de células hipocampeanas y corticales (BOOTHBY, DOERING , 2005).

La menaquinona (MK), también conocida como vitamina K2, forma una parte esencial de la cadena de transferencia de electrones en los microorganismos que utilizan la respiración para energizar la célula. La evidencia emergente respalda nuevos roles para la influencia de la microbiota intestinal en el cerebro que se han relacionado con el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Los estudios informaron concentraciones séricas de proteína quinasa (PK) más bajas en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave y un deterioro ejecutivo más grave asociado con los agonistas de vitamina K prescritos. Además, el aumento de la ingesta de vitamina K se asoció con quejas subjetivas de memoria menos frecuentes y graves en los ancianos. A pesar del reconocimiento de la importancia de la vitamina K para varios parámetros de salud, incluida la cognición, el impacto del MK producido en el intestino sobre la cognición no se ha dilucidado por completo (PRESSE, 2018; Mc CANN, 2020).

La nanotecnología se ha utilizado para crear nanoformulaciones para aumentar la biodisponibilidad, como nanopartículas poliméricas, nanopartículas sólidas, nanopartículas liposomales / lipídicas, micelas, conjugados poliméricos y nanogeles (NAKSURIYA et al., 2014). A través de la nanotecnología, se utilizó curcumina en asociación con piperina y, en esta condición, la biodisponibilidad aumentó en un 2000% en comparación con la administración de curcumina sola. El efecto sinérgico disminuyó el OE, restauró los niveles de antioxidante GSH y disminuyó los niveles de marcadores inflamatorios como TNF-α e IL-1β en la región del cuerpo estriado cerebral, de manera más marcada que en el grupo tratado con curcumina sola (BISHNOI, 2011; KUMAR , 2015). Estudios recientes señalan varios componentes que tienen efectos beneficiosos sobre la progresión de la EA, como el sulforafano (YAMAMOTO, 2018), la quercetina (ANSARI, 2019), las catequinas (ARAB et al., 2016) y el resveratrol (SHARMA, 2020).

De este modo, los estudios han estado tratando de encontrar los posibles beneficios del consumo de antioxidantes para modificar el curso, para reducir el riesgo o para impedir la instalación de las demencias, aunque los  estudios aún se muestren conflictivos (GRAY et al., 2008).

1.10.7  Anticuerpo TNF

El bloqueo farmacológico del factor de necrosis tumural-α (TNF-α), o de la enzima óxido nítrico sintetasa (iNOS), reducen el daño inducido por Aβ140. Resultados similares se observaron en animales para la supresión para el receptor TNF α tipo 1 (TNFR1) o para la iNOS.

La administración de la Aβ140 resultó en un aumento de la expresión del TNFα y en la inducción de alteraciones en los parámetros oxidativos en la corteza prefrontal y en el hipocampo. El tratamiento de animales con el anticuerpo específico contra el TNF- α reduce todas las alteraciones bioquímicas inducidas por la proteína beta amiloide.

Estos resultados sugieren el  TNFα y la iNOS  como importantes objetivos en la enfermedad de Alzheimer.

uir a la identificación de la degeneración lobar frontotemporal .

La reducción del volumen del hipocampo, de la corteza entorrinal y cingulada posterior son señales precoces de la EA. Una espectroscopia por  resonancia magnética (ERM) es una aplicación de RM que permite la evaluación de los metabolitos in vivo, de forma no invasiva. Se considera un método de neuroimagen funcional pero se analiza en esta sección junto con los otros parámetros y con los datos obtenidos por RM.

2)  TRATAMIENTOS A LA LUZ DE LA BIOÉTICA

2.1 La Bioética: Conceptos, Principios e Implicaciones

A partir de la década de 1970, Van Rensselaer Potter, fármaco-oncólogista y André Helleger, médico obstetra ayudaron a que naciera la Bioética como una nueva ciencia relacionada al área de la biomedicina. Inicialmente, Potter se refirió a la bioética en un sentido ambiental y evolucionista aspirando a la creación de un medio ambiente óptimo para que el ser humano pudiera adaptarse y desarrollarse en el interior de él.

La palabra “bioética” es un neologismo de los vocablos griegos bios (vida) y ethos (ética), creada en 1978 por Warren Thomas Reich, editor en jefe de la Enciclopedia de Bioética. Para el autor, la bioética es “O estudo sistemático da conduta humana na área das ciências da vida e cuidados com a saúde enquanto esta conduta é avaliada à luz dos valores e princípios morais”. Se puede verificar, en este concepto, la existencia de algunos elementos de gran importancia para la aplicación de esta nueva ciencia: la conducta humana, la salud, el valor y la moral (REICH, 1999). 

Estudiar la conducta humana significa decir que estamos hablando de ética. La ética trata de definir cuáles acciones son correctas y cuáles son incorrectas en una circunstancia particular, sobre todo cuando la respuesta no es obvia. La Ética es el estudio de la conducta humana en la medida en que ella puede catalogarse como “buena o mala”. Cuando asociamos el elemento conducta humana bajo el análisis de la ética aplicada como el elemento salud en relación a los avances de la medicina, de la biología y de la biotecnología es cuando estamos frente a la Bioética.

Otro elemento importante en el concepto de la bioética es la palabra “valor”. Por valor se entiende cualquier cosa material o inmaterial que pueda ser objeto de preferencia o de elección. Es la creencia, perpetuada en el tiempo en un paradigma específico de conducta, personal o social aceptada y en relación a una conducta preexistente. Finalmente, se verifica la existencia del elemento moral. Significa decir que el comportamiento humano siempre es evaluado por alguien en forma  positiva o negativa, si en ella existe maldad o bondad. Entonces Moral es  un conjunto de costumbres, un sistema de valores considerado correcto para una sociedad en particular del cual resultan las normas. Por lo tanto, cuando se habla de bioética, significa decir que estamos estudiando la conducta humana en el área de ciencias de la salud sobre la base de los valores morales de cada sociedad y con el objeto de que esta conducta vaya al encuentro de la plenitud de la persona humana (CLOTET, 2003). 

La bioética surge para indicar caminos, para reflexionar y para dar sentido a las metas ya establecidas y no para castigar sino para buscar en forma multidisciplinaria una mejor comprensión del ser humano. El modelo principialista propuesto por Beauchamp y Childress ha sido utilizado más comúnmente para la solución de problemas relacionados con la ética biomédica. Se centra en cuatro principios básicos: beneficencia, no maleficencia, autonomía y justicia. Ninguno de ellos tiene una posición jerárquica sobre los demás. La situación en el tema que se esté tratando es la que determinará aquel que tiene preferencia.

El principio de beneficencia tiene sus bases fundamentadas en el juramento hipocrático. Requiere que nuestras acciones objetiven la creación de un bien o que resulten en beneficio de la persona humana. Significa el deber de maximizar los beneficios y de minimizar los daños. Es la manifestación de la benevolencia, el impulso a hacer el bien a otros. El acto médico debe tener como fin prioritario el bien del paciente. Sin embargo, puede no ser fácil decidir sobre lo que es bueno. ¿Cuáles  parámetros se utilizarán para definirlo? ¿Quién debe decidir lo que es bueno en situaciones de conflicto? El principio de beneficencia nos dice que el bien del paciente no es exclusivamente el físico. De este modo, el bien biomédico es un instrumento válido para que el paciente realice el  bien que sólo él puede juzgar como bien total. 

El principio de no-maleficencia destaca nuestra obligación moral de no infligir un daño intencional. Significa que si no podemos ayudar por lo menos no debemos causar ningún daño. Se diferencia del principio de beneficencia al referirse a una abstención, mientras que el de beneficencia se refiere a una acción. El principio de no-maleficencia no es absoluto. No tenemos la  obligación de librar a las personas de un daño cuando éste es inherente a la situación que se está tratando. Sin embargo, en primera instancia, nuestra acción debe evitar cualquier daño previsible em caso de que exista la posibilidad.

Principio de autonomía significa reconocer la capacidad del paciente para decidir sobre sus objetivos personales y para actuar en el sentido de su decisión. Respetar la autonomía significa dar valor a sus opiniones y decisiones absteniéndose  de obstaculizar sus acciones a menos que éstas perjudiquen a otros. Las condiciones básicas para que una persona pueda actuar de forma autónoma son: actuar intencionalmente sin restricciones o influencias externas o internas que puedan determinar el control de su acción y  entender plenamente su significado. Este es el principio rector de las instancias éticas expresadas por el paciente que en virtud de su dignidad tiene derecho a decidir de manera autónoma si acepta o rechaza lo que se pretende hacerle, tanto en relación al diagnóstico como a la terapeútica.

El principio de justicia nos dice que debemos dar a cada uno según sus necesidades y exigir de cada uno según sus capacidades. Significa una distribución equitativa de  derechos, de beneficios, de responsabilidades o de daños entre los miembros de la sociedad. Muchas veces, se hace difícil aplicarlo debido a las convicciones religiosas, filosóficas y políticas. Lo justo y razonable varía ampliamente dependiendo de la percepción atribuida a la situación que  se esté tratando. Desde punto de vista biomédico el principio de justicia es defendido en el sentido de que casos iguales requieren tratamientos iguales. No se pueden justificar discriminaciones en relación con la asistencia en función de criterios económicos, sociales, raciales o religiosos.

La investigación en los pacientes con enfermedad de Alzheimer puede dar lugar a cuestiones éticas y legales, en el tema que se está tratando, entre otros factores, por el deterioro cognitivo presentado en estos pacientes. Las principales fuentes de conflicto ético en esta enfermedad puede situarse en la investigación y en los ensayos clínicos, o en el diagnóstico, en la relación médico/paciente y en la tutela legal. El conocimiento por parte de los médicos y de los investigadores de los principios éticos de autonomía, la no maledicencia, la beneficencia, la veracidad, la justicia y la confidencialidad son herramientas útiles en la práctica diaria. Aquí se hace referencia a estos principios éticos y a su interacción en la enfermedad de Alzheimer.

Si la prolongación de la esperanza de vida es uno de los mayores éxitos de la medicina de nuestro siglo, la enfermedad de Alzheimer representa la más trágica frustración, ya que su incidencia se duplica cada cinco años- según los grupos etarios- al punto aproximado del 45 % de personas de 85 años o más sufren de la enfermedad. Esta enfermedad es devastadora para las víctimas y para sus familiares ha sido reconocida como la “enfermedad del siglo”.

2.2 El Paradigma Bioético en América Latina

¿Cómo el debate sobre la bioética se ha desarrollado en el plano latinoamericano? ¿Qué perspectivas podemos trazar a partir de nuestro continente? Trataremos de trazar en modo breve cómo la bioética en Latinoamérica expandió sus reflexiones e iniciativas, así como que trataremos de esbozar sus reflexiones e iniciativas, tratando también de delinear institucionalmente sus focos de actuación en este contexto. Porque sin duda, el interés por la bioética en América Latina y en América Central surgió como resultado de la presencia y del contacto con investigadores de países pioneros y de centros de enseñanza avanzados que a la vez estaban vinculados a  Universidades de los Estados Unidos y a algunos países de Europa como Francia, Italia, Bélgica, España, Dinamarca y Portugal. Ante el fenómeno surgieron las primeras manifestaciones académicas y editoriales en la década del 80.

Entre las iniciativas más notables en América Latina del período citamos la creación de la Escuela Latinoamericana de Bioética por la Fundación J. M. Mainetti en 1987 en Argentina. Por otro lado, un grupo de especialistas decidió fundar la Federación Latinoamericana de Instituciones de Bioética (FELAIBE) en 1991. Luego con la realización del II Congreso Mundial de Bioética en Buenos Aires en 1994, con la participación y adhesión de especialistas se reafirmó el carácter multidisciplinario de la Bioética. Finalmente, en noviembre de 1994, la convocatoria de algunos estudiosos de cada uno de los países latinoamericanos por parte de la Organización Panamericana de Salud (OPAS), para la inauguración del Centro Regional de Bioética y con la elaboración del Programa Regional de Bioética para América Latina y el Caribe, en colaboración con la Universidad de Chile. Este hecho dio lugar a un sentido más amplio de la Bioética. De este modo, los logros señalados por más relevantes que sean no deben ser entendidos como hechos aislados sino más bien como resultado de las iniciativas, de las actividades y de los proyectos menores en los diferentes países.

Considerando dos principios de la bioética  (autonomía y justicia), se puede establecer una conciencia más plena en el examen de los temas críticos en el contexto del Tercer Mundo. Ya que en nombre del Principio de Justicia puede y debe exigirse una mayor atención para la salud de las personas que integran el margen de la pobreza. En una sociedad democrática los recursos para la salud deben ser distribuidos equitativamente. Esto debería llamarse “bioética de la pobreza”. ¿No sería un cuestionamiento vital de la bioética para las naciones menos favorecidas? Siendo que en los países en desarrollo los problemas de salud son enormes y merecen una atención adecuada! Como imperativo ético y no como un modismo contemporáneo, la bioética debe abrir su horizonte a estas cuestiones. Fundada en el principio de   justicia, la bioética que se encuentra dedicada al estudio, a la discusión o a la  investigación no podrá dejar de considerar las cuestiones propias de las condiciones infrahumanas del Tercer Mundo.

Concluimos nuestra posición, citando al investigador Albert Sabin, quien en  el año 1957 investigó la vacuna oral contra la poliomielitis. Para Sabin, la plaga de  este siglo XX no era el sida, sino la pobreza que afecta a millones de personas y las enfermedades que resultan de ella.

2.3 El Paradigma Bioético en Brasil

¿Qué relación se podríamos establecer entre la ética y la vida? ¿Cuáles serían los límites de un discurso ético en la sociedad contemporánea? Teniendo en cuenta estos cuestionamientos, justamente en la época de fragmentación del conocimiento y siendo que el sujeto lo somete a su lógica surge una nueva posibilidad de discusión en torno al tema de la vida. Pues la Bioética llegó a Brasil a mediados de la década del 90. Sin embargo, en este período el Consejo Federal de Medicina (CFM) lanza el primer periódico en el área. Tras esta iniciativa se organiza un pensamiento común en torno a la cuestión con la Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), así como con la Sociedade Brasileira de Bioética (SBB).

Actualmente percibimos que la bioética comprende el estudio de las dimensiones morales de las ciencias de la vida utilizando una variedad de metodologías éticas en un contexto más amplio siendo una temática que gana aceptación en gran parte como un intento de presentar reflexiones en torno a los nuevos dilemas éticos que se presentan al mundo científico. El término surgió al inicio de la década de los años 70 en los Estados Unidos, donde Van Potter fue el primero en utilizar el neologismo en su famoso Bioethics: bridge to the future (1971).

Actualmente la bioética está ganando una sorprendente percepción increíble a escala global, en parte como un intento de presentar señales de cómo tratar con los nuevos problemas éticos que el mundo científico-técnico plantea al interferir en el mundo de la vida. Además, con las Comisiones Nacionales de Bioética, con los centros de estudio que se multiplican, con los cientos de publicaciones en el área que emerge y con los congresos, todos éstos son prueba de esta nueva percepción. Aquí,  en América Latina y en Brasil  donde la bioética es más reciente ya existen varias iniciativas sobre este tema. Prueba de ello son los enfoques ínter y trans disciplinarios en los cuales la bioética trata, en la dinámica de su ejecución al interactuar con las diversas instancias del saber yendo al encuentro de los problemas del mundo contemporáneo: de la ciencia y de la vida, de lo antropológico a lo ecológico, de lo pedagógico a lo jurídico, de lo  biológico a lo social, de lo humanístico a lo trascendente. Ésto significa nuevos tiempos para la construcción del saber!

Después de poco más de un cuarto de siglo de la aparición de esta nueva “área” vista como ciencia o como movimiento intelectual según el modo en que algunos la llaman, la bioética se presenta bajo diversos paradigmas característicos de la fragmentación ética reinante en la  llamada sociedad postmoderna. Vislumbrando el surgimiento de temas éticos que abordan  cuestiones primordiales relacionadas al inicio de la vida, al desarrollo de la persona, al aborto, a la eutanasia, a la donación de órganos, a la paternidad responsable para temas tales como las políticas de población, para la ingeniería genética , para la ecología, para la salud y para la efectivización de la ciudadanía, entonces cabe preguntarse: ¿qué nos espera en el próximo milenio y cuál es la contribución que las diversas áreas del conocimiento pueden aportaren un debate abierto a la reflexión epistemológica contemporánea? Aquí está el punto de partida para una discusión responsable.

2.4 Bioética, Derechos Humanos y su Relación con la Enfermedad de Alzheimer

El objetivo de este tópico es sin duda rescatar los principios fundamentales de los Derechos Humanos y su relación bioética, en este caso, visto desde la perspectiva de la enfermedad de Alzheimer.

La reflexión sobre las prácticas humanizadora en salud comienza en los años 70 por medio de la discusión y por la lucha por los “derechos del paciente”. Trazando un panorama histórico de la cuestión de la humanización aplicada al debate bioético la primera declaración de derechos de los pacientes para ser reconocido por la literatura fue emitida por el Hospital Mont Sinai, en Boston/ EE.UU., en 1972. Un año después, la Asociación Americana de Hospitales lanza un Patient’s Bill of Rights [Carta de los Derechos de los Pacientes], que posteriormente fue revisada en 1992 (FOERTES, 1998). De gran importancia para la fundamentación sobre la humanización en la salud fue la Declaración de la Conferencia Internacional sobre Cuidados Primarios de la Salud , co- patrocinada  y organizada por la Organización Mundial de la Salud y por la UNICEF, que se celebró en Alma- Ata, capital del Kazajstán soviético del 6 al 12 de septiembre de  1978, la cual reafirmó que la salud es un estado de bienestar completo, físico, mental y social , y no solamente la ausencia de dolencias o enfermedades  debiendo entenderse como un derecho humano fundamental. La Declaración subrayó que la obtención del más alto nivel posible de salud es la meta social más importante para ser alcanzado por los sistemas de salud siendo que las personas deben tener el derecho y la obligación de participar individual y colectivamente en la planificación e implementación de sus cuidados de su salud.

En el continente europeo se emitieron diferentes documentos por organismos transnacionales desde finales de los años 1970. En 1979, la Comunidad Económica Europea se manifestó mediante la “Carta del Enfermo Usuario del Hospital”. La Carta afirma el derecho del paciente hospitalizado para la libre autodeterminación, el derecho de aceptar o rechazar la atención propuesta por los profesionales de la salud tanto para el diagnóstico como para el tratamiento como  así también sobre la obligación de proporcionar la información sobre todos los hechos relacionados con el estado de salud.

En 1984, ampliando el enfoque hospitalario de otros documentos el Parlamento Europeo adoptó la Carta Europea de Derechos del Paciente en la que se expresan, entre otros aspectos, el derecho a la información sobre el tratamiento y diagnóstico, sobre el derecho a la consulta por parte del usuario a su historia clínica  así como el derecho de consentir o negarse a someterse a tratamientos.

Podemos relacionar a la EA como atentadora contra los Derechos Humanos y la reflexión Bioética trata de acompañar la idea (DALLARI, 1992). Toda vez que cualquier intervención en la persona humana, en sus características fundamentales, en su vida, en su integridad física y en su salud mental debe  subordinarse a preceptos éticos. Las prácticas y los avances en las áreas de las ciencias biológicas y de la medicina que pueden proporcionar grandes beneficios a la humanidad tienen riesgos potenciales muy graves, por lo que exigen un seguimiento constante de los propios agentes y de toda la sociedad para que permanezcan dentro de los límites éticos impuestos por el respeto a la persona humana, a su vida y a su dignidad. En la práctica, la verificación de estos límites se encuentra facilitada cuando se toman en cuenta los derechos humanos tal como han sido enunciados y aclarados en numerosos documentos básicos incluyendo la Declaración Universal de Derechos Humanos y los pactos, las convenciones y todos los acuerdos internacionales, ya sea de carácter amplio o dirigidos a metas específicas que conforman el acervo normativo de los derechos humanos.

Señalamos que el significado actual de los Derechos Humanos y su preponderancia para toda la humanidad se ha sintetizado en un modo magistral en un documento de la UNESCO en el que se han fijado directrices para estudiosos de todas las áreas: “Os direitos humanos não são uma nova moral nem uma religião leiga, mas são muito mais do que um idioma comum para toda a humanidade. São requisitos que o pesquisador deve estudar e integrar em seus conhecimentos utilizando as normas e os métodos de sua ciência, seja esta a filosofia, as humanidades, as ciências naturais, a sociologia, o direito, a história ou a geografia” (DALLARI, 1992).

Estos antecedentes nos ayudan a vislumbrar que “Humanizar” desde el punto de vista bioético es ver a cada persona en su singularidad, con necesidades específicas y, de este modo, creando condiciones para que tenga mayores posibilidades para ejercer su voluntad de forma autónoma. Según Rech (2003), es tratar a las personas teniendo en cuenta sus valores y vivencias como únicas, evitando toda forma de discriminación negativa, de pérdida de autonomía, en definitiva, es el preservar la dignidad del ser humano. La reflexión humanista no sólo se centra en los problemas y en las necesidades  biológicas sino que también abarca las circunstancias sociales, éticas, educativas y psicológicas presentes en las relaciones humanas existentes en las acciones relativas a la atención de la salud. El estado de salud y el proceso salud-enfermedad en cada persona son vivenciados como una condición única, mientras que para los profesionales de la salud las situaciones individuales son vividas   como casos, desde un  supuesto punto de vista objetivo dentro de los parámetros supuestamente racionales y científicos.

En este contexto, “humanizar ” también se refiere a la posibilidad de una transformación cultural de la administración y de las prácticas desarrolladas en las instituciones de salud asumiendo una postura ética de respeto por el otro, de recepción de lo desconocido, de respeto al usuario entendido como un ciudadano y no sólo como un mero consumidor de servicios de salud . En el campo de la atención de la salud el término humanización ha sido utilizado con diferentes significados e interpretaciones. El concepto ha ido modificándose en los últimos años, confundiéndose históricamente en las etapas iniciales con la lucha por los derechos de los pacientes/usuarios. Podemos decir que la humanización de la atención de la salud tiene su fundamento en la Declaración Universal de Derechos Humanos, que en su artículo 1 establece:  “Todos los seres humanos nacen libres e iguales en dignidad y derechos y , dotados como están de razón y conciencia , deben comportarse fraternalmente los unos con los otros”.

En  consecuencia, a la luz de los Derechos Humanos tratados ut supra, podemos considerar los pilares de la bioética y los vínculos existentes con la EA:

En primer lugar, el principio de autonomía nos fuerza a ver al paciente como alguien capaz de tomar decisiones, de ser libre para  elegir, siempre y cuando tenga capacidad de hacerlo.

A continuación, el principio de no- maleficencia implica el defender siempre que el portador de  Alzheimer esté en manos de encargados de la atención del paciente. Tal vez exista la falta de información acerca de su condición, pero, de hecho, en todo lo posible se debe evitar dañar al paciente, la enfermedad es conocida y esto implica  que los tratamientos pueden ser dolorosos o aversivos , en este caso el psicólogo tiene la obligación moral de tener conocimiento de las mejores alternativas para el paciente y teniendo en cuenta esta preparación debe orientar a sus cuidadores en las decisiones que deberán enfrentar repetidamente en el curso de la enfermedad. .

El principio de beneficencia se aplicaría para satisfacer las necesidades del  paciente y de su familia a nivel emocional, social y espiritual basadas en el hecho de que es una persona, es una persona que está sufriendo y este sufrimiento es lento, continuo y creciente por lo que en base a esta comprensión empática el psicólogo debe equilibrar las necesidades que emanan del paciente y aliviar el camino a la familia para encontrarlos.

El Principio de justicia en el sentido de tratar de encontrar  la atención de la salud requerida por el paciente, obteniendo los mejores medios disponibles para el cuidado y para la atención necesaria.

Todos estos principios basados ​​en fundamentos éticos de los derechos que todos los seres humanos tienen, el respeto por la vida y la dignidad hacia donde debemos dirigir todos los intentos y acciones personales y son los profesionales de psicología quienes pueden ayudar a estas personas y a sus familias.

El Alzheimer es incurable y daña definitivamente la vida normal, es por ello que los principios éticos exigen que cuando se tiene la capacidad de curar éstos principios deben ser utilizados para obtener una calidad de vida suficiente en la aceptación del tratamiento médico, de la asistencia, de la rehabilitación y de la integración en la medida de lo posible y en cuanto a su capacidad de no tener a su alcance sus decisiones de vida y el olvidarse de su inserción en la familia y en la sociedad. Entonces se hace necesario luchar contra el dolor y contra el sufrimiento evitando en lo posible que se transformen en una agonía sin fin.

Con la aplicación de los aspectos bioéticos de la enfermedad de Alzheimer se tiene una imagen algo más alentadora que en el resto de las enfermedades degenerativas, y que a diferencia de otras  tales como el cáncer en la mayoría de los casos de su detección se encuentran en un estado avanzado y hay una disminución repentina en la salud. En la enfermedad de Alzheimer, sin embargo “ la enfermedad advierte”, ya que empieza  a darse gradualmente, lo que permite informar a los pacientes de su estado y de la progresión de la enfermedad y de este modo se puede ayudar a través de un proceso psicológico para tomar decisiones con antelación sobre el final de la vida.

La única prueba de una intervención con los temas de la bioética está incluida es una guía para ser puesta en marcha en España sobre esta enfermedad y otras demencias, así Toquero (2004), señala la necesidad urgente de que el médico para sepa, no sólo los síntomas que pueden orientar al  diagnóstico, sino que debe tener en cuenta los principios de la bioética dando prioridad al respeto de las personas y a su dignidad que deben estar presentes en el proceso de atención y sobre todo para quienes son más dependientes y frágilmente vulnerables  incluyendo a las personas con demencia. En esta sección, el psicólogo debe trabajar llevando adelante sus responsabilidades clínicas con el fin de hacer un diagnóstico preciso y de presentar un cuadro a la brevedad, esto se realiza para preservar al máximo posible el funcionamiento cognitivo del paciente.

En España el respeto hacia la autonomía de la voluntad del pueblo se encuentra consagrado en la ley. Ésto se debe a que en España el número de casos en el 2008 era de 800.000, de acuerdo con las publicaciones de la Fundación Española para la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, proponemos que el desarrollo progresivo de la enfermedad de Alzheimer conduce a una situación de dependencia y de discapacidad de la persona por lo que tendrán que intervenir  terceros. Estos pacientes tienen una pobre capacidad cognitiva y esto es cada vez peor. El médico debe anticipar esta situación y brindar un consentimiento informado anticipado. El equipo médico incluido el psicólogo clínico debe mantener a la familia informada, debe colaborar con el paciente para la toma  de decisiones basadas en informaciones claras y completas sobre su enfermedad.

Hay que reconocer que no sólo se refiere a la relación médico-paciente, sino que entran la imagen y los derechos en conflicto,  los intereses y las necesidades de los cuidadores familiares. Por lo tanto, él cree que es importante a fin de dar eficiencia a la planificación futura la participación del paciente y de la familia en las primeras etapas de la enfermedad lo que proporcionará una visión más amplia del proceso que se encuentra para recorrer.

En consecuencia, planteamos algunos puntos importantes a tener en cuenta:

• Tomar las medidas necesarias para garantizar que el cónyuge y otros miembros de la familia no resulten afectados para la economía, los costos indirectos generados por la enfermedad,

• El paciente tendrá  el mayor tiempo posible un control adecuado sobre su vida

• Incentivar a la familia a entender y, sobre todo, a aceptar la enfermedad.  El paciente puede necesitar asesoramiento y asistencia jurídica en las decisiones prioritarias en cuanto al tipo de discapacidad, y otros abordajes terapéuticos debido a la evolución del largo período, medido en años, en la fase inicial de la enfermedad, con el fin de dar  protección presente y futura. En etapas más avanzadas pueden requerir cuidados terminales básicamente del tipo de inventario

Una de las situaciones más comunes es que el paciente sea declarado incapaz o de ser capaz de tomar decisiones cuando la enfermedad es diagnosticada. Podemos señalar que los derechos del paciente se deben basar en la seguridad de que los medicamentos son los adecuados para transformar en más lenta la progresión de la enfermedad, especialmente cuando no hay cura posible.

La asistencia de especialistas en psicología es importante porque una persona que vive la experiencia de la enfermedad debe recibir una terapia que le permita  superar la depresión ya que el paciente sabe que algo funciona mal en su cerebro. Es evidente que cuando la enfermedad está en una etapa avanzada, este apoyo debe cancelarse porque la persona es incapaz de percibir su estado de salud. En este caso es muy común para los pacientes ayudarlos con antidepresivos, ansiolíticos, hipnóticos (para dormir) y tranquilizantes, ya que es muy común que tengan un comportamiento agresivo y nervioso. Medicación en el sentido ético, significa el tratar de hacer el bien para el paciente, es decir, buscando mejorar su calidad de vida.

Se concluye que la dificultad en el tratamiento de esta enfermedad consiste en la falta de pruebas específicas para determinar el diagnóstico, esto ocurre en todo el mundo pero se hace más pronunciado por la falta de estructuras físicas y organizativas para ayudar, informar y tratar esta enfermedad. A esto se suma la falta de investigación sobre la enfermedad, su  incidencia real y la prevalencia en la población. Ésto representa un problema serio  porque de acuerdo con el principio ético de la justicia es probable que los servicios y la atención no estén alcanzando a todas las personas que lo necesitan.

Por consiguiente, se convierte en una necesidad la producción de un mayor número de investigaciones con el paciente de Alzheimer para mejorar la calidad de vida. Este punto es controvertido en varios aspectos tales como los legislativos en el sentido de preservar la vida a cualquier costo evitando que el paciente decida cuánto quiere soportar el sufrimiento, por cuánto quiere preservar su vida en las condiciones precarias en las que el curso de la enfermedad lo ha dejado. Temas tales como el suicidio, la eutanasia asistida y el negarse a tratamientos médicos para preservar la vida  son asuntos discutidos en la actualidad debido a que entran en conflicto los preceptos morales de cada persona, en lo respectivo miles de pacientes y familias tienen que sufrir la lenta agonía del paciente de Alzheimer. Por ello, también se presentan  problemas cuando se desean combinar los aspectos bioéticos en dicho tratamiento por la falta de información, por las costumbres y por las leyes que rigen en los países.

2.5 Principio de Justicia

Giovanni Berlinguer en su último libro Ética de la Salud, habla de una “bioética de  justificación”, tratándose de una nueva tendencia que puede considerarse como el  retorno al un desierto moral. Dice textualmente: “Ontem a ética tratava de Justiça, do acesso aos serviços de saúde, dos direitos dos enfermos; hoje, fala-se unicamente da racionalização dos tratamentos médicos”.

Un análisis semántico simple del término “derecho” ya revela su complejidad. De hecho la palabra derecho se refiere a una rama del conocimiento humano – la ciencia del derecho -, al mismo tiempo que aclara su objeto de estudio: el derecho, un sistema de normas que regulan el comportamiento de los hombres en la sociedad. A menudo se emplea la palabra derecho en el sentido axiológico como sinónimo de justicia y muchas otras en sentido subjetivo. El término es empleado con el sentido de derecho subjetivo reivindicando el de “derecho a la salud”. Sin embargo, la referencia a regla de derecho vista por dentro implica necesariamente la comprensión del derecho como normas de comportamiento humano en la sociedad.

El derecho a la salud al apropiarse de la libertad y de la igualdad se caracteriza por el equilibrio inestable de estos valores. La historia de la humanidad  está llena de ejemplos del movimiento péndulo que en un momento busca la libertad, en otro busca la igualdad. Los hombres siempre han tenido conciencia de que de nada sirve la igualdad bajo el yugo del tirano y que la libertad sólo existe entre iguales.

En este contexto la equidad se refiere a los problemas de distribución de los cuidados de salud y del acceso a ellos. En el  nivel más concreto es el modo en el que los pacientes son atendidos en las instituciones de salud. La medicina científica de alta tecnología está más preparada que nunca para curar y prevenir enfermedades pero la mayoría de los trabajadores autónomos, de las industrias e incluso el gobierno no pueden pagar los costos crecientes. Los pacientes ricos pueden experimentar la bienaventuranza de los últimos avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer pero un número creciente de pacientes menos afortunados sienten enojo y frustración por no ser tratados cuando necesitan de cuidados y por quedar fuera de los beneficios de dicho progreso. La equidad exige que los bienes y servicios esenciales proporcionados sólo para algunos miembros de la sociedad, estén a disposición de otras personas que tienen necesidades similares y que comparten la misma dignidad. La atención de salud básica no debe estar disponible sólo para unos pocos. Si bien los bienes y servicios esenciales son tan escasos o tan caros que no pueden ser ofrecidos a todos, entonces, de acuerdo con la teoría deben estar disponibles en forma de sorteo. El valor igual de cada persona es reivindicado, entonces debería estar protegido (Diniz, 2002).

La lógica de tal conceptualización es admirable. Sin embargo ofrecer bienes y servicios para la atención igualitaria de las necesidades humanas básicas  es algo tán complejo que la lógica no funciona en la práctica. La lógica es simple, pero las diferentes realidades son complejas. La equidad impone obligaciones  pero por sí sola no resuelve los problemas de la distribución de los cuidados de  salud. Esquemas extremadamente simples como el ya mencionado para posibilitar la equidad por sí solos no ayudan. Para que la equidad funcione en la práctica también deben funcionar la economía y la política, y muchos otros principios y  referenciales éticos deben ser practicados. La autonomía, por ejemplo, no puede ser ignorada, así como la dignidad del ser humano. Sin compasión, la equidad no puede ni determinar la necesidad del cuidado de la salud ni ofrecer los servicios necesarios.

La equidad y la justicia están estrechamente vinculadas. La Justicia establece los patrones para la distribución de los bienes, y la equidad es uno de los patrones. La justicia distributiva se refiere a la asignación de los bienes y servicios limitados. La distribución de los bienes y servicios para todos desde la  base es uno de los significados tanto para la justicia como para la equidad. Idealmente, la justicia se esforzaría en la medida de lo posible para tomar en la realidad concreta de la vida de cada uno a todos los seres humanos como iguales. Las preguntas centrales de la ética son las siguientes: ¿Qué es una sociedad justa? ¿Cómo construirla? La justicia es la virtud de la ciudadanía. La igualdad es la consecuencia buscada por la equidad. La Igualdad ya no es el punto de partida ideológico que tendenciosamente intentaba anular las diferencias. Es reconociendo las diferencias y las diversas necesidades de los sujetos sociales que podemos alcanzar la igualdad. Éste es el punto de llegada de la justicia social, el referencial de los derechos humanos abriendo el camino para el reconocimiento de la ciudadanía. La equidad debe ser el referencial ético fundamental para guiar el proceso de toma de decisiones para priorizar la asignación de recursos escasos. Combinando la equidad con los valores éticos de la responsabilidad (individual y pública) y de la justicia se asegura el valor del derecho a la salud. La equidad al reconocer las diferentes necesidades de las personas también diferentes alcanza iguales derechos que son el camino ético para garantizar concretamente los derechos humanos universales, entre los cuales se encuentra el derecho a la vida efectivizado en la posibilidad de acceso a los cuidados necesarios de la salud (DINIZ, 2002).

3) DISCUSIÓN

La explosión de la “cuarta revolución en la medicina” (MARTÍNEZ, 2002) trajo al campo jurídico conceptos antes distantes y buscó opiniones, decisiones y límites. Su expresivo desarrollo presentó temas nunca antes presentados o totalmente reformulados.

El desarrollo vertiginoso de las investigaciones en ingeniería genética y en medicina biomolecular – fundamentalmente con el advenimiento de nuevas técnicas de ADN/ ARN recombinantes- con el fin, entre otros, de identificar y tratar las enfermedades, dio lugar a un “trío” de posibles acciones: se habla de ( i ) conocer , ( ii ) predecir y ( iii ) cambiar ( ARCHER, 1997). Cada uno de los enfoques trae consigo sus propios problemas y hay un conjunto de soluciones distintas para ellos. Con especial énfasis en la última actividad, la intervención stricto sensu, es la clara ambivalencia en su juicio: si por un lado se vislumbran enormes beneficios terapéuticos por otro lado se presentan  riesgos técnicos y éticos inherentes a su avance.

 Sin embargo, es posible afirmar que las terapias propuestas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, todavía se encuentra en sus primeros pasos siendo mayores las expectativas y los abordajes fantasiosos a su respecto más que los reales resultados fácticos.

Los estudios experimentales oscilaron entre logros y fracasos (ARCHER, 1997). Sin embargo, el número de protocolos y de ensayos preclínicos y clínicos aprobados han aumentado significativamente, lo que pone de relieve la necesidad de poner en la agenda  todas las alternativas posibles. En esta etapa del desarrollo de estos tratamientos todavía se permite una última duda: saber si ya se encuentra en el campo efectivo de una terapia innovadora o si aún se está en el camino de la investigación y de la experimentación. Ya que la gran mayoría de los proyectos aún se encuentran en una etapa temprana de prueba.

Según Conti (2004), y teniendo en cuenta el estado actual en referencia a los pronósticos  futuros de las investigaciones, de la ética y de la forma genética formarían un “binomio incendiario”. Al primero correspondería el estudio crítico y el fomento del debate sobre los límites de las acciones humanas frente a los principios o valores mayores, sobre todo en el campo de la investigación científica acentuando la noción de los deberes y teniendo en cuenta tanto el inevitable carácter social y relacional del ser humano como sus aspectos intrínsecos.

En una visión macro se señalan temas tales como la  distribución de recursos de salud para las terapias propuestas o cómo puede  destinarse públicamente teniendo en cuenta elementos tales como su alto potencial terapéutico y la posible reducción de gastos con la medicina convencional, en contraste con otras necesidades sociales de menor costo y, al menos inmediatamente de mayor amplitud. También en este contexto se encuentran discusiones sobre la posible injusticia en el acceso a las nuevas terapias (inevitablemente caras), para acentuar los procedimientos y las relaciones discriminatorias, así como sobre la distribución de este tipo de centros de tecnología avanzada por el espacio terrestre para disminuir o aumentar según  la decisión político- económica tomada, la brecha entre ricos y pobres, entre los  beneficiados y excluidos.

El tema es especialmente controvertido, sin embargo, en lo que atañe a las objeciones de fondo que tendrían el poder de impedir definitivamente la práctica en cuestión. Son comunes, y movilizando tanto los aspectos bioéticos como los jurídico-constitucionales, los siguientes argumentos: violación de la dignidad humana, de la justicia con acentuación de la discriminación entre los seres humanos (ARCHER, 1997; LOUREIRO, 2003).

En términos principiológicos, entendiendo aquí “principio “, como mandamiento de optimización de algo a ser realizado en la mayor medida de lo posible con el establecimiento de deberes y derechos prima facie , y cuyos conflictos deben resolverse a través del sopesamiento para decidir  si se va a utilizar como guía la regla de proporcionalidad (CANOTILHO, 2006), teniendo a la dignidad humana como un resorte del sistema, es posible también  señalar los siguientes principios bioconstitucionales: inviolabilidad, integridad de la persona humana e igualdad en el acceso a la salud (LOUREIRO, 2003).

En el ámbito de la discusión bioética-jurídica, el carácter terapéutico  acentúa, por así decirlo, el poder argumentativo de quien la defiende, emergiendo consecuentemente el ônus para las posiciones opuestas. Lo que no significa, sin embargo, la inexistencia de relevantes discusiones. El texto que ahora se cierra ha sido un intento quizás demasiado superficial de presentar propuestas y soluciones que a nuestros ojos  parecen más apropiada.

4) CONSIDERACIONES FINALES

Esta investigación intentó analizar las nuevas propuestas terapéuticas para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer a la luz de los principios bioéticos. A través de esta investigación podemos definir lo que es la enfermedad de Alzheimer, así como también sus síntomas, sus causas e hipótesis etiológicas. La investigación permitió encontrar las relaciones con los principios bioéticos y discutir si las perspectivas futuras de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer respetan los principios de la dignidad humana y de la justicia.

Históricamente, la Enfermedad de Alzheimer (EA) fue descritpa por primera vez por el médico alemán Alois Alzheimer, en 1906 caracterizándola como una patología neurológica, de etiología desconocida y de surgimiento insidioso. Los aspectos anatomopatológicos de la enfermedad son la acumulación de placas seniles beta amiloide extracelulares y de enmarañados neurofibrilares debido a la hiperfosforilación de la proteína Tau localizada en los microtúbulos. Estudios recientes también han indicado que el daño neuronal progresivo asociado a la enfermedad puede ser consecuencia de reacciones inflamatorias locales en el sistema nervioso central. Por lo tanto, se ha propuesto que una fagocitosis ineficiente de la Aβ por parte de la microglia y la consiguiente hiperactivación celular y liberación de mediadores inflamatorios y factores neurotóxicos contribuiría de manera decisiva en el proceso neurodegenerativo.

Estos datos demuestran la relevancia de los estudios dirigidos a profundizar las perspectivas futuras de tratamiento a la luz de la Bioética y de los Derechos Humanos. Por lo tanto, el pilar bioético elegido para abordar este tema ha sido  el principio de justicia que establece la atención igualitaria de las necesidades humanas esenciales, de lo contrario, la equidad impone obligaciones, pero por sí sola no resuelve los problemas de la distribución de la asistencia sanitaria. Para que la equidad funcione en la práctica, la economía y la política también deben hacerlo y muchos otros principios y referenciales éticos deben practicarse.

En conjunto, los datos del presente estudio sugieren que las vías de señalización del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α) y la enzima Óxido Nítrico Sintasa (iNOS) están íntimamente implicados con los mecanismos neuropatológicos. Por esta razón, el desarrollo de opciones terapéuticas más eficaces y seguras es uno de los objetivos más ávidamente perseguidos en el campo científico, capaces de modificar la evolución natural de la enfermedad, junto a la anticipación del  diagnóstico representarán el futuro del tratamiento de la EA y otras demencias.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, la Bioética ofrece herramientas para resolver los dilemas que presentan los avances en las áreas de las ciencias biológicas y de la medicina que pueden proporcionar grandes beneficios a la humanidad. Estos avances pueden traer riesgos, lo que requiere una atención permanente para que permanezcan dentro de los límites éticos impuestos por el respeto a la persona humana, a su vida y a su dignidad. En la práctica, la verificación de estos límites se ve facilitada cuando se tienen en cuenta los derechos humanos como han sido enunciados y aclarados en gran número de documentos básicos, incluyendo la Declaración Universal de los Derechos Humanos y los pactos, las convenciones y todos los acuerdos internacionales, de carácter amplio o dirigidos a objetivos específicos que conforman el acervo normativo de los derechos humanos delimitando la euforia de la ciencia médica.

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