TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA ESQUIZOFRENIA: PASSADO, PRESENTE E FUTURO

Ciências da Saúde, Volume 28 – Edição 138/SET 2024 / 04/10/2024

PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA: PAST, PRESENT AND FUTURE

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202409300814

Gabriela Novais Valentini1;
Naielly Carla Caetano Souza Forato2;
Meyry Hellen Magi Vazzoller de Favare3;
Joyce Mendes-Gomes4

Resumo

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico crônico e grave, caracterizado pela manifestação de sintomas positivos e sintomas negativos e/ou disfunção cognitiva. O tratamento envolve psicoterapia, socioterapia e terapia farmacológica, que consiste no uso de medicamentos antipsicóticos típicos, atípicos e estabilizadores do sistema dopaminérgico. Embora não tragam cura, podem reduzir a intensidade e a frequência dos sintomas, com consequente melhora da qualidade vida e reintegração mais rápida à vida social. Desse modo, o objetivo do presente estudo foi elaborar uma revisão narrativa de literatura sobre a evolução clínica do uso de antipsicóticos ao longo da história, além de discutir possíveis novos fármacos que ainda estão em fase de pesquisa clínica. Os estudos demonstraram que os antipsicóticos típicos se destacam por serem efetivos no tratamento de sintomas positivos, mas não têm impacto sobre os negativos, podendo, inclusive, exacerbá-los ou provocá-los. Além disso, produzem efeitos colaterais altamente limitantes, como os distúrbios do movimento. Os antipsicóticos atípicos, por sua vez, são capazes de reduzir tanto os sintomas positivos quanto os negativos, assim como apresentam menos efeitos colaterais relacionados ao sistema motor extrapiramidal. Entretanto, tendem a causar distúrbios metabólicos. Por outro lado, os antipsicóticos estabilizadores do sistema dopaminérgico também tratam os sintomas positivos e negativos, com efeitos colaterais que são geralmente melhor tolerados, além de uma menor propensão a causar ganho de peso e distúrbios motores. Vale salientar que muitos pacientes não conseguem tolerar as diversas reações adversas dos antipsicóticos disponíveis. Ademais, alguns são ou se tornam refratários aos seus efeitos terapêuticos. Por conseguinte, hoje é preconizado o desenvolvimento de novos agentes que tenham diferentes alvos farmacológicos. Alguns desses possíveis novos fármacos têm apresentado eficácia em pacientes refratários, o que representa uma potencial mudança de paradigma no tratamento da doença.

Palavras-chave: esquizofrenia; evolução do tratamento da esquizofrenia; antipsicóticos típicos e atípicos; estabilizadores do sistema dopaminérgico; novos antipsicóticos

Abstract

Schizophrenia is a chronic and severe psychiatric disorder characterised by the manifestation of positive and negative symptoms and/or cognitive dysfunction. Treatment typically includes psychotherapy, sociotherapy and pharmacological therapy, which consists of the use of typical and atypical antipsychotic drugs, as well as dopaminergic system stabilisers. Although they do not provide a cure, these treatments can reduce the intensity and frequency of symptoms, resulting in improved quality of life and a quicker reintegration into social life. Thus, the aim of the present study was to conduct a narrative literature review on the clinical evolution of antipsychotic use throughout history, as well as to discuss potential new drugs that are still in clinical research. Studies have shown that typical antipsychotics are effective in treating positive symptoms but have no impact on negative symptoms and can even exacerbate or provoke them. Additionally, they produce highly limiting side effects, such as movement disorders. Atypical antipsychotics, on the other hand, are capable of reducing both positive and negative symptoms, and they also present fewer side effects related to the extrapyramidal motor system. However, they tend to cause metabolic disturbances. Conversely, dopaminergic system stabilisers also treat both positive and negative symptoms, with side effects that are generally better tolerated, along with a lower propensity to cause weight gain and motor disturbances. It is worth noting that many patients are unable to tolerate the various adverse reactions of the available antipsychotics. Moreover, some patients are or become refractory to their therapeutic effects. Consequently, there is currently a focus on developing new agents that have different pharmacological targets. Some of these potential new drugs have shown efficacy in refractory patients, representing a potential paradigm shift in the treatment of the disorder.

Keywords: schizophrenia; evolution of the schizophrenia treatment; typical and atypical antipsychotics, dopamine system stabilisers; new antipsychotics

1.    Introdução

A psiquiatria vem passando por mudanças em muitos países, inclusive no Brasil. Essas mudanças alcançaram, em 2001, com a promulgação da Lei nº 10.216, conhecida como a Lei da Reforma Psiquiátrica, a proibição da construção de novos hospitais psiquiátricos no país. A lei estabelece que portadores de transtornos mentais devam ser tratados, preferencialmente, em serviços comunitários, ou seja, diferentes serviços substitutivos ao hospital psiquiátrico, visando melhor acolher os indivíduos em sofrimento psíquico (Antunes; Queiroz, 2007).

Dentre as inúmeras doenças psiquiátricas descritas, merece destaque a esquizofrenia, considerada uma das vinte principais doenças que ocasionam deficiência. Acredita-se que atinja 1% da população mundial, e está associada com o aumento da mortalidade, sendo que cerca de 4-10% das pessoas com esquizofrenia morre por suicídio, com maior incidência no sexo masculino e no início dos aparecimentos dos sintomas. Assim sendo, a American Psychiatric Association (APA) recomenda que os pacientes com suspeita de transtorno psicótico sejam avaliados de forma a identificar e determinar a gravidade dos sintomas (American Psychiatric Association, 2020).

Barnhill (2015) ressalta que a esquizofrenia é um transtorno mental prototípico. É caracterizada pela manifestação de sintomas positivos, sintomas negativos e/ou distúrbios cognitivos (McCutcheon; Reis Marques; Howes, 2020). Os sintomas positivos caracterizam-se por alucinações, delírios, pensamento (discurso) desorganizado e comportamento motor grosseiramente desorganizado ou anormal (incluindo catatonia), enquanto que os sintomas negativos podem se manifestar através de embotamento do afeto, retraimento emocional, rapport deficiente, passividade, retraimento social apático, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade, pensamento estereotipado, alogia (restrições na fluência e na produtividade do pensamento e da fala), avolição (restrições na iniciação de comportamento dirigido para metas), anedonia (ausência de prazer) e prejuízo da atenção (American Psychiatric Association, 2014). O diagnóstico de esquizofrenia, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5), requer a presença de pelo menos dois dos cinco critérios sintomáticos: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento desorganizado ou catatônico, e sintomas negativos. É importante mencionar que o diagnóstico de esquizofrenia passou por algumas revisões no DSM-5. Devido à sua limitada estabilidade diagnóstica, baixa confiabilidade e validade, os subtipos de esquizofrenia, como os desorganizado, paranoide e residual, foram removidos (Barnhill, 2015; Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais: DSM-5, 2014).

A base biológica da esquizofrenia é complexa, de modo que parece envolver genética, neurodesenvolvimento, fatores imunológicos e sociais que dão origem a disparos assíncronos de neurônios, dentro e entre circuitos encefálicos, importantes para muitas funções, como cognição, linguagem, memória, atenção, percepção e senso de identidade, função motora, motivação e recompensa (Granger et al., 2023). Há um consenso de que os sintomas positivos da esquizofrenia resultam de uma atividade pré-sináptica anormalmente elevada, levando à hiperliberação do neurotransmissor dopamina, especialmente no estriado. Isso fundamentou a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia (Granger et al., 2023). Desse modo, acredita-se que os sintomas positivos sejam resultantes da hiperestimulação de receptores dopaminérgicos D2. Entretanto, os sintomas negativos parecem ser decorrentes da diminuição da atividade dopaminérgica na via mesocortical, assim como da redução da estimulação dos receptores D1, D3 e D4 no córtex pré-frontal (Orzelska-Górka et al., 2022; Stepnicki; Kondej; Kaczor, 2018). Ademais, anormalidades na regulação da transmissão glutamatérgica também parecem contribuir indiretamente para os sintomas positivos e negativos e para a disfunção cognitiva (Balu, 2016; Orzelska-Górka et al., 2022). Estudos também indicam que a liberação excessiva de serotonina ou o aumento da expressão dos receptores de serotonina 5-HT2A podem contribuir para o desenvolvimento de psicose (Orzelska-Górka et al., 2022; Stahl, 2019). 

O tratamento da esquizofrenia inclui psicoterapia, socioterapia e terapia farmacológica com o uso de antipsicóticos, os quais são fundamentais para melhorar a qualidade de vida do paciente (Mendes et al., 2016). Outro método utilizado no tratamento não farmacológico é a eletroconvulsoterapia (ECT), que foi introduzida em meados de 1930. Esse tratamento envolve a indução de convulsão por meio de um estímulo elétrico transmitido por eletrodos, geralmente colocados bilateralmente no couro cabeludo. No entanto, a ECT é um tratamento relativamente controverso no que concerne aos efeitos a longo prazo, como por exemplo a perda de memória (Sinclair et al., 2019). Além disso, nem sempre são evidentes as vantagens de adicioná-lo ao tratamento (Sinclair et al., 2019). Já o tratamento farmacológico consiste no uso de medicamentos antipsicóticos típicos e atípicos, que visam reduzir a intensidade e a frequência dos sintomas (Lehman et al.; 2010). 

Considerando que a esquizofrenia provoca alterações psíquicas e comportamentais que afetam significativamente a qualidade de vida dos indivíduos, este trabalho teve como objetivo discutir a evolução clínica do uso de antipsicóticos típicos e atípicos ao longo da história. Além disso, foram abordados potenciais novos fármacos que ainda estão em fase de pesquisa clínica.

2.   Metodologia

O presente estudo apresenta caráter narrativo, de modo que, foi empregada uma metodologia de pesquisa com poder de observação amplo, por meio de levantamentos através de bibliotecas  virtuais  e  de  bases  de  dados, como PubMed, Cochrane Library, Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (Medline), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (Scielo) e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), além de livros.

É importante salientar que revisões narrativas não possuem uma estratégia de pesquisa específica, de modo que não há padrões ou protocolos que as orientem (Demiris et al., 2019). Não obstante, permitem ao leitor adquirir e atualizar seus conhecimentos sobre uma temática específica (Rother, 2007).

3.   Resultados e Discussão

3.1 A esquizofrenia antes do advento dos antipsicóticos

Até meados da década de 1960, haviam poucos fármacos destinados aos tratamentos psiquiátricos, que inclusive, não eram suficientes para minimizar as crises psicóticas da esquizofrenia em todos os pacientes. Assim sendo, as doses utilizadas eram demasiadamente altas. Diante desse panorama, também eram utilizados outros métodos para o controle dos sintomas nos hospitais psiquiátricos, tais como, insulinoterapia, eletroconvulsoterapia (ECT), cubículo ou cela forte, lençol de contenção, camisa de força, contenção no leito, entre outras (Guimarães et al., 2013).

A insulinoterapia, ou choque insulínico, começou a ser usada em 1933 pelo neuropsiquiatra polonês Manfred Sakel. A terapia consistia na aplicação subcutânea de insulina até o paciente ficar comatoso. Na sequência, eram injetados em torno de 20 ml de glicose endovenosa, até que o paciente retomasse a consciência, seguido da ingestão de uma solução composta de água e açúcar. O pico insulínico fazia com que os pacientes apresentassem sudorese excessiva e torpor. Dessa maneira, atingia-se o objetivo de controlar a agitação e a psicose verificados na esquizofrenia. O desuso desse procedimento, no início de 1970, foi encorajado por pesquisas que mostravam que a melhora observada era apenas temporária (Guimarães et al., 2013; Lehmann; Ban, 1997).

A eletroconvulsoterapia (ECT), chamada nos primórdios de terapia de eletrochoque, começou a ser usada em 1938. Na época, o procedimento trouxe importantes contribuições, uma vez que ajudava a diminuir a psicose e a agitação verificadas na patologia. Entretanto, além de ser muito dolorida, era empregada sem anuência do paciente ou do responsável. Além disso, ocasionalmente, era empregada como forma de castigo, gerando medo e traumas nos pacientes (Silva; Caldas, 2008). Apesar da decadência do uso na década de 1970, nos últimos 20 anos, a prática voltou a ganhar destaque para os transtornos mentais mais graves, como em alguns casos de esquizofrenia e de depressão refratárias. No Brasil, o Conselho Nacional de Medicina (CFM) normatizou o método pelo advento da resolução nº 1.640/2002, que prevê que o procedimento seja realizado em ambiente hospitalar, sob anestesia e com consentimento do paciente ou responsável (Guimarães et al., 2013; Lehmann; Ban, 1997).

Os cubículos ou celas fortes eram um pequeno espaço de, aproximadamente, 3 m2, com apenas uma abertura para alimentação, um vaso sanitário e um colchão. A intenção era deixar o paciente isolado, por horas ou dias, quando se encontrava muito agitado ou agressivo (Guimarães et al., 2013). Por sua vez, o lençol de contenção, também denominado jacaré, bem como a camisa de força, foram usados até meados de 1990, sendo estas práticas intensificadas após a extinção dos cubículos. Para conter surtos de agressividade, os pacientes eram amarrados à cama ou recebiam a camisa de força, que os mantinham imobilizados (Guimarães et al., 2013; Paes; Borba; Maftum, 2011).

Diante do que foi exposto, pode-se verificar que os tratamentos outrora utilizados, ainda que destinados a exercerem uma ação terapêutica, por vezes, foram usados de forma coercitiva e desumana, ocasionando grandes prejuízos cognitivos e comportamentais nos pacientes (Guimarães et al., 2013). Desse modo, a descoberta dos antipsicóticos pode ser considerada o grande marco no tratamento da esquizofrenia, o que permitiu, inclusive, que muitos pacientes pudessem viver fora do confinamento do hospital psiquiátrico (Kantrowitz et al., 2023).

Os antipsicóticos podem ser classificados em dois grupos principais: os típicos, mais antigos, que também são conhecidos como antipsicóticos de primeira geração, tranquilizantes maiores ou neurolépticos, bem como os atípicos que incluem os de segunda e terceira gerações (Silva; Alves, 2006). Os antipsicóticos de terceira geração podem também ser classificados como estabilizadores do sistema dopaminérgico (Kowalczyk; Koziej; Soroka, 2024; Mailman; Murthy, 2010).

3.2 Antipsicóticos de Primeira Geração ou Típicos

A descoberta da clorpromazina, em 1951 (Delay; Deniker, 1955), é considerada uma das mais importantes contribuições para o tratamento farmacológico da esquizofrenia. Sintetizada em 1950 pelo químico Paul Charpentier, a substância foi inicialmente testada por Simone Courvoisier como um anti-histamínico, com o objetivo de reduzir o estresse autoimune durante procedimentos cirúrgicos (Delay; Deniker, 1955; Orzelska-Górka et al., 2022). Entretanto, Henry-Marie Labori, um cirurgião de Paris, percebeu que a administração de clorpromazina, antes de cirurgias, resultava em pacientes com menos ansiedade, mais relaxados e calmos em relação ao procedimento (Moreira; Guimarães, 2007; Ramachandraiah; Subramaniam; Tancer, 2009). Os primeiros estudos clínicos com clorpromazina foram conduzidos em Paris por Jean Delay e Pierre Deniker, que demonstraram a eficácia do fármaco na redução da excitação, alucinações e delírios (Moreira; Guimarães, 2007; Silva; Alves, 2006). No entanto, como outros antipsicóticos de primeira geração, a clorpromazina pode causar efeitos adversos neurológicos, incluindo distúrbios do movimento, como rigidez, bradicinesia e tremores, semelhantes aos sintomas observados na Doença de Parkinson. Em razão desses efeitos colaterais de “natureza neurológica”, foram inicialmente denominados “neurolépticos” (King; Voruganti, 2002; Moreira; Guimarães, 2007). 

A descoberta da clorpromazina, aprovada para o tratamento da esquizofrenia pelo FDA (Food and Drug Administration), nos Estados Unidos, em 1954, impulsionou uma intensa mobilização científica entre as principais empresas farmacêuticas da época. Sandoz Pharmaceuticals, Smith-Kline & French, Bristol-Myers Squibb, Janssen Pharmaceutica e outras desenvolveram compostos como tioridazina, trifluoperazina, flufenazina e haloperidol, sendo que os três primeiros foram aprovados pelo FDA em 1959, e o último em 1967, embora tenha sido lançado pela Janssen em 1958. Comparado à clorpromazina, os fármacos citados têm eficácia antipsicótica comparável e efeitos colaterais neurológicos semelhantes, muitas vezes incapacitantes (Crilly, 2007), como é o caso dos distúrbios do movimento. Vale referir que nessa época se acreditava que havia uma correlação entre a eficácia antipsicótica e os efeitos no sistema extrapiramidal. Desse modo, para que uma nova substância viesse a ser considerada um verdadeiro antipsicótico, deveria também causar distúrbios do movimento (Crilly, 2007; Hippius, 1989).

Para compreender os efeitos terapêuticos e colaterais dos antipsicóticos, é essencial abordar a possível fisiopatologia da esquizofrenia. Acredita-se que essa condição envolve uma hiperestimulação dopaminérgica na via mesolímbica, que se origina na área tegmental ventral (ATV) do mesencéfalo e se projeta para o núcleo accumbens, uma região do sistema límbico. Nesse contexto, os antipsicóticos típicos são eficazes na redução dos sintomas positivos da esquizofrenia, pois bloqueiam os receptores D2 da dopamina presentes nessa via. No entanto, o bloqueio dos receptores D2 em outras vias dopaminérgicas pode gerar inúmeros efeitos colaterais, alguns bastante graves. Por exemplo, galactorreia, amenorreia, redução da liberação de gonadotropinas e esteroides sexuais, levando à infertilidade e diminuição da libido. Esses efeitos são atribuídos ao aumento da secreção de prolactina, resultante do bloqueio dos receptores D2 na via tuberoinfundibular, que se estende do hipotálamo à adeno-hipófise. Além disso, ocorre o bloqueio de receptores D2 da via dopaminérgica mesocortical. Esta via parte da ATV e se dirige ao córtex pré-frontal medial dorsolateral e ventromedial, áreas, respectivamente, cruciais na mediação de sintomas cognitivos e afetivos da esquizofrenia (Pscheidt et al., 2022). Vale salientar que é possível que essa via esteja hipofuncionante na esquizofrenia, o que faz com que o bloqueio adicional de D2 possa piorar ou desencadear sintomas negativos (Bishara; Taylor, 2008). Por fim, o bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriatal pode resultar em síndromes extrapiramidais como acatisia, parkinsonismo farmacológico, crise oculomotora, distonia aguda e discinesia tardia, sendo esta, em particular, potencialmente irreversível. A discinesia tardia aparece tardiamente ao uso de antipsicóticos (principalmente os típicos), geralmente entre 6 meses a alguns anos de uso; caracteriza-se por movimentos dos membros, tronco, pescoço e cabeça (geralmente envolvendo a língua e os lábios), podendo também se manifestar como caretas faciais ou crise oculogírica (Carbon et al., 2018; McNeil; Gibbons; Cogburn, 2023). A via nigroestriatal parte da substância negra no mesencéfalo e se dirige ao estriado, um componente do sistema nervoso extrapiramidal que controla a função motora e o movimento. 

Ademais, os antipsicóticos típicos e atípicos, mas principalmente o haloperidol, podem causar uma reação idiossincrática grave e rara (atinge em torno de 1% dos pacientes), denominada síndrome neuroléptica maligna (SNM) ou síndrome da deficiência aguda de dopamina. Essa síndrome está relacionada ao bloqueio de receptores dopaminérgicos nos núcleos da base, sendo este formado por diferentes núcleos, como o corpo estriado (núcleo caudado e putâmen), globo pálido, núcleo subtalâmico e substância negra. A SNM é caracterizada por hiperpirexia, alteração do nível de consciência, hipertonia, disfunção autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca) e insuficiência respiratória, podendo ainda ocorrer rabdomiólise e leucocitose (Hanel et al., 1998).

À parte do bloqueio de receptores D2, os antipsicóticos típicos também agem como antagonistas de vários tipos de receptores do sistema nervoso central e periférico, dentre eles, os muscarínicos de acetilcolina, acarretando xerostomia, taquicardia, constipação, retenção urinária e glaucoma. Podem também bloquear os receptores alfa-1 adrenérgicos, ocasionando hipotensão ortostática, taquicardia reflexa e retardo da ejaculação, bem como os H1 da histamina, o que favorece a sedação e o ganho de peso (Jibson, 2024). 

Sob o ponto de vista da potência, os antipsicóticos típicos podem ser subdivididos em antipsicóticos típicos de alta e baixa potência no bloqueio de receptores D2 (Falkai et al., 2006). São exemplos de antipsicóticos de alta potência, o haloperidol e a trifluoperazina. Cabe ressaltar, que estes fármacos também possuem baixa atuação nos receptores histamínicos e muscarínicos, logo, apresentam baixa probabilidade de produzir sedação e ganho de peso, porém, alta para sintomas extrapiramidais. Quanto aos antipsicóticos típicos de baixa potência, podem ser citados a clorpromazina, a periciazina e a tioridazina, perfazendo maior prevalência de sedação e efeitos anticolinérgicos, porém, com menor risco de ocorrência de sintomas extrapiramidais (Oliveira, 2000). Assim, o gerenciamento dos medicamentos, de acordo com os efeitos colaterais, é muito empregado no meio médico. Por exemplo, um antipsicótico típico com alto poder sedativo, como a clorpromazina, deve ser usado para um paciente com psicose e insônia (Falkai et al., 2006). Entretanto, na fase aguda da esquizofrenia, ou seja, durante surtos psicóticos, onde o objetivo do tratamento é controlar os sintomas agressivos, delírios e alucinações, os antipsicóticos mais potentes, como o haloperidol, teriam melhor aplicabilidade e eficácia (Wannmacher, 2004)l. Esse medicamento é, inclusive, amplamente utilizado para essa finalidade (Falkai et al., 2006), podendo ser também encontrado na forma injetável de liberação prolongada (LAI), desenvolvida para permitir a manutenção de concentrações plasmáticas estáveis, reduzindo o risco de recaída e de eventos adversos (McEvoy, 2006).

3.3 Antipsicóticos de Segunda Geração ou Atípicos

Os antipsicóticos atípicos ou de segunda geração, começaram a ser desenvolvidos na década de 1990, em uma tentativa de obter fármacos mais eficazes, capazes de tratar casos de sintomas positivos refratários, sintomas negativos e comprometimento cognitivo da esquizofrenia. Havia grande expectativa em relação ao desenvolvimento de fármacos mais seguros, especialmente no que se refere à redução das chances de ocorrência de distúrbios do movimento (Bishara; Taylor, 2008; Lieberman et al., 2005). 

A clozapina foi o primeiro antipsicótico atípico eficaz e com efeitos colaterais extrapiramidais desprezíveis. Foi descoberta em 1958, sendo estudada durante a década de 1960. Entretanto, em 1976, foi observado que estava associada a um risco substancial de agranulocitose, uma condição potencialmente fatal. Essa propriedade resultou no adiamento da introdução do fármaco no mercado. Em 1990, finalmente, a clozapina foi aprovada pelo FDA nos Estados Unidos, mas seu uso foi restringido a pacientes refratários a outros agentes (Crilly, 2007; Hippius, 1989; Sadock; Sadock; Ruiz, 2017), sendo que hoje é considerada padrão ouro nessas situações (Elkis; Buckley, 2016). Cabe ressaltar que seu uso exige monitoramento regular, de modo que é necessária a contagem semanal de leucócitos durante os primeiros seis meses. 

Além da clozapina, outros exemplos de antipsicóticos de segunda geração (ASG) incluem a risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e lurasidona, que foram aprovados pelo FDA, respectivamente nos anos de 1993, 1996, 1997, 2001 e 2010. A segunda geração de antipsicóticos trouxe uma grande evolução no tratamento farmacológico da esquizofrenia. Embora apresentem afinidade por diversos tipos de receptores, como os dopaminérgicos D1, D2, D3 e D4, adrenérgicos alfa-1 e 2, serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 e 5-HT7, histaminérgicos H1 e/ou colinérgicos muscarínicos (Maric et al., 2016; Miyamoto et al., 2005), foi aventada a hipótese de que o bloqueio relativamente potente dos receptores serotoninérgicos 5-HT2A, juntamente com o antagonismo mais fraco dos receptores dopaminérgicos D2, seria a característica principal dos antipsicóticos atípicos (Meltzer; Matsubara; Lee, 1989). 

Ainda que nem todos os antipsicóticos de segunda geração tenham demonstrado eficácia superior na redução de sintomas psicóticos (Davis; Chen; Glick 2003; Lieberman et al., 2005), são altamente capazes de tratar os sintomas negativos e a disfunção cognitiva, provavelmente devido ao bloqueio de receptores serotoninérgicos 5-HT2A (Elkis et al., 2008), com consequente aumento da liberação de dopamina e/ou acetilcolina no córtex pré-frontal (Kusumi; Boku; Takahashi, 2015; Miyamoto et al., 2012). Comparados aos antipsicóticos de primeira geração (APG), os ASG ocupam transitoriamente os receptores D2, ​​dissociando-se rapidamente para permitir a neurotransmissão normal da dopamina (Seeman, 2002). Desse modo, tendem a produzir menos efeitos indesejáveis decorrentes do forte bloqueio de receptores D2, principalmente os sintomas extrapiramidais (Araújo; Almeida, 2022). O risco de ocorrência desses distúrbios também é reduzido pela bloqueio do receptor 5-HT2A, o que pode ocasionar o aumento da transmissão dopaminérgica na via nigroestriatal (Kusumi; Boku; Takahashi, 2015). Entretanto, tendem a provocar múltiplos outros efeitos colaterais, como o ganho de peso corporal, associado ao bloqueio simultâneo de receptores H1 e 5-HT2C. Apresentam, também, maior propensão de causar dislipidemias, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, predispondo os pacientes a doenças metabólicas e cardiovasculares (Bishara; Taylor, 2008), sendo estas, inclusive, as principais causas de morte dos portadores de esquizofrenia. 

Contudo, essas alterações do metabolismo não são equivalentes para todos os antipsicóticos atípicos. Nesse sentido, quatro fundações americanas relataram em consenso os riscos metabólicos e reconheceram que os riscos de ocorrência de ganho de peso, dislipidemia e diabetes não são iguais entre os ASG (American Diabetes Association, 2004). A clozapina e a olanzapina, foram associados a um maior risco de ocorrência desses eventos quando comparados a outros dois antipsicóticos de introdução mais recente: a ziprasidona e o aripiprazol, sendo que este último é classificado por alguns autores como antipsicótico de terceira geração (ATG). Ademais, outros dois ASG, a risperidona e a quetiapina, apresentam um risco médio para ganho de peso e resultados variáveis quanto ao diabetes e a dislipidemia (Newcomer, 2007, Elkis et al., 2008). Nesse sentido, constatou-se que o ganho de peso médio em 10 semanas com os ASG foi superior ao observado com os APG. Especificamente, foi demonstrada uma associação com aumento médio de peso de 4,45 kg para clozapina, 4,15 kg para olanzapina, 2,10 kg para risperidona e 0,04 kg para ziprasidona (Allison et al., 1999; Elkis et al., 2008).

A escolha do medicamento antipsicótico deve ser baseada na preferência individual, na resposta ao tratamento anterior, na experiência com os efeitos colaterais, no histórico médico, nos fatores de risco e no histórico de adesão, sendo o perfil de efeitos colaterais um dos principais determinantes na escolha (Tandon, 2011). Desse modo, é fundamental ressaltar as principais diferenças entre os efeitos colaterais e os mecanismos de ação do principais ASG: risperidona, olanzapina, quetiapina e lurasidona. 

A risperidona é o antipsicótico de segunda geração mais prescrito no Brasil. Foi especificamente desenvolvida por Paul Janssen como um antagonista combinado dos receptores 5-HT2A e D2, seguindo assim, o mecanismo farmacológico considerado responsável pelos efeitos antipsicóticos da clozapina. É eficaz no tratamento de sintomas positivos e negativos e disfunção cognitiva (Möller, 2005). In vitro, a risperidona tem uma forte afinidade por receptores alfa-1 e alfa-2 adrenérgicos, 5-HT2, H1 e D2, agindo como antagonista. In vivo bloqueia principalmente os receptores D2, 5-HT2 e alfa-1 (Bhat et al., 2023). Parece também atuar impedindo a recaptação de serotonina e noradrenalina, o que justifica seus efeitos antidepressivos (McNeil; Gibbons;, Cogburn, 2023). Ela restaura os padrões de sono e aumenta a sua eficiência em indivíduos com esquizofrenia (Bhat et al., 2023). Os principais efeitos colaterais associados ao seu uso são aumento de peso, alterações metabólicas e sedação, sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia

A olanzapina possui alta afinidade por receptores D1, D2, D3, D4, 5-HT2A, 5-HT2C, H1 e muscarínicos M1-5, mas baixa afinidade por receptores alfa-1, alfa-2 e 5-HT3, sendo que em todos os receptores citados exerce ação antagonista. Entretanto, o bloqueio de receptores 5HT2A e D2 parece ser o principal responsável pela ação antipsicótica. O fármaco se destaca por causar mínimos efeitos adversos extrapiramidais, em parte devido ao bloqueio dos receptores muscarínicos, o que reduz os efeitos provocados pelo bloqueio dos receptores D2 no estriado, evitando o aumento da liberação de acetilcolina e, consequentemente, os distúrbios motores (Bhana et al., 2001). No entanto, devido ao risco de desregulação metabólica e ganho de peso, a maioria das diretrizes posicionou a olanzapina como terapia de segunda escolha para o tratamento da esquizofrenia. Muitos médicos alegam que a olanzapina oferece um perfil de eficácia, distintamente, favorável entre os medicamentos antipsicóticos atualmente disponíveis (Bhana et al., 2001; Stephenson; Pilowsky, 1999). Nesse sentido, um estudo demonstrou que embora a olanzapina e a risperidona sejam igualmente eficazes no tratamento de sintomas positivos, a olanzapina é mais eficaz no manejo de sintomas negativos, além de estar associada a uma menor incidência de sintomas extrapiramidais, porém a um maior ganho de peso e mais alterações metabólicas (Shoja Shafti; Gilanipoor, 2014). Os principais efeitos colaterais da olanzapina são ganho de peso corporal, sonolência, efeitos anticolinérgicos (prisão de ventre e boca seca). Além disso, pode também causar vertigem astenia, agitação, cefaleia, nervosismo, insônia, hostilidade, reação paranoide, rinite, ansiedade e elevações transitórias assintomáticas das enzimas hepáticas (Bhana et al., 2001). 

A quetiapina e seu metabólito ativo, a norquetiapina, têm maior afinidade por receptores 5-HT2 que por D2, o que proporciona melhora de sintomas positivos e negativos, além de baixa propensão em causar efeitos extrapiramidais e hiperprolactinemia. Além disso, apresentam benefícios na melhora de déficits cognitivos, sintomas afetivos e agressão/hostilidade, especialmente devido à norquetiapina, que atua como agonista parcial nos receptores 5-HT1A, assim como bloqueia os transportadores NET, responsáveis pela recaptação de noradrenalina. O transportador NET é também responsável pela recaptação de dopamina no córtex pré-frontal, de modo que o aumento dos níveis de dopamina nesta região parece ser responsável pelo efeito antidepressivo da norquetiapina. As reações adversas mais frequentemente verificadas com o uso de quetiapina são vertigem, hipotensão ortostática, xerostomia e dispepsia. Pode também ocorrer sedação, alteração do intervalo QT e leve ganho de peso. Todos esses efeitos estão associados, principalmente, ao bloqueio de receptores alfa-1 e H1, assim como dos muscarínicos pela norquetiapina (Cheer; Wagstaff, 2004; López-Muñoz; Alamo, 2013, Winter et al., 2008).

Dentre os antipsicóticos de segunda geração, merece também destaque a lurasidona, aprovada para o tratamento da esquizofrenia e de sintomas depressivos no transtorno bipolar. Atua como antagonista de receptores D2, 5-HT2A, 5-HT7 e α2c, bem como agonista parcial de receptores 5-HT1A. Apresenta também baixa afinidade receptores 5-HT2C e adrenérgicos α1 e α2, nos quais exerce ação antagonista. Além disso, apresenta afinidade insignificante por receptores H1 e muscarínicos (Guarro Carreras et al., 2024; Kowalczyk; Koziej; Soroka, 2024). O bloqueio dos receptores D2 e 5-HT2A parece ser o mecanismo responsável pelo efeito antipsicótico (Zheng et al., 2018). Enquanto que a ação antagonista em receptores 5-HT7 está associada à regulação do humor e efeitos pró-cognitivos. Com base nesse mecanismo, o fármaco fornece uma terapêutica útil em pacientes com sintomas depressivos associados a esquizofrenia, diminuindo assim o risco de suicídio (Ceskova, 2020). Vale ressaltar que está associada a ganho de peso mínimo, baixo risco de síndrome metabólica e moderados efeitos nos níveis de prolactina e no sistema extrapiramidal (Orzelska-Górka et al., 2022). Há, inclusive, estudos que relatam que a lurasidona não apresentou nenhuma alteração clinicamente significativa nos níveis de glicose, lípidos, prolactina ou no intervalo QT do ECG (Citrome, 2011). Os principais efeitos adversos associados ao uso desse fármaco são acatisia, parkinsonismo farmacológico, cefaleia, náusea, insônia/sonolência e agitação (Kowalczyk; Koziej; Soroka, 2024).

3.4 Antipsicóticos de terceira geração

O aripiprazol e o brexpiprazol são exemplos de antipsicóticos considerados como de terceira geração (Kowalczyk; Koziej; Soroka, 2024; Mailman; Murthy, 2010), embora alguns autores também os classifiquem como ASG (Willner et al., 2024). Fármacos desse grupo também são conhecidos como estabilizadores do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, devido à ação agonista parcial em receptores D2, D3 e 5-HT1A. Ademais, também podem agir como antagonistas de vários subtipos de receptores de dopamina e serotonina (Orzelska-Górka et al., 2022).

O aripiprazol, aprovado pelo FDA em 2002, além de agir como agonista parcial de receptores D2 da dopamina, também atua como agonista parcial da serotonina em receptores 5-HT1A, bem como antagonista do 5-HT2A e 5-HT7. Acredita-se que isso promova a estabilização dos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico (Orzelska-Górka et al., 2022; Stepnicki; Kondej; Kaczor, 2018). Vale destacar que o início dos sintomas positivos da esquizofrenia pode estar associado a um aumento da atividade dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, enquanto que a diminuição da atividade mesocortical parece ser responsável pelo início dos sintomas negativos e cognitivos (Kikuchi et al., 2021). Nesse sentido, diferentemente dos antipsicóticos típicos, que bloqueiam completamente a resposta do receptor D2 à dopamina, o aripiprazol pode atuar tanto como antagonista como agonista funcional, respectivamente, nas áreas de hiper e hipoatividade (Mailman; Murthy, 2010). Esse perfil de atividade permite com que os efeitos colaterais do aripiprazol sejam melhor tolerados. Quando comparado aos antipsicóticos típicos, o aripiprazol apresenta um risco menor de causar acatisia, hiperprolactinemia e de prolongamento do intervalo QTc (El-Sayeh; Morganti, 2006). Ademais, apresenta pouca ou nenhuma propensão a causar aumento de peso. Dentre os possíveis efeitos colaterais, destacam-se náusea, vômito, constipação, cefaleia, vertigem, acatisia, ansiedade, insônia e inquietação. 

O brexpiprazol, aprovado pelo FDA em 2015, é análogo ao aripiprazol, porém apresenta maior potência de atuação em receptores serotoninérgicos. Em outras palavras, comparado com o aripiprazol, é mais potente na ação agonista parcial em receptores 5-HT1A, mas apresenta menor atividade em receptores D2. O fármaco também possui potente ação antagonista no receptor 5-HT2A, bem como nos receptores alfa-1B/2C (Citrome, 2015). Parece ser igualmente eficaz ao aripiprazol no tratamento de sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, mas devido à menor potência de bloqueio de D2, tende a induzir menos acatisia, insônia, inquietação, agitação e náusea (Citrome et al., 2016). Entretanto, dentre seus possíveis efeitos colaterais mais frequentes ainda estão inclusos esses últimos citados, assim como, tremor, visão turva, exaustão, cefaleia e ganho de peso (Citrome et al., 2016; Kowalczyk; Koziej; Soroka, 2024; Watanabe et al., 2020). No que diz respeito à alteração do peso corporal, um estudo de 52 semanas com pacientes com esquizofrenia revelou um aumento médio de peso semelhante associado ao uso de brexpiprazol e aripiprazol, com valores de 2,1 kg e 3,0 kg, respectivamente.

3.5 Novos Antipsicóticos e o Futuro no tratamento da Esquizofrenia

Kantrowitz et al. (2023) recentemente publicaram uma revisão que traz uma importante reflexão a respeito dos antipsicóticos disponíveis no mercado. Eles destacaram que estudos indicam que de 10% a 30% dos pacientes com esquizofrenia são refratários a medicamentos antipsicóticos, e entre os que respondem ao tratamento, 50% a 60% apresentam apenas uma melhora parcial (Kane et al., 2019). Destacaram que os antipsicóticos não tratam satisfatoriamente os sintomas negativos primários e persistentes (Correll; Schooler, 2020) ou déficits cognitivos (Correll et al., 2023). Ademais, ressaltaram que pacientes com esquizofrenia têm, em média, uma expectativa de vida de 15 a 20 anos inferior à da população geral (Ringen et al., 2014), com os efeitos colaterais dos antipsicóticos sendo potenciais colaboradores nesta redução. Cabe ainda destacar que em torno de 30% dos pacientes desenvolvem resistência aos antipsicóticos, provavelmente como consequência do bloqueio de receptores D2/D3 por tempo prolongado (Howes et al., 2024; Potkin et al., 2020). A clozapina é a única opção de tratamento para pessoas com esquizofrenia resistente ao tratamento, ainda assim, aproximadamente 50-60% dos pacientes são refratários (Elkis; Buckley, 2016; The Lancet, 2024). A esquizofrenia resistente ao tratamento (TRS) é definida como a persistência de sintomas positivos após duas tentativas de tratamento adequado, em termos de dose e duração, com antipsicóticos (Potkin et al., 2020; Singh et al., 2024). A TRS pode ser verificada no primeiro episódio de psicose ou pode se desenvolver mais tarde (Potkin et al., 2020; Singh et al., 2024).

Por conseguinte, hoje é preconizado o desenvolvimento de novos antipsicóticos que não tenham como alvo os receptores dopaminérgicos. Alguns desses agentes demonstraram eficácia em pacientes refratários, além de ação mais significativa na disfunção cognitiva associada à esquizofrenia, o que pode representar uma mudança de paradigma no tratamento da doença. Esses agentes demonstraram eficácia robusta nas fases 2 ou 3 de ensaios clínicos, e parecem ser bem tolerados, de modo que não parecem estar associados a sintomas extrapiramidais, ganho de peso, sedação, disfunção sexual e efeitos metabólicos que limitam o uso de antipsicóticos atualmente disponíveis (Kantrowitz et al., 2023; Solmi et al., 2017). Os agentes mais promissores atuam como agonistas de receptores  colinérgicos muscarínicos, agonistas do receptor 1 associado a aminas traço, antagonistas/agonistas inversos de receptores de serotonina 5-HT2A ou na modulação glutamatérgica (Dean; Scarr, 2020; Insel, 2010; Kantrowitz et al., 2023; Lieberman; Small; Girgis, 2019).

A xanomelina é um exemplo de possível nova terapia, originalmente desenvolvida para ajudar na perda cognitiva verificada na Doença de Alzheimer (Kidamb; Elsayed; El-Mallakh, 2023). A xanomelina não bloqueia os receptores de dopamina D2. Age como agonista seletivo de receptores muscarínicos M1 e M4, localizados principalmente em regiões corticais e límbicas do encéfalo, associadas, respectivamente, às funções cognitivas e afetivas (Heinrich; Butera;, Carrick, 2009; Kidamb; Elsayed; El-Mallakh, 2023). Para reduzir os eventos adversos, principalmente gastrointestinais, relacionados à sua ação periférica, a xanomelina está sendo testada em associação com o cloreto de tróspio, um antagonista do receptor muscarínico periférico (Kaul et al., 2024). Estudos clínicos de fase 3 mostraram que a associação, nomeada KarXT, mostrou resultados promissores em pacientes com esquizofrenia que haviam apresentado piora recente dos sintomas psicóticos. Os pacientes, que receberam o tratamento por 5 semanas, apresentaram redução de sintomas positivos e negativos e boa tolerabilidade (Kaul et al., 2024).

O Ulotaront (SEP363856) exerce ação agonista em receptores de serotonina (5-HT1A) e em receptores de aminas-traço tipo 1 (TAAR1) (Heffernan et al., 2021; Insel et al., 2010). Encontra-se na fase 3 de testes clínicos, e já nos ensaios de fase 2 mostrou eficácia no controle de sintomas negativos e positivos da esquizofrenia (Achtyes et al., 2023). Além disso, apresentou a vantagem de que seus efeitos colaterais são, principalmente, distúrbios gastrointestinais e sonolência (Isaacson et al., 2023). As aminas-traço são substâncias sintetizadas e degradadas pela microbiota, mas que também podem ser obtidas na alimentação. São exemplos de aminas-traços: p-tiramina, β-feniletilamina, p-octopamina e triptamina (Gainettdinov et al., 2018). Os receptores TAARs foram descobertos em meados de 2000, e fazem  parte  da  família  dos  acoplados  à proteína  G. São encontrados  na  maioria  dos  vertebrados, sendo que em seres humanos são encontradas as isoformas 1, 2, 5, 6, 8 e 9 (Gainettdinov et al., 2018). Embora seus efeitos na esquizofrenia não estejam elucidados, estudos pré-clínicos demonstram que agonistas do TAAR1 têm um efeito inibitório no disparo dos neurônios dopaminérgicos, o que poderia atingir o circuito mesoestriatal dopaminérgico implicado na esquizofrenia (Howes et al., 2024; Liu; Wu; Li, 2020).  

A pimavanserina, que atua como agonista inverso dos receptores 5-HT2A, foi inicialmente aprovada para o tratamento de delírios e alucinações associados à psicose da Doença de Parkinson. Posteriormente, mostrou-se eficaz em casos de refratariedade a diversos antipsicóticos, incluindo a clozapina (Nasrallah; Fedora; Morton, 2019). Em um estudo com esse fármaco, 10 pacientes foram acompanhados por vários meses e todos apresentaram diminuição acentuada dos delírios e alucinações, sendo que alguns também tiveram redução dos sintomas negativos. Cabe ressaltar que a redução de sintomas negativos foi também demonstrada em estudos clínicos de fase 2 (Darwish et al., 2022). Os ensaios clínicos de fase 3 têm investigado os efeitos da pimavanserina como terapia adjuvante no tratamento da esquizofrenia, em pacientes com resposta inadequada ao antipsicótico em uso (Bugarski-Kirola et al., 2022; Dudzik; Lustyk; Pytka, 2024). Embora os resultados não tenham demonstrado eficácia clinicamente significativa da pimavanserina como terapia adjuvante, houve tendência de melhora dos sintomas negativos, justificando o investimento em estudos futuros (Bugarski-Kirola et al., 2022). 

Dado que há evidências farmacológicas, genéticas e bioquímicas substanciais para apoiar anormalidades da função glutamatérgica como um componente etiológico chave dos sintomas positivos e negativos e da disfunção cognitiva (Balu, 2016), inúmeros estudos têm se dedicado a investigar os efeitos de substâncias que possam normalizar o funcionamento deste sistema em indivíduos com esquizofrenia. Nesse contexto surgiu, a evenamida, um inibidor altamente seletivo dos canais de sódio voltagem dependentes, que normaliza a liberação excessiva de glutamato, que pode ocorrer como consequência do hipofuncionamento dos receptores NMDA (Gonzalez-Burgos; Lewis, 2012). Esse fenômeno pode estar implicado na gênese da esquizofrenia, principalmente, de pacientes que mostram refratariedade aos antipsicóticos atípicos. Um estudo clínico de fase 2 avaliou, em pacientes com esquizofrenia refratária, os efeitos do uso conjunto de evenamida com qualquer outro antipsicótico atípico, com exceção da clozapina (Anand et al., 2023). Os resultados demonstraram que o potencial novo fármaco aumentou, de forma tempo dependente, o número de indivíduos que apresentaram melhora clinicamente significativa da psicose. Assim, a proporção de indivíduos que passaram a responder ao tratamento aumentou para 16,5%, 39,2% e 47,4%, respectivamente após 6 semanas, 6 meses e 1 ano de tratamento. Ademais, foi baixo o número de pacientes que apresentaram eventos adversos, sendo que os mais comumente relatados foram tontura, pirexia e insônia, experimentados por 4 pacientes. Não foram relatados ganho de peso, síndrome metabólica, disfunção sexual, sintomas extrapiramidais, aumento do risco de suicídio e/ou sintomas depressivos (Anand et al., 2023).

As substâncias citadas neste item 3.5 são apenas exemplos de vários novos fármacos potenciais que ainda estão em fase de testes clínicos.  Entretanto, mesmo com a iminência de novos medicamentos no mercado, é importante enfatizar a necessidade de investir na combinação da farmacoterapia com intervenções psicossociais, como a terapia cognitivo-comportamental (TCC) e a reabilitação cognitiva. Essa abordagem multifacetada busca tratar a esquizofrenia de forma mais eficaz, abrangendo os sintomas positivos, negativos e a disfunção cognitiva, ao mesmo tempo que produz menos efeitos colaterais do que aqueles observados apenas com o uso de antipsicóticos (Mueser et al., 2013).

 4.   Considerações Finais

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico crônico e grave, que afeta aproximadamente 1% da população mundial. Ela se caracteriza pela presença de sintomas positivos e negativos e/ou disfunção cognitiva, os quais limitam significativamente a vida e as relações pessoais do indivíduo. Nesse contexto, o presente estudo abordou, cronologicamente, o uso de antipsicóticos típicos, atípicos e estabilizadores do sistema dopaminérgico no tratamento dessa patologia. Embora não proporcionem cura, esses medicamentos podem reduzir a intensidade e a frequência dos sintomas, resultando em uma melhora na qualidade de vida do paciente e em uma reintegração mais rápida à vida social. 

Os antipsicóticos típicos têm como mecanismo de ação o bloqueio de receptores dopaminérgicos D2. Destacam-se por serem eficazes no tratamento de sintomas positivos da esquizofrenia, mas não têm efeitos sobre os negativos, podendo, inclusive, exacerbá-los ou provocá-los. Além disso, podem produzir inúmeros efeitos colaterais altamente limitantes, como os distúrbios do movimento. Os antipsicóticos atípicos, por sua vez, possuem diversos mecanismos de ação, mas compartilham a capacidade de bloquear os receptores serotoninérgicos 5-HT2A e exercem um bloqueio fraco dos receptores dopaminérgicos D2. Em geral, eles tratam tanto os sintomas positivos quanto os negativos da esquizofrenia, assim como provocam menos efeitos colaterais relacionados ao sistema motor extrapiramidal. No entanto, podem causar mais distúrbios metabólicos em comparação aos antipsicóticos típicos. Por fim, os antipsicóticos estabilizadores do sistema dopaminérgico atuam como agonistas parciais dos receptores dopaminérgicos D2 e como agonistas parciais/antagonistas de alguns subtipos de receptores serotoninérgicos. Eles demonstram eficácia no controle dos sintomas positivos e negativos e são melhor tolerados em relação aos efeitos colaterais, apresentando menor probabilidade de causar ganho de peso e distúrbios motores.

Vale salientar que embora os antipsicóticos atualmente disponíveis tenham revolucionado o tratamento da esquizofrenia, muitos pacientes não conseguem tolerar suas numerosas reações adversas. Ademais, alguns pacientes se tornam ou são refratários aos seus efeitos terapêuticos. Por conseguinte, hoje inúmeros estudos têm focado no desenvolvimento de novos antipsicóticos que não tenham como alvo os receptores dopaminérgicos. Os agentes mais promissores atuam como agonistas de receptores colinérgicos muscarínicos, agonistas do receptor 1 associado a aminas-traço, antagonistas/agonistas inversos de receptores de serotonina 5-HT2A ou na modulação glutamatérgica. Alguns desses possíveis novos fármacos têm apresentado eficácia em pacientes refratários, o que representa uma potencial mudança de paradigma no tratamento da doença.

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2Orcid: https://orcid.org/0009-0007-8302-5738, Faculdades de Dracena – Fundação Dracenense de Educação e Cultura (UNIFADRA), Brasil, E-mail: naielly.forato@unifadra.fundec.edu.br;
3Orcid: https://orcid.org/0009-0007-3712-4129, Faculdades de Dracena – Fundação Dracenense de Educação e Cultura (UNIFADRA), Brasil, E-mail: meyry.favare@unifadra.fundec.edu.br;
4Orcid: https://orcid.org/0000-0002-3342-0058, Faculdades de Dracena – Fundação Dracenense de Educação e Cultura (UNIFADRA), BrasiL, E-mail: joyce.gomes@docente.fundec.edu.br