REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7338182
Larissa Pereira Tomás ARCANJO¹; Ana Deise de Vasconcelos SARAIVA¹; Lucas Felipe de OLIVEIRA¹; Natália Fontenele ROCHA¹; João Pedro Silveira PARNAÍBA¹; Isadora Wanderley ARAÚJO¹; Herta Sousa PINHEIRO¹; Lízia Maria Andrade Melo de AGUIAR¹; Lucas Pinheiro de Menezes BARRETO¹; Juliana Magalhães OLIVEIRA²; Ivan Victor Torres VIEIRA²
INTRODUÇÃO
Sir Charles Bell (1830) foi um dos primeiros a retratar uma condição que causava paralisia progressiva dos membros e da língua.¹ François Aran (1848) descreveu uma nova síndrome, a Atrofia Muscular Progressiva (AMP), caracterizada por fraqueza muscular progressiva de um natureza neurológica que mais tarde passou a ser classificada como um subtipo de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA).² Em 1853, foi constatado o primeiro caso reconhecível de ELA: Prosper Laconte , dono de um circo francês.² Somente em 1869 foram identificadas características para reconhecer a ELA após estudos feitos por dois médicos franceses: Joffroy e Jean-Martin Charcot.¹ A ELA tem uma incidência de 1 caso por 100.000 pessoas/ano representando uma grande relevância na sociedade, estima-se que 1 em cada 200 indivíduos apresente familiares portadores desta doença.¹ Além disso, observou-se que a ELA apresentou maior comprometimento no sexo masculino/feminino na proporção de 2:1 e os brancos apresentam maior incidência quando comparados aos negros, com média de idade de 57 anos e apenas 4 a 6% têm menos de 40 anos anos.¹
A ELA afeta dois tipos de neurônios: motoneurônio superior (ou primeiro neurônio) e motoneurônio inferior (ou segundo neurônio). ¹ O primeiro está localizado na área motora do cérebro e o segundo está localizado no tronco encefálico e no cérebro. porção anterior da medula espinhal.¹ O motoneurônio superior (MNS) regula a atividade do motoneurônio inferior (MNI), responsável pelo controle dos músculos de ação voluntária. ¹
O diagnóstico clínico é feito com base nas regiões topográficas comprometidas. ¹ Assim como no distúrbio do neurônio motor superior, há sinais e sintomas de fraqueza, reflexos tendinosos hiper-reflexivos e reflexos anormais. Já na disfunção dos motoneurônios inferiores , é possível observar atrofia, atonia e ausência de reflexos.³
Esse distúrbio dos neurônios é causado por um processo de degeneração neural, desencadeado por um conjunto de mecanismos ainda não totalmente conhecidos, como comprometimento do transporte axonal, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. 5
Hoje o tratamento envolve uma equipe multidisciplinary. Os pacientes com ELA e seus familiares precisam da ajuda de médicos, enfermeiros, psicólogos, fisioterapeutas e outros profissionais de saúde, como acupunturistas. 8 Em relação ao tratamento medicamentoso, foi encontrado por Bensimon et al. (1994), em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 155 pacientes com ELA, que o Riluzol tem um efeito significativo nas taxas de sobrevida e deterioração muscular. 9 No entanto, esse medicamento não é considerado uma cura para a doença, mas aumenta a expectativa de vida. 10
Com a evolução da engenharia de células-tronco, a terapia de reparo tecidual apresentará uma nova perspectiva para o tratamento de defeitos genéticos ou doenças degenerativas. 6 Assim, seria de extrema relevância saber o quanto o tratamento com células-tronco pode realmente melhorar a qualidade de vida dos pacientes com ELA e de seus familiares.
Atualmente, as células-tronco têm se mostrado eficazes no tratamento de modelos animais com doenças neurodegenerativas. 7 Na busca por um tratamento para a ELA, alguns pesquisadores têm estudado o uso de células-tronco, que podem atuar na indução da diferenciação em neurônio motor inferior (NMI), visando repor aqueles neurônios danificados pela doença; no resgate dos neurônios motores afetados, reconectando-os à parte desnervada do músculo; na indução da diferenciação no neurônio motor superior (NMS) no córtex cerebral; na indução à diferenciação de células-tronco em células gliais ( astrócitos ou oligodendrócitos ), que produzem fatores de suporte para neurônios motores. 6
É perceptível que os avanços no tratamento das doenças degenerativas têm sido de grande importância para a evolução da medicina. Portanto, esta revisão sistemática tem como objetivo destacar a relevância que a terapêutica com células-tronco pode ter na vida das pessoas com ELA.
MÉTODOS
. Design de estudo:
Este artigo elaborado foi uma revisão sistemática da literatura e tem como objetivo principal mostrar quais são os aspectos mais importantes da terapia com células-tronco no tratamento de doenças degenerativas, especialmente na vida de pessoas com ELA .
. Técnicas de revisão de literatura
A revisão aqui tratada foi realizada com as mesmas fases de uma pesquisa primária, que incluiu:
– Escolha do tema e finalidade do trabalho;
– Pesquisa de literatura, focando principalmente em diretrizes de pesquisa de estudos;
– Verificação dos estudos, definindo critérios de exclusão e inclusão;
– Estudo de informações fornecidas por fontes primárias;
– Elaboração e apresentação do resumo com a construção das técnicas e fatores relacionados;
Os artigos para revisão foram explorados e escolhidos foram aqueles publicados na base de literatura PubMed Central: PMC; porque é considerado seguro e porque permite expandir o conhecimento para outros países.
. Descritores
A busca na literatura foi feita utilizando os seguintes algoritmos de busca: “esclerose lateral amiotrófica”, “tratamento” e “células-tronco”. Foram selecionados artigos escritos nos últimos 5 anos (fevereiro de 2012 a fevereiro de 2017), levando em consideração que nesse período houve avanços nas técnicas de engenharia genética que utilizam células-tronco para melhorar a qualidade de vida e possível regressão de doenças antes não tratáveis.
. Critérios de inclusão e exclusão
Após a leitura dos resumos foram evidenciados os seguintes critérios, baseados na adequação e consistência dos artigos: foram incluídos apenas aqueles em que os títulos e resumos apresentavam pesquisas com células-tronco para o tratamento da ELA, data de publicação de 2012, realizadas em humanos e publicado em qualquer idioma. Foram excluídos os artigos cujos títulos e resumos fugiam ao assunto que buscamos, estudos de revisão de literatura e aqueles realizados em animais. Após essa seleção inicial, o conjunto de referências dos artigos selecionados foi analisado manualmente. Após a seleção de três revisores, o artigo foi analisado de forma independente para avaliar a elegibilidade dos artigos por meio de reuniões e discussões para confirmação da seleção dos estudos .
( Figura 1)
. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos
Nesta revisão sistemática o objetivo central foram os resultados obtidos com o uso de células-tronco no tratamento da esclerose lateral amiotrófica, declarados nos artigos. Sempre levando em consideração os critérios PRISMA. Assim, outros tratamentos utilizados nesta doença não foram incluídos, muitos dos quais ainda em andamento e estudados.
. Extração e gerenciamento de dados
Os dados foram extraídos por 3 revisores de forma independente, que se reuniram e concordaram em escolher os artigos mais adequados ao estudo, garantindo a seleção do maior número de estudos que abrangessem o assunto. Para melhor compreensão dos dados, foram elaboradas tabelas contendo os seguintes itens: títulos, benefícios do estudo, segurança do tratamento e possíveis complicações.
RESULTADOS
Nos estudos de Mazzini et al. (2016)¹¹, observou-se em pacientes com esclerose sinais claros de que procedimentos cirúrgicos podem ser propostos, sem efeitos colaterais significativos, e os resultados obtidos em ensaios clínicos com as células-tronco sugerem que desempenham um papel terapêutico na ELA como agentes imunomoduladores e, portanto, sua integração ao tratamento é benéfica.
RUSHKEVICH et al. (2015)¹², além de monitorar o estado neurológico, realizaram avaliações complementares com o diagnóstico de ELA bulbar- pseudobulbar e complicações respiratórias, que ocorreram com cafeína e insuficiência respiratória. Neste estudo, 46,7% dos pacientes morreram por complicações no contexto do distúrbio respiratório (mortalidade 46,7%).
NAFISSI et . al (2016)¹³ conclui que um total de 8 pacientes com ELA foram tratados com técnicas usando células-tronco. Os pacientes foram observados por 12 meses após o transplante. Apenas um apresentou declínio temporário nas funções das pernas. De acordo com os resultados, os pacientes apresentaram estabilização nos primeiros meses, mas houve declínio após. A segurança do procedimento é garantida e não foram observadas complicações maiores. Por fim, admitem a necessidade de um estudo randomizado maior, com aumento do número de pacientes.
O estudo de PETROU et al (2016) 14 relatou a ocorrência de 3 óbitos não relacionados ao tratamento. Os eventos adversos incluem: dor de cabeça, vômitos, rigidez de nuca, dor nas costas e nas pernas, todos transitórios e leves. Foi um estudo piloto que mostrou uma diminuição significativa na progressão da doença após o transplante de células-tronco. A administração intratecal apresentou efeitos superiores à administração intramuscular, esta última tendo efeito apenas no local de aplicação. Outras configurações serão avaliadas em um futuro próximo por meio de um estudo multicêntrico em andamento.
CHEN et.al (2016) 15 mostra a ocorrência de 7 óbitos, sendo 6 por progressão da doença e 1 por problema direto. Em autópsias, não há relatos de efeitos adversos no transplante de células. Os eventos observados deveriam ser submetidos ao regime imunossupressor e não foram considerados relacionados ao procedimento cirúrgico. O grande sucesso foi a progressão da doença, principalmente na fase inicial da doença. Afirma que maiores estudos devem ser planejados, para determinar a quantidade de células aplicadas.
RUIZ-LÓPEZ et.al (2016) 16 refere-se ao estudo com implantação de células-tronco e estabilização da função respiratória dos pacientes, pelo menos no primeiro ano de seguimento. A ordem foi classificada como segura e sem efeitos adversos, realizada ao nível torácico da medula espinhal.
SYKOVÁ et al (2017) 17 mostraram que a aplicação intratecal de mesenquimal células estromais em pacientes com ELA foi um procedimento seguro e sugeriu que seria capaz, pelo menos temporariamente, de retardar a progressão da doença. Cerca de 30% dos pacientes tiveram uma cefaleia leve a moderada, assemelhando-se a cefaleias pós-punção lombar padrão. Não houve reações adversas graves suspeitas ou inesperadas. No entanto, concluiu-se que esta pesquisa deve ser mais investigada e confirmada em ensaios clínicos mais avançados.
Esse tipo de procedimento exige a realização de estudos experimentais adequadamente desenhados para segurança a longo prazo e avaliação da eficácia potencial dessas terapias. O evento negativo mais comum e transitório foi a dor no local da cirurgia. Estudos publicados não mostraram aceleração no curso da doença devido ao tratamento. Tem-se visto que os resultados não são definitivos, mas fornecem sinais claros de que o enxerto é viável e relativamente seguro em pacientes com ELA e que apoiam o avanço para testes mais eficazes ¹ 8 .
Terapia Intratecal de células estromais mesenquimais derivadas do tecido adiposo tem se mostrado seguras. Os efeitos colaterais mais comuns relatados foram dor lombar temporária e dor nas pernas ao nível da raiz em doses mais altas, dor de cabeça após o tratamento. Além disso, alguns participantes relataram melhorias subjetivas temporárias (tipicamente com duração <2 meses) que foram relatadas como melhora na função bulbar (n = 8), aumento na força do membro (n = 5), diminuição nas fasciculações, diminuição da rigidez (n = 4) e energia melhorada (n = 4). Mais estudos são necessários para determinar a eficácia e se a intervenção precoce ou tratamentos adicionais são necessários para produzir resultados significativos 19 .
GLASS et.al (2016 ) 20 demonstraram que o transplante de células-tronco humanas na medula espinhal pode ser realizado com segurança e não acelera a progressão da doença. A maioria dos efeitos adversos foi relacionada à cirurgia, incluindo dor incisional e parestesia transitória , sendo o segundo evento mais comum relacionado a drogas imunossupressoras. Entretanto, este estudo não foi projetado e não foi grande o suficiente para determinar a eficácia de retardar ou interromper a progressão da ELA.
No estudo de OH KW et . al (2015) 21 não foram observados eventos adversos graves, apenas pirexia, dor ou cefaleia, ou seja , a maioria dos eventos adversos foi autolimitada ou diminuída após tratamento de suporte em 4 dias. Este tipo de tratamento com células-tronco mostrou ter um efeito positivo na resposta imune em pacientes com ELA, mas são necessários mais estudos.
Segundo MAZZINI et.al. (2015) 22 não houve evidência de aumento na progressão da doença devido ao tratamento. Dois dos pacientes apresentaram melhora transitória da deambulação. Demonstrou ser uma terapia celular segura, reprodutível e confiável que não causou eventos adversos graves. Apenas dor pós-cirúrgica e um paciente desenvolveu trombose venosa profunda na perna 3 meses após a cirurgia.
Em estudos conduzidos por GLASS et . al. (2012) 23 evidências de aceleração da progressão da doença devido à intervenção não foram demonstradas. A segurança desta abordagem terapêutica foi evidenciada. E eventos adversos graves, definidos como aqueles que requerem hospitalização ou intervenção cirúrgica, foram relativamente poucos. Alguns relataram dor radicular e/ou anormalidades sensoriais que provavelmente estavam relacionadas ao próprio procedimento de injeção. Um paciente desenvolveu fístula dural e fístula liquórica e outro paciente apresentou encefalopatia transitória pela combinação de drogas imunossupressoras. Outros dois pacientes foram internados por bronquite e pneumonia, provavelmente devido à progressão da ELA. Não houve aceleração óbvia ou consistente.
O artigo de FELDMAN et . al. (2014) 24 foi um procedimento bem tolerado e a progressão da doença não acelerou em nenhum indivíduo, verificando a segurança. Ele teve complicações perioperatórias ou pós-operatórias mínimas. Estudos futuros são necessários para determinar se essas abordagens proporcionam melhora clínica sustentada na ELA.
De acordo com o estudo de RILEY et . al. (2012 ) 25 doze pacientes receberam transplante. Houve um caso de depressão transitória dos potenciais evocados somatossensoriais no intraoperatório . No pós-operatório imediato, houve um episódio de retenção urinária que necessitou de reinserção do cateter de Foley. Por alta, nenhum teve uma diminuição documentada na função motora. Dois pacientes necessitaram de readmissão e reoperação por extravasamento de líquido cefalorraquidiano ou deiscência suprafascial da ferida (n = 1 cada). Dois óbitos ocorreram aos 8 e 13 meses de pós-operatório, mas nem sequer foram relacionados ao transplante cirúrgico. A segurança do procedimento foi evidenciada.
No estudo de EVE DJ et . al. (2016) 26 embora o tamanho da amostra de pacientes fosse modesto, foi suficiente para fornecer uma análise válida dos efeitos do uso de células-tronco. O uso de uma coorte de pacientes equilibrada por gênero ajudaria a confirmar as variações na resposta celular. Assim, os resultados do presente estudo ilustram o potencial terapêutico do uso de células-tronco do cordão umbilical para modular a resposta das células imunes à estimulação com o mitógeno PHA . Além disso, as células-tronco do cordão umbilical podem ser uma nova terapia que potencialmente corrige quaisquer problemas imunológicos decorrentes da ELA e devem ser investigadas como uma terapia potencial para essa doença.
No estudo realizado por CARTIER N et . al (2014) 27 observaram que esse tratamento é um alvo promissor para a intervenção terapêutica. Sendo que ainda é considerado de conhecimento incompleto dos mecanismos de seu real funcionamento, assim, tem sido considerado um limite do estudo. Além disso, foi observado um estudo de segurança na aplicação dessas células. Evidenciou-se que após a aplicação não houve progressão da doença nos pacientes tratados e houve melhora em relação ao grupo placebo.
No estudo realizado por GARCÍA et . al. (2013) 28 durante ou após o procedimento cirúrgico, onde foram inseridas células-tronco, eventos adversos graves ou ameaçadores e óbitos não foram relatados, embora tenham ocorrido eventos adversos menores ou moderados considerados relacionados ao procedimento cirúrgico, entre eles constipação, dor intercostal , sintomas sensíveis ( hipoestesia , disestesia , parestesia ) e síndrome de hipotensão do líquido cefalorraquidiano (incluindo cefaleia), com a prevalência de eventos adversos menores diminuída durante o seguimento. Portanto, o procedimento foi considerado por este seguro, e presume-se que com o avanço da técnica os eventos menores se tornem menos frequentes. (Tabela 1)
DISCUSSÃO
Embora a ELA seja uma doença bem estudada no que diz respeito à epidemiologia e diagnóstico no meio médico, ainda carece de estudos quanto ao tratamento principalmente no que se refere ao uso de células-tronco como alternativa a outros medicamentos e como possibilidade de cura ou melhoria de qualidade e a expectativa de vida do paciente.
É evidente que as técnicas de tratamento com o uso de células-tronco são bastante inovadoras, porém carecem de um número relevante de estudos que façam pesquisas com recursos humanos. Assim, a técnica de células-tronco para tratamento merece relevância como uma abordagem inovadora para ELA e tem recebido grande atenção da comunidade científica internacional.
De acordo com CHEN et . al (2016) 29 estamos na era das células-tronco, então o progresso simultâneo nos ambientes clínico e laboratorial está avançando nesse campo, fornecendo aos pacientes uma terapia que pode realmente modificar o curso da doença, ao mesmo tempo em que ganha conhecimento sobre os mecanismos por quais células-tronco fornecem benefício terapêutico, respectivamente.
A segurança na técnica utilizada para tratamento e terapia seria melhor compreendida se os mecanismos adjacentes à doença fossem compreendidos de forma mais abrangente 30 . Já se sabe que as células-tronco surgiram como uma nova opção no tratamento da ELA, pois vêm munidas de maquinaria celular igualmente complexa e que podem modular o microambiente local de várias maneiras para resgatar neurônios motores doentes, mas ainda não está claro se o implante modifica o mecanismo da doença.
Assim como na revisão realizada por CIERVO et . al (2017) 31 , onde foi observado atraso na progressão da doença, o presente estudo também corrobora com esse resultado. Assim, o tratamento é positivo para aqueles com ELA, possivelmente aumentando a sobrevida desses pacientes, quando estabilizam a comorbidade na fase em que o tratamento foi realizado.
Embora pesquisas futuras ainda sejam necessárias para avaliar a eficácia, a terapia com células-tronco e gênica é uma terapia promissora 32 . À medida que esses estudos amadurecem e a segurança é estabelecida, são esperados resultados de eficácia.
Embora haja evidências sobre a terapia com células-tronco, pesquisas de longo prazo ainda são altamente recomendadas 33 . Isso se deve ao fato de a pesquisa ser relativamente recente e acompanhar os pacientes em curto prazo, o que compromete a avaliação da qualidade da terapia.
Durante a elaboração do estudo, perceberam-se algumas limitações que estiveram presentes na maioria dos artigos. Evidenciou-se que na pesquisa a amostra de pacientes utilizada foi insuficiente por ser pequena, o que pode comprometer o número real de pacientes que poderiam se beneficiar ou não do tratamento com células-tronco. Além disso, evidenciou-se que como os estudos ainda são muito recentes seria melhor qualificado se acompanhassem os pacientes por um período maior de tempo.
Outro fator limitante importante observado nos artigos avaliados é a desproporcionalidade no estágio da doença nos pacientes avaliados. Ou seja, o tratamento com as células foi iniciado em vários níveis de progressão da doença, o que pode ter interferido nos resultados. Assim, o ideal seria iniciar a terapia em pacientes com o mesmo estágio da ELA, o que é difícil, pois o diagnóstico é relativamente demorado e a progressão é muito individual.
Os resultados desta revisão concluem que os estudos realizados até o momento acreditam que o procedimento com células-tronco para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica é seguro. No entanto, o número de pacientes estudados ainda não permite validar e concluir os resultados na progressão da doença, sendo necessário um número maior de pacientes e uma melhor análise dos impactos a longo prazo. No entanto, carece de estudos mais relevantes que possam realmente comprovar a eficácia da terapia com células-tronco para a cura ou melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Finalmente, bons projetos de ensaios clínicos serão essenciais para a compreensão dos efeitos e mecanismos das terapias com células-tronco.
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¹ Discente do Curso de Medicina UNINTA
² Discente do Curso de Medicina UNIFACISA