REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.10162287
¹Neide Strege
²Genival Gomes da Silva Júnior
Resumo
A melatonina, um hormônio produzido naturalmente, tem sido objeto de estudo como terapia complementar no câncer de mama devido aos seus efeitos antioxidantes, que podem ajudar a combater danos celulares, inibir o crescimento tumoral e a metástase, bem como aprimorar a eficácia da quimioterapia, segundo alguns estudos. Entretanto, os resultados dessas investigações são variados, e a eficácia da melatonina pode depender de fatores individuais e do estágio do câncer. O objetivo deste estudo é conduzir uma revisão da literatura sobre as características gerais do câncer de mama, com ênfase no uso adjuvante e farmacológico da melatonina. A metodologia adotada consiste em uma revisão bibliográfica descritiva e exploratória, com a coleta de informações provenientes de fontes como o Ministério da Saúde, Scielo, e PubMed, no período de 2013 a 2023. Os resultados demonstram que a melatonina tem sido estudada em conjunto com quimioterápicos no tratamento do câncer, apresentando atividade antitumoral em células cancerosas quando utilizada como tratamento adjuvante para o câncer de mama. Concluindo, o câncer de mama geralmente afeta mulheres com mais de 50 anos e tende a ter um crescimento lento. O tratamento é adaptado de acordo com o estágio da patologia, frequentemente detectado por meio de mamografias. A utilização da melatonina como tratamento adjuvante tem demonstrado potencial terapêutico na redução da psicose, crescimento e progressão das células tumorais. O diagnóstico precoce continua a ser fundamental para aumentar as taxas de cura e a qualidade de vida dos pacientes com câncer de mama.
Palavras – Chave: “Câncer de mama”. “Farmacologia da melatonina”. “Efeito terapêutico da melatonina no câncer de mama”
Abstract
Melatonin, a naturally produced hormone, has been studied as a complementary therapy for breast cancer due to its antioxidant effects, which can help combat cell damage, inhibit tumor growth and metastasis, as well as improve the effectiveness of chemotherapy, according to some studies. However, the results of these investigations are mixed, and the effectiveness of melatonin may depend on individual factors and the stage of the cancer. The aim of this study is to conduct a literature review on the general characteristics of breast cancer, with an emphasis on the adjuvant and pharmacological use of melatonin. The methodology adopted consists of a descriptive and exploratory bibliographic review, with the collection of information from sources such as the Ministry of Health, Scielo, and PubMed, from 2013 to 2023. The results show that melatonin has been studied in conjunction with chemotherapy in the treatment of cancer, showing antitumor activity in cancer cells when used as an adjuvant treatment for breast cancer. In conclusion, breast cancer generally affects women over the age of 50 and tends to be slow-growing. Treatment is adapted according to the stage of the pathology, often detected through mammograms. The use of melatonin as an adjuvant treatment has shown therapeutic potential in reducing psychosis, growth and progression of tumor cells. Early diagnosis remains fundamental to increasing cure rates and the quality of life of breast cancer patients.
Keywords: “Breast cancer”. “Pharmacology of melatonin”. “Therapeutic effect of melatonin in breast cancer”
Introdução
O câncer abrange um amplo conjunto de doenças que têm a capacidade de se desenvolver em diversas regiões do corpo, alterando a formação das células do órgão afetado. Esse distúrbio é caracterizado pela rapidez de rotina de células anômalas que excedem seus limites normais e podem invadir estruturas vizinhas, além de se espalharem para órgãos distantes, em um processo conhecido como metástase. A metástase ocorre quando células cancerígenas se disseminam através da corrente sanguínea, encontrando um novo local para se estabelecer e iniciar o desenvolvimento de um novo tumor, o que torna a cura mais desafiadora (Brasil, 2022). Somente no ano de 2020, mais de 4 milhões de indivíduos foram diagnosticados com câncer, o que resultou na perda de aproximadamente 1,4 milhão de vidas, representando uma das principais causas de morte em todo o mundo. (Washington, 2022).
Atualmente, o envelhecimento é considerado um dos principais fatores de risco para o câncer de mama. No Brasil, 60% dos casos de estão associados com o envelhecimento da população, sendo que alguns deles são diagnosticados já em estágios avançados. A mamografia é um dos principais métodos de diagnóstico, pois detecta de 80% a 90% dos casos de câncer de mama em mulheres que não apresentam sintomas. Quando identificado a tempo e iniciado o tratamento de forma oportuna, o prognóstico tende a ser favorável (Sousa et al., 2020).
A melatonina é um hormônio produzido na glândula pineal, onde é sintetizada e liberada pelos pinealócitos. Tendo sua eficácia investigada em estudos envolvendo pacientes tanto in vivo quanto in vitro. Essas pesquisas revelaram que a melatonina apresenta um comportamento semelhante ao de um “agente inteligente”, ou seja, regula processos antiapoptóticos em células finas e aciona sinais pró-apoptóticos em células cancerígenas.
A melatonina tem capacidade de induzir a morte programada das células em diversos tipos de tumores. Além disso, quando utilizada em combinação com tratamentos quimioterápicos, a melatonina não apenas reduz os efeitos tóxicos, mas também amplifica os efeitos de outras drogas (Wang; Choi, 2022).
A melatonina, quando usada como coadjuvante, exerce dois mecanismos fundamentais, proteger as células normais e sensibilizar as células cancerosas. Devido ao seu potencial farmacológico em células cancerosas que demonstram resistência à radioterapia e quimioterapia, houve um aumento significativo nas pesquisas relacionadas à melatonina usada no tratamento do câncer, em razão do seu efeito sinérgico que tem apresentado resultados positivos durante o tratamento (Sousa et al., 2022).
Diante do exposto, este estudo tem como objetivo conduzir uma revisão da literatura, com ênfase no uso adjuvante e farmacológico da melatonina no tratamento do câncer de mama.
1. Materiais e métodos
A metodologia adotada na elaboração deste artigo baseia-se na revisão bibliográfica, seguindo abordagens descritivas e exploratórias. As informações apresentadas são contextualizadas dentro do tema proposto. Para a elaboração deste trabalho, foram coletadas informações de diversas fontes de dados, incluindo os bancos de dados do Ministério da Saúde, INCA, NCBI, Scielo, revistas científicas internacionais e PubMed.
A seleção dos artigos utilizados para referência na pesquisa foi baseada nos seguintes descritores e sentenças para recuperação dos artigos: melatonina; câncer de mama; uso da melatonina para tratamentos de câncer de mama, com foco em artigos publicados nos últimos quinze anos, sendo eles de 2008 a 2023.
Os critérios de inclusão para a seleção de artigos compreenderam a presença de textos completos em idioma português e inglês, que foram traduzidos online, além de serem artigos originais. Os critérios de exclusão envolveram artigos com temas e conteúdos repetidos, publicações de dados muito antigos, artigos contendo apenas resumos e aqueles que exigem pagamento para acesso.
2. Resultados e Discussões
2.1 Fisiopatologia do câncer de mama
A gênese do câncer, ou carcinogênese, é um processo que envolve uma série de eventos que transforma uma célula normal em uma célula cancerosa. Geralmente, esse processo
ocorre de forma gradual e pode levar vários anos para que uma célula cancerosa se multiplique e origine um tumor (Papa et al., 2013).
Os cânceres e tumores resultam de uma divisão celular descontrolada, que é regulada por diversos fatores que induzem as células a se dividirem e, em alguns casos, a se diferenciarem. Alguns desses fatores, estimulam a divisão apenas das células que possuem os receptores adequados, enquanto outros têm um efeito mais amplo. De de modo que, qualquer falha na síntese, regulação ou reconhecimento desses fatores de crescimento pode estimular surgimento do câncer (Nelson, 2002).
A carcinogênese mamária pode ser dividida em três estágios principais: iniciação, promoção e progressão. A iniciação envolve lesões causadas pela exposição a carcinógenos, frequentemente ocorrendo em lóbulos mamários após a puberdade. Essas alterações na composição ou estrutura do DNA nuclear, normalmente irreversível, são caudadas por agentes carcinogênicos como: agentes químicos, vírus, radiação e erros de duplicação gênica, o que contribui para o desenvolvimento do câncer. Os (Papa et al., 2013).
A promoção, envolve o estímulo do crescimento de células que sofreram alterações. Possui características de reversibilidade, mesmo ocorrendo a qualquer momento após a transformação celular inicial, ao contrário da iniciação e da progressão. Os fatores de promoção podem ser agentes químicos, processos inflamatórios, hormônios esteroides, fatores de crescimento, entre outros (Papa et al., 2013).
O estágio da progressão é a última etapa, na qual as células alteradas se multiplicam de forma descontrolada e irreversível. As mudanças genéticas que evoluíram para o desenvolvimento do câncer podem ocorrer em genes que regulam o crescimento e que estão presentes nas células normais (Papa et al., 2013).
Os oncogenes, são genes que podem ser afetados por alterações que os tornam hiperativos. Essas mutações, oncogenes, são geneticamente dominantes, o que significa que apenas uma cópia do gene precisa ser mutada para que os danos às células ocorram (Alberts et al., 2011).
Os proto-oncogenes, originados dos oncogenes virais, são genes muito semelhantes aos presentes nas células normais, exceto que o vírus induz mudanças na sequência de DNA das células hospedeiras, podendo interferir na regulação do crescimento celular, levando ao desenvolvimento de tumores (Nelson, 2002).
Os proto-oncogenes também podem se transformar em oncogenes sem a necessidade de um intermediário viral, pois o oncogênico pode estar em qualquer uma das proteínas envolvidas na comunicação do sinal de divisão. Como as alterações nos oncogenes são geneticamente dominantes, a presença de um gene deficiente pode sinalizar para a divisão celular, contribuindo para o desenvolvimento de um tumor. O defeito (Nelson, 2002).
Por outro lado, os genes supressores de tumores codificam proteínas que normalmente restringem a divisão celular. Mutações nesses genes geralmente são recessivas, o que significa que ambas as cópias do gene devem ser perdidas ou inativadas para que seu efeito se manifeste (Alberts et al., 2011).
Tanto os proto-oncogenes quanto os genes supressores de tumores podem assumir diversas formas, correspondendo a diferentes tipos de erros de comportamento observados em células cancerosas. Eles podem codificar fatores de crescimento, receptores, componentes das vias de sinalização intracelular responsáveis por ativar os fatores de crescimento, proteínas de reparo do DNA, mediadores de resposta a danos no DNA e reguladores do ciclo celular ou apoptose. Além disso, há genes que codificam moléculas de adesão celular, como as caderinas (Alberts et al., 2011).
O gene p53, desempenha um papel fundamental na integridade do código genético, sendo ativado em resposta a danos no DNA, embora os mecanismos precisos de ativação ainda não estejam completamente esclarecidos (Lopes et al., 2002).
A proteína p53 tem várias funções, incluindo promover o início da apoptose. A inativação do gene p53 diminui a capacidade das células danificadas geneticamente de serem eliminadas, o que pode iniciar um processo carcinogênico. Se o reparo do DNA for bem-sucedido, o gene p53 está inativado, e a célula retorna ao estado normal. Caso o reparo não seja adequado, a apoptose impede a célula de se dividir (Lopes et al., 2002; RIVOIRE, 2006).
O gene supressor de tumor p53 sofre mutação em cerca de metade de todos os cânceres humanos, devido ao seu papel crítico no controle do ciclo celular, na apoptose e na manutenção da estabilidade genética. Esses são aspectos fundamentais da proteína p53 na proteção do organismo contra danos e desordens celulares (Alberts et al., 2011).
O ciclo celular nas células eucarióticas compreende dois períodos principais: a interface e o período de divisão celular. O ciclo celular refere-se ao tempo que uma célula leva para se reproduzir, ou seja, o intervalo entre duas divisões celulares, sendo que a duração do ciclo celular varia de acordo com o tipo de célula e sua função. A função fundamental do ciclo celular é duplicar o DNA de forma precisa nos cromossomos e distribuir as cópias corretamente para as células filhas (Alberts et al., 2011).
Assim, o ciclo celular é o principal mecanismo pelo qual todos os seres vivos são reproduzidos. Os detalhes específicos do ciclo, podem variar entre diferentes organismos e em diferentes momentos da vida de um mesmo organismo (Abets et al., 2011).
2.2. Farmacologia da melatonina no tratamento do câncer
A melatonina é um hormônio endógeno produzido naturalmente na glândula pineal, principalmente durante à noite, desempenhando um papel fundamental na regulação do sono. Além disso, a melatonina exerce ações secundárias, como propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antiproliferativas e imunomoduladoras, conferindo-lhe um potencial efeito antineoplásico no organismo (Ma et al., 2020).
A melatonina age inibindo a divisão celular, atuando como um agente antimitógeno, e também inibe a formação de novos vasos sanguíneos, exercendo um efeito antiangiogênico que priva os tumores do suprimento sanguíneo necessário para seu crescimento. Quando combinada com outros medicamentos administrados na quimioterapia, a melatonina pode prevenir o desenvolvimento de novos tumores, retardar a progressão da doença e inibir a formação de metástases (Adetunji, 2022).
Fonte: ADETUNJI, 2022.
Atualmente, a melatonina é reconhecida como uma “assassina inteligente” devido à sua eficácia no tratamento do câncer e à ausência de efeitos adversos, o que torna um componente significativo na terapia oncológica. Tendo sua eficácia comprovada na redução do crescimento tumoral em vários tipos de câncer e exercendo ações oncostática (Ferreira, 2007; Adetunji, 2022).
A melatonina tem função reguladora do sono e também influencia na prevenção de controle de células cancerígenas, na supressão do crescimento de tumores e na redução da ocorrência de metástases, com concentrações que variam de níveis fisiológicos a intervenções farmacológicas (Ferreira, 2007).
Em alguns casos, a melatonina tem demonstrado capacidade de reduzir o crescimento tumoral e prolongar a sobrevida de pacientes com câncer quando utilizada em combinação com quimioterapia convencional, melhorando, assim, a qualidade de vida dos pacientes. Em termos de mecanismo de ação, a melatonina inicia o controle de células cancerígenas por meio de diversos mecanismos em uma variedade de tipos de câncer diagnosticados (Ferreira, 2007).
Como agente adjuvante, a melatonina apresenta dois mecanismos cruciais. O primeiro mecanismo envolve a proteção das células normais, revertendo o estresse oxidativo causado pelas consequências da radioterapia e quimioterapia. Isso resulta na redução da inflamação e da disfunção mitocondrial causada pelos tratamentos antineoplásicos. O segundo mecanismo diz respeito à sensibilização das células tumorais, por seu efeito sinérgico, o que tem demonstrado resultados positivos durante o tratamento oncológico células cancerosas resistentes à radioterapia e quimioterapia. (Souza et al., 2022).
2.3. Efeito farmacológico da melatonina no câncer de mama
A quimioterapia é um tratamento abrangente, utilizado no combate ao câncer de mama, que envolve a administração de medicamentos antineoplásicos por via oral ou intravenosa, com o objetivo de eliminar as células cancerígenas. A administração de 20mg de melatonina como tratamento complementar à quimioterapia e radioterapia resultou na redução da mortalidade no período de um ano, mostrando remissão do tumor e diminuição dos efeitos colaterais da quimioterapia (SOUZA, 2019).
A melatonina demonstra um potencial oncostático, aparentemente relacionado a um antagonista da ação da prolactina, que bloqueia os efeitos estimulantes no crescimento de células de câncer de mama. Ela atua prevenindo o crescimento de células tumorais em resposta a estímulos hormonais, especialmente os fatores de crescimento do estradiol. Há indícios de que a melatonina afeta a ação dos hormônios pituitários e gonadais, que controlam o desenvolvimento da glândula mamária e o crescimento tumoral (COSAC et al., 2017).
Estudos revelam que experimentos realizados em animais acometidos com câncer de mama e linhagens celulares demonstraram que a melatonina, in vivo, reduziu a incidência e o crescimento de tumores mamários, tanto induzidos quimicamente quanto espontâneos em roedores. Pesquisas realizadas em células in vitro, no sistema fisiológico noturno, mostraram que a melatonina inibe a proliferação das células do câncer de mama nas expressões do gene p53 e MCF-7, que são reagentes ao estrogênio (SOUZA, 2019).
A figura 2 ilustra como as alterações no ciclo circadiano podem contribuir para o desenvolvimento do câncer de mama.
FIGURA 2
A melatonina foi o primeiro indicador anticâncer identificado em humanos, estabelecendo uma conexão entre o sistema circadiano e o câncer de mama. Interrupções no SCN, seja por distúrbios do sono ou dessincronização circadiana, podem alterar a liberação de melatonina (SOUZA, 2019).
2.4. Mecanismo de ação da melatonina
No câncer de mama, a melatonina tem a capacidade de diminuir o desenvolvimento do câncer de no hormônio estrogênio, pois interage com as vias de sinalização dele, gerando uma resposta endócrina. O estrogênio não só desempenha um papel crucial no câncer de mama, mas também em diversos tecidos, como o vascular, influenciando a expressão de proteínas de adesão, a condição inflamatória e a angiogênese (GONZÁLEZ et al., 2015).
2.5. Farmacocinética da melatonina
A melatonina, também conhecida como N-acetil-5-metoxitriptamina, é um hormônio natural produzido e liberado pela glândula pineal, através de células especializadas chamadas pinealócitos, ricas em serotonina. No entanto, a melatonina também pode ser secretada localmente em células extrapineais em outros órgãos e tecidos periféricos, como o trato gastrointestinal, retina, placenta, plaquetas, células do sistema imunológico como leucócitos e timócitos, e tecidos hematopoiéticos como a medula óssea (ELMAHALLAWY et al., 2020).
A produção de melatonina é controlada por um sistema de inervação simpática no corpo, que é ativado através de receptores β-1-adrenérgicos. A síntese de melatonina ocorre através da conversão do aminoácido essencial triptofano, que é extraído do sangue e transformado em serotonina por meio de um processo enzimático. A serotonina é então convertida em N- acetilserotonina, que finalmente serve como substrato para a síntese de melatonina (BIANCATELLI et al., 2020).
A principal função da melatonina é regular o ciclo circadiano. Os picos dos níveis de melatonina no sangue estão diretamente relacionados aos parâmetros quantitativos e qualitativos do sono e ocorrem principalmente à noite, quando a luz é menos prevalente (PALMER et al., 2020).
A secreção da melatonina pode ser reduzida por diferentes fatores, como exposição à luz azul artificial à noite, envelhecimento, calcificação da glândula pineal, distúrbios do sono e jetlag. A luz azul, com um comprimento de onda de cerca de 480 nanômetros, é percebida pelo trato retino-hipotalâmico e pode inibir a produção de melatonina (GINZAC et al., 2020).
A melatonina é uma substância anfifílica, o que significa que ela pode atravessar as barreiras e membranas biológicas do organismo. Ela se distribui a partir do sangue e do líquido cefalorraquidiano, permitindo que atue em seus receptores e outras estruturas moleculares. (GINZAC et al., 2020).
Figura 1. Estruturas moleculares envolvidas na biossíntese da melatonina.
Fonte: PubChem (2021). Traduzido, adaptado e editado pelos autores.
2.6 Farmacodinâmica da melatonina
A melatonina está envolvida no processo de imunomodulação do tecido linfóide. Além disso, a melatonina pode interagir com receptores e outras moléculas para produzir diferentes ações. Por exemplo, ela pode interagir com espécies reativas de oxigênio, causando um efeito antioxidante. Também pode interagir com a calmodulina, uma proteína importante no controle do cálcio e progressão do ciclo celular, para reduzir a proliferação tecidual.
Um dos avanços e estudos desse uso hormonal é como inibidor em células cancerígenas, como sua atuação em uma linhagem de câncer de mama, MCF-7, que tem ação antiproliferativa dessas células como inibidores de proteassomas, além de realizar a regulação da transcrição de fases do ciclo celular que induz a apoptose da MCF-7 (Cucina et al., 2009).
São dependentes da supressão de ErαS em linhagens celulares com o gene ESR1. Essa enzima contribui para degradação do supressor tumoral p53, além de promover a transcrição induzida por estrogênio, onde o receptor de estrogênio alfa atua nos genes que contém o elemento resposta do estrogênio, se tornando um substrato para a degradação proteossomal mediada por essa enzima (Heng et al., 2009; Fu et al., 2015).
A ligase E6AP pode estar ligada à oncogênese e em terapia induzidas por hormônios. Pode- se verificar outra ligase de ubiquitina que supostamente se liga ao Erα e ao ERE promotor, é a proteína AP1 que atua em supressão tumoral (Kouzmenko et al., 2008).
Um mecanismo proposto para a ação oncostática da MEL56 é a inibição do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), inibindo assim a liberação dos hormônios LH
(luteinizante) e FSH (folículoestimulante) e, por consequência, reduzindo a produção ovariana de estradiol. Dessa forma se reduz a resposta mitogênica do câncer de mama ao estradiol, o que pode explicar os efeitos protetores da MEL neste tipo de câncer (Sousa Neto JA, Scaldaferri PM.,2004).
Então, um dos mecanismos que a MEL realiza no meio oncostático, se refere à inibição das gonadotrofinas que relaciona a regulação da atividade de secreção de FSH e LH que atuam na fêmea (ovários) e até em machos (testículos), e reduz a produção ovariana de estradiol e consequentemente a resposta mitogênica do câncer de mama, por exemplo, mostrando os efeitos protetores da MEL Os principais mecanismos de ação da melatonina são explicados pela sua atividade sobre dois tipos principais de receptores melatoninérgicos acoplados à proteína G: MT1 e MT2. O MT1, também conhecido como Mel1A ou MTNR1A, regula a fase do movimento rápido dos olhos (REM) no ciclo do sono. Por outro lado, o MT2, também conhecido como Mel1B ou MTNR1B, predomina sobre a fase não REM. Esses receptores estão localizados em diversos locais do organismo, incluindo os macrófagos, e a quantidade de receptores no cérebro pode diminuir com a idade.
Em condições patológicas, como a fisiopatologia do glaucoma, a expressão dos receptores MT1 e MT2 pode diminuir, levando ao aumento da pressão intraocular. A estimulação do receptor MT1 pode levar à ativação de duas vias: aumento da atividade da enzima fosfolipase C e inibição da adenilato ciclase, resultando em uma queda nos níveis de monofosfato cíclico de adenosina. Por outro lado, a ativação do receptor MT2 pode desencadear três efeitos: aumento da atividade da fosfolipase C, inibição da adenilato ciclase e inibição da guanilato ciclase, diminuindo os níveis de monofosfato cíclico de guanosina.
Além da melatonina, existem fármacos agonistas dos receptores melatoninérgicos, como o Ramelteon e Agomelatina, que são utilizados para tratar condições clínicas como insônia crônica primária, jet lag, transtornos do ritmo circadiano em pessoas com deficiência visual total e depressão. No entanto, esses fármacos ativam os receptores MT1 e MT2 de forma não seletiva, apesar de possuírem efeitos diferentes e, às vezes, até opostos.
Além dos receptores MT1 e MT2, outros receptores melatoninérgicos foram identificados, como o receptor MT3, que se assemelha mais a uma enzima (quinona redutase) do que a um receptor propriamente dito. Também foram identificados receptores nucleares órfãos do tipo RZR/ROR, como RORalpha, RORbeta e RORgamma, cujos efeitos ainda não foram completamente elucidados.
3. Conclusões
Dado o alto índice de mortalidade por câncer no Brasil e em todo o mundo, é de grande importância realizar estudos em células in vivo e in vitro com melatonina. Isso é promissor para o tratamento de câncer, uma vez que este é uma doença com alta incidência e que muitas vezes não obtém o sucesso da cura. O câncer é uma patologia com alto índice de mortalidade em diversas regiões do Brasil e do mundo.
É evidente que o câncer representa um dos principais desafios para a saúde pública global. Este artigo destacou várias maneiras pelas quais a melatonina pode ter efeitos antineoplásicos, ressaltando a necessidade de integrar este hormônio natural em pesquisas científicas intensivas. O objetivo é beneficiar não apenas os indivíduos afetados pelo câncer, mas também a humanidade como um todo. Com base nas informações reunidas e apresentadas, concluímos que a melatonina, devido à sua ampla janela terapêutica, baixa probabilidade de efeitos tóxicos e forte antagonismo ao mecanismo de proliferação tumoral, deve ser considerada no tratamento de neoplasias, especialmente as malignas.
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1Centro Universitário São Lucas Ji-Paraná (UniSL), Ji-Paraná/RO, Brasil.
2Docente Universitário São Lucas Ji-Paraná (UniSL), Ji-Paraná/RO, Brasil.