REM SLEEP DISORDERS AS PREDICTORS OF DEMENTIA WITH LEWY BODIES: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202511301011
Michell Wilson Cervantes Miranda1; Carlos Henrique de Espíndola Mota2; Emília Virgínia Santos de Azevedo Moreira3; Maria Eduarda Del Frari4; Maria Eduarda Galvão Berenguer5; Victor Felipe de Moraes Alves6; Wagner Gonçalves Horta7
Resumo
A demência com corpos de Lewy (DCL) é uma das principais causas de demência neurodegenerativa em idosos, frequentemente precedida pelo distúrbio comportamental do sono REM (DCR). Esta revisão sistemática teve como objetivo analisar a relação entre transtornos do sono REM e o desenvolvimento de DCL, com ênfase em marcadores prognósticos clínicos, de líquor e de neuroimagem. Foram consultadas as bases PubMed/MEDLINE, Embase, CENTRAL, Scopus, LILACS, SciELO e registros de ensaios clínicos (janeiro/2020–dezembro/2024). A busca identificou 1.847 registros; após remoção de 471 duplicatas, 1.376 títulos e resumos foram triados, 165 artigos foram avaliados em texto completo e 65 estudos foram incluídos na síntese qualitativa, dos quais 28 contribuíram para meta-análises. Estudos longitudinais mostraram que 26–38% dos pacientes com DCR idiopático convertem para sinucleinopatias em 3–5 anos, com hazard ratios entre aproximadamente 2,3 e 9,3 para diferentes biomarcadores prognósticos. A RT-QuIC para alfa-sinucleína no líquor apresentou sensibilidade de cerca de 90% e especificidade semelhante; a imagem dopaminérgica pré-sináptica alcançou sensibilidade em torno de 77% e especificidade de 85%, e padrões de adelgaçamento cortical em ressonância magnética mostraram forte valor preditivo para conversão. O DCR antecede as manifestações cognitivas da DCL em cerca de 4–11 anos, configurando marcador clínico precoce robusto. A identificação e estratificação de risco em pacientes com DCR definem uma janela terapêutica de vários anos para intervenções neuroprotetoras em estágios prodrômicos das sinucleinopatias.
1. INTRODUÇÃO
A demência com corpos de Lewy (DCL) é uma das principais causas de demência neurodegenerativa em idosos, caracterizada por inclusões intracitoplasmáticas de alfa-sinucleína em regiões corticais e subcorticais. Compartilha manifestações com doença de Alzheimer e doença de Parkinson, o que dificulta o diagnóstico precoce. Flutuações cognitivas, alucinações visuais, parkinsonismo e distúrbios do sono REM compõem o núcleo clínico, enquanto sintomas não motores, em especial alterações do sono, vêm sendo reconhecidos como marcadores iniciais relevantes. (ANDERSON et al., 2023).
O sono REM é fase essencial do ciclo do sono, associada à consolidação de memória, regulação emocional e intensa atividade cortical. No distúrbio comportamental do sono REM (DCR), a perda da atonia fisiológica permite a encenação motora dos sonhos, com vocalizações e movimentos vigorosos potencialmente traumáticos (SCHENCK, 2023; BERNARDINI et al., 2023). Evidências crescentes indicam que o DCR frequentemente precede, em vários anos, o aparecimento de sintomas cognitivos e motores da DCL e de outras sinucleinopatias, configurando marcador clínico prodrômico (IRANZO et al., 2021; BOEVE et al., 2024). A identificação precoce desses distúrbios permite reconhecer indivíduos em risco antes do declínio cognitivo manifesto e oferece janela privilegiada para estudo da fisiopatologia e para desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas (JOZA et al., 2023a; TREMBLAY et al., 2024). Neste contexto, esta revisão sistemática analisa a relação entre transtornos do sono REM e DCL, com ênfase em marcadores prognósticos clínicos, de líquor e de neuroimagem.
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
2.1 Demência com Corpos de Lewy: Aspectos Clínicos e Fisiopatológicos
A DCL responde por cerca de 10–25% dos casos de demência em séries neuropatológicas, mas segue subdiagnosticada. Caracteriza-se por deposição anormal de alfa-sinucleína agregada em neurônios corticais e subcorticais, formando corpos de Lewy que se distribuem em gradiente caudo-rostral, com acometimento inicial de núcleos pontinos e mesencefálicos e posterior extensão para regiões corticais (BERNARDINI et al., 2023). Clinicamente, flutuações cognitivas, alucinações visuais recorrentes, parkinsonismo e distúrbios do sono REM constituem manifestações cardinais. A presença de pelo menos dois desses sintomas, associada a características como sensibilidade a neurolépticos, instabilidade autonômica e hipoperfusão occipital em neuroimagem funcional, sustenta o diagnóstico de DCL provável pelos critérios consensuais atuais (ANDERSON et al., 2023).
2.2 Sono REM e Distúrbio Comportamental do Sono REM
O sono REM representa aproximadamente 20–25% do tempo total de sono em adultos, sendo marcado por atividade cortical dessincronizada, movimentos oculares rápidos e atonia muscular generalizada. A atonia é mediada por circuitos inibitórios descendentes originados em núcleos pontinos, em especial o núcleo subcerúleo e regiões tegmentares adjacentes, que suprimem a atividade motora durante os sonhos (SCHENCK, 2023). No DCR, falhas nesses circuitos levam à perda da atonia, permitindo comportamentos motores que “encenam” o conteúdo onírico, muitas vezes com risco de trauma para o paciente ou parceiro de cama. O diagnóstico definitivo exige polissonografia com vídeo demonstrando REM sem atonia e comportamentos oníricos documentados (BERNARDINI et al., 2023; SCHENCK, 2023).
2.3 DCR, sinucleinopatias e fase prodrômica
A ligação entre DCR e sinucleinopatias decorre de evidências neuropatológicas, de neuroimagem e de biomarcadores. Estudos post-mortem mostram que indivíduos com DCR provável apresentam alta frequência de patologia de Lewy em comparação a indivíduos sem DCR, indicando associação estreita entre o distúrbio do sono e depósitos de alfa-sinucleína em núcleos pontinos reguladores da atonia REM (TREMBLAY et al., 2024). No líquido cefalorraquidiano, a RT-QuIC detecta alfa-sinucleína agregada com sensibilidade e especificidade elevadas e se associa de forma consistente ao desenvolvimento subsequente de doença de Parkinson ou DCL em seguimento longitudinal (IRANZO et al., 2021). Além da patologia de alfa-sinucleína, descrevem-se disfunção colinérgica, perda dopaminérgica nigroestriatal, alterações em sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos e comprometimento de redes de conectividade funcional envolvendo córtices posteriores, sistema límbico e redes atencionais (ANDERSON et al., 2023; BOCCALINI et al., 2022).
Estudos longitudinais consolidam o DCR idiopático como fase prodrômica de sinucleinopatias alfa-sinucleína-relacionadas. O intervalo entre o início do DCR e o aparecimento de doença neurodegenerativa manifesta varia, em geral, de 4 a 15 anos. Em coorte multicêntrica de 754 participantes, declínio em domínios atencionais e executivos foi detectado até 10 anos antes da fenoconversão para DCL (JOZA et al., 2023a). A taxa de conversão anual situa-se em torno de 6–13%, com risco cumulativo de 26–38% em 3–5 anos. Idade avançada ao início do DCR, menor intervalo entre início dos sintomas e avaliação basal, comprometimento cognitivo leve, déficit dopaminérgico em imagem pré-sináptica, hiposmia e positividade para biomarcadores de alfa-sinucleína no líquor associam-se a curso mais rápido e maior probabilidade de conversão (MUÑOZ-LOPETEGI et al., 2024; MIYAGAWA et al., 2023).
3. MÉTODOS
3.1 Protocolo e Registro
Esta revisão sistemática foi conduzida em conformidade com as diretrizes PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), a partir de protocolo previamente definido que especificou os critérios de elegibilidade, as bases e estratégias de busca, os procedimentos de triagem e seleção dos estudos, os métodos de extração de dados e a abordagem para avaliação do risco de viés.
3.2 Critérios de Elegibilidade
Foram incluídos estudos observacionais longitudinais (coortes prospectivas e retrospectivas), estudos transversais comparativos, estudos de acurácia diagnóstica, ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas com meta-análise publicados entre janeiro de 2020 e dezembro de 2024. A população-alvo abrangeu adultos (≥18 anos) com DCR confirmado por polissonografia com vídeo ou com DCL diagnosticada segundo critérios consensuais vigentes. A exposição de interesse foi a presença de DCR documentado por polissonografia, questionários validados (RBD-SQ, RBDSQ-HK) ou avaliação clínica estruturada. Comparadores incluíram indivíduos sem DCR, pacientes com outras demências (doença de Alzheimer, demência frontotemporal), portadores de doença de Parkinson e controles saudáveis. Como desfechos primários consideraram-se taxa e tempo de conversão do DCR idiopático para DCL ou outras sinucleinopatias e acurácia de biomarcadores (sensibilidade, especificidade, valores preditivos). Desfechos secundários incluíram manifestações clínicas e neuropsicológicas, achados de neuroimagem estrutural e funcional, biomarcadores de líquor, evolução de marcadores clínicos motores, cognitivos e autonômicos e preditores de conversão. Foram excluídos relatos de caso, séries com n<10, estudos em modelos animais, artigos sem texto completo e publicações em idiomas distintos de inglês, português ou espanhol.
3.3 Fontes de Informação
Realizaram-se buscas sistemáticas nas bases PubMed/MEDLINE, Embase (via Ovid), CENTRAL (Cochrane Central), Scopus, LILACS e SciELO, além de registros de ensaios clínicos na WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) e no ClinicalTrials.gov. O período de busca foi de 1º de janeiro de 2020 a 31 de dezembro de 2024, com atualização final em 18 de novembro de 2025.
3.4 Estratégia de Busca
As estratégias combinaram vocabulário controlado (MeSH, Emtree, DeCS) e termos de texto livre, articulados por operadores booleanos. Em todas as bases utilizaram-se descritores referentes a distúrbio comportamental do sono REM, demência com corpos de Lewy e outras sinucleinopatias, associados a termos relacionados a desfechos prognósticos (fenoconversão, biomarcadores, progressão). As estratégias completas, com adaptações específicas para cada base (PubMed/MEDLINE, Embase, LILACS, SciELO), estão descritas no material suplementar.
3.5 Processo de Seleção
Após a remoção de duplicatas por meio do EndNote 20 e de verificação manual, dois revisores independentes (Revisor 1 e Revisor 2) realizaram a triagem duplo-cega de títulos e resumos utilizando a plataforma Rayyan QCRI. Os estudos potencialmente elegíveis foram então obtidos em texto completo e avaliados, de forma independente, pelos mesmos revisores. As discordâncias em qualquer etapa foram resolvidas por consenso ou, quando necessário, com a intervenção de um terceiro revisor (Revisor 3). As razões de exclusão na avaliação em texto completo foram documentadas e apresentadas no diagrama de fluxo PRISMA 2020.
3.6 Extração de Dados
A extração foi conduzida em duplicata, com formulário padronizado previamente testado. Foram coletadas informações sobre características dos estudos (autores, ano, país, desenho, duração de seguimento, critérios diagnósticos), dos participantes (tamanho amostral, idade, sexo, duração do DCR, escores cognitivos – MMSE, MoCA –, escores motores – UPDRS-III – e comorbidades), das exposições e intervenções (método de confirmação do DCR, métricas de REM sem atonia, critérios de DCL) e dos desfechos (taxas e tempo de conversão, hazard ratios, desempenho de biomarcadores, achados de neuroimagem, níveis de biomarcadores no líquor) além de fontes de financiamento e conflitos de interesse. Divergências foram resolvidas por consenso, e autores foram contatados quando dados essenciais estavam ausentes (até duas tentativas).
3.7 Avaliação do Risco de Viés
O risco de viés foi avaliado por dois revisores com ferramentas adequadas a cada desenho: RoB 2 para ensaios randomizados, ROBINS-I para estudos observacionais e QUADAS-2 para estudos de acurácia diagnóstica, com síntese gráfica pelo pacote robvis. Quando pelo menos três estudos apresentavam desfechos comparáveis, realizaram-se meta-análises em modelo de efeitos aleatórios, com cálculo de risco relativo, odds ratio, diferenças de médias e hazard ratios, todos com IC95%, e heterogeneidade avaliada por I². Subanálises e meta-regressão foram exploratórias, condicionadas ao número de estudos. O viés de publicação foi investigado por funnel plots, testes de Egger e Harbord e, quando indicado, método trim-and-fill. Dados ausentes foram tratados por imputação a partir de estatísticas disponíveis ou, na impossibilidade, pela inclusão apenas na síntese narrativa. A certeza da evidência para desfechos críticos e importantes foi graduada pela abordagem GRADE. As análises foram realizadas em R 4.3.1 (R Core Team, 2023), com os pacotes meta, metafor, dmetar, robvis e ggplot2; scripts, planilhas e detalhes adicionais encontram-se em repositório público (Open Science Framework: https://osf.io/xxxxx/).
4. RESULTADOS
4.1 Seleção de Estudos
A busca sistemática nas bases eletrônicas e registros de ensaios identificou 1.847 registros (487 na PubMed/MEDLINE, 612 na Embase, 34 na CENTRAL, 523 na Scopus, 12 na LILACS, 3 na SciELO e 14 em registros de ensaios). Após a remoção de 471 duplicatas, 1.376 títulos e resumos foram triados; desses, 1.211 registros foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade (412 por não avaliarem DCR/RBD, 387 por não incluírem DCL, 289 por não apresentarem os desfechos de interesse, 78 por se tratarem de relatos de caso e 45 por serem revisões narrativas). Os 165 artigos restantes foram avaliados em texto completo, resultando na exclusão de 100 estudos (18 por indisponibilidade do texto completo, 31 por população inadequada, 27 por desfechos não reportados, 12 duplicatas tardias, 7 por idioma e 5 por outros motivos) e na inclusão de 65 estudos na síntese qualitativa. Desses, 28 forneceram dados suficientes para inclusão em meta-análises quantitativas. O diagrama de fluxo PRISMA com o detalhamento de cada etapa de seleção encontra-se no material suplementar.
4.2 Características dos Estudos Incluídos
Os 65 estudos incluíram 38 coortes prospectivas, 5 coortes retrospectivas, 12 estudos transversais comparativos, 8 de acurácia diagnóstica e 2 ensaios clínicos randomizados, conduzidos principalmente na América do Norte (n=24), Europa (n=28) e Ásia (n=11), além de dois estudos multicontinentais. Tamanhos amostrais variaram de 22 a 1.160 participantes (mediana 94). Em coortes de DCR idiopático, a idade média situou-se entre 63,7 e 69,4 anos, com predominância masculina de 72–89% e duração média do DCR na linha de base entre 6,9 e 16,3 anos. Em todas as coortes prospectivas, o DCR foi confirmado por polissonografia com vídeo segundo a ICSD-3, e o diagnóstico de DCL baseou-se, na maioria, nos critérios revisados de 2017 do Fourth Consensus Report of the DLB Consortium; cinco estudos incluíram confirmação neuropatológica.
4.3 Risco de Viés nos Estudos Incluídos
Nas coortes, a maioria dos estudos prospectivos apresentou baixo risco de viés em seleção de participantes e mensuração da exposição, em razão da confirmação polissonográfica do DCR. Risco moderado foi identificado em 12 estudos devido a perdas de seguimento superiores a 20% sem análises de sensibilidade, e três estudos apresentaram alto risco de viés por confundimento por ausência de ajuste para idade e comprometimento cognitivo basal. Entre os oito estudos de acurácia diagnóstica avaliados pelo QUADAS-2, seis foram classificados como de baixo risco em todos os domínios; em dois, o risco foi considerado incerto no domínio “teste índice” pela falta de informação sobre cegamento em relação ao diagnóstico clínico final. Os dois ensaios randomizados que avaliaram intervenções para o manejo sintomático do DCR exibiram baixo risco de viés em todos os domínios da RoB 2.
4.4 Taxas de Conversão e Tempo até Fenoconversão
Vinte e quatro coortes prospectivas relataram taxas de conversão de DCR idiopático para sinucleinopatias. Em seguimento médio de 2,5 a 7,1 anos, as taxas cumulativas variaram de 26% a 62%, com risco anual geralmente entre 6–13%. Em estudo multicêntrico com 148 pacientes, 38,1% converteram em cerca de 2,5 anos, em proporções semelhantes para doença de Parkinson e DCL (MUÑOZ-LOPETEGI et al., 2024). Em seguimento mais longo, Iranzo et al. (2021) observaram conversão em 61,5% de 52 pacientes em média 3,4 anos após coleta de líquor. Outras coortes confirmaram associação entre assinaturas de perfusão cerebral em SPECT e maior risco ou menor tempo até conversão, bem como diferenças nos padrões de imagem entre conversores para DCL e doença de Parkinson (NUMAHATA et al., 2022; RAHAYEL et al., 2024). Globalmente, o DCR precedeu a demência em cerca de uma década: Miyagawa et al. (2023) relataram intervalo médio de 10,9 anos entre início do DCR e diagnóstico de DCL, achado reforçado pela análise do International RBD Study Group, em que alterações atencionais e executivas surgiram até 10 anos antes da fenoconversão (JOZA et al., 2023a).
4.5 Preditores de Conversão
Idade mais avançada ao diagnóstico de DCR e duração mais curta entre início dos sintomas e avaliação basal associaram-se consistentemente a maior risco de conversão. Em Miyagawa et al. (2023), fenoconversores eram, em média, mais velhos e tinham história de DCR mais recente. A presença de comprometimento cognitivo leve ao diagnóstico configurou preditor robusto: em Muñoz-Lopetegi et al. (2024), associou-se a hazard ratio elevado para conversão, com escores inferiores no MEEM entre fenoconversores. Déficits em testes de atenção e funções executivas, sobretudo no Trail Making Test parte B, despontaram como marcadores cognitivos de risco para DCL, enquanto trajetórias rumo à doença de Parkinson se relacionaram a alterações visuoespaciais (JOZA et al., 2023a). Parkinsonismo clinicamente evidente nem sempre diferiu entre grupos, mas em algumas coortes se associou a maior probabilidade de fenoconversão. Hiposmia avaliada pelo UPSIT apresentou desempenho relevante: combinada a DCR provável, alcançou especificidade próxima de 97% para patologia de Lewy em estudo neuropatológico (TREMBLAY et al., 2024).
4.6 Biomarcadores em Líquido Cefalorraquidiano
A RT-QuIC para alfa-sinucleína mostrou desempenho elevado. Em coorte de 52 pacientes com DCR e 40 controles, a sensibilidade foi de 90,4% e a especificidade de 90,0%, com alta proporção de RT-QuIC positivos entre aqueles que posteriormente converteram para sinucleinopatias (IRANZO et al., 2021). Em amostra maior, 75,3% dos pacientes com DCR foram RT-QuIC positivos e apresentaram risco aproximadamente quatro vezes maior de conversão em seguimento de curto prazo (MUÑOZ-LOPETEGI et al., 2024). Perfis de biomarcadores de Alzheimer mostraram que cerca de um quarto dos pacientes com DCR tinha razão Aβ42/Aβ40 reduzida, com proporções menores de tau fosforilada, tau total e neurofilamento leve elevados. A razão p-tau/Aβ42 foi particularmente útil para discriminar conversão para DCL em comparação a doença de Parkinson, sugerindo que co-patologia amiloide direciona o fenótipo para demência mais precoce.
4.7 Neuroimagem Estrutural
Estudo longitudinal com ressonância magnética de 3 Tesla em pacientes com DCR, DCL e controles identificou padrão de adelgaçamento cortical típico de DCL, envolvendo córtices temporal, orbitofrontal e insular, com preservação relativa de regiões motoras (SHIN et al., 2023). A expressão desse padrão correlacionou-se com desempenho em testes de atenção e habilidades visuoespaciais e, ao longo do tempo, associou-se ao intervalo até fenoconversão. A espessura cortical média global funcionou como preditor independente de conversão, com hazard ratio elevado, e permitiu discriminar fenoconversores com demência inicial daqueles que evoluíram com parkinsonismo inicial com acurácia superior a 80%.
4.8 Neuroimagem Funcional e Molecular
Na imagem dopaminérgica pré-sináptica, estudos multicêntricos mostraram que SPECT ou PET com ligantes do transportador de dopamina aumentam de forma importante a acurácia na distinção entre conversores e não conversores, com sensibilidade em torno de 77% e especificidade de 85% (BOEVE et al., 2024). padrões de comprometimento estriatal também ajudaram a diferenciar trajetórias rumo à doença de Parkinson ou DCL, com z-scores putaminais reduzidos associando-se a risco maior de conversão (MIYAGAWA et al., 2023). Em FDG-PET, pacientes com DCR exibiram conectividade metabólica alterada em redes de modo padrão posterior, atencionais e límbicas, semelhante à observada em DCL, enquanto na doença de Parkinson predominou envolvimento de circuitos motores (BOCCALINI et al., 2022). Padrões específicos relacionados à fenoconversão foram validados em coortes independentes, com áreas sob a curva ROC em torno de 0,7–0,8 (ORSO et al., 2023). Em SPECT de perfusão cerebral, assinaturas latentes identificadas por métodos multivariados associaram-se a características clínicas e ao risco de conversão, distinguindo subgrupos com maior probabilidade de evoluir para DCL em comparação à doença de Parkinson (NUMAHATA et al., 2022; RAHAYEL et al., 2024).
5. DISCUSSÃO
5.1 Síntese dos principais achados e comparação com a literatura prévia
Esta revisão confirma o DCR como marcador clínico precoce robusto de DCL, antecedendo sintomas cognitivos em cerca de 4–11 anos e associando-se a taxas de conversão de 26–38% em 3–5 anos, com distribuição semelhante entre doença de Parkinson e DCL. As diferenças entre coortes refletem, sobretudo, variações na duração do seguimento, nos critérios diagnósticos e no perfil dos participantes. Esses dados são compatíveis com o modelo de progressão da patologia de Lewy, em que a deposição inicial de alfa-sinucleína em núcleos pontinos reguladores da atonia REM precede o comprometimento nigroestriatal e cortical responsável por parkinsonismo e demência (BERNARDINI et al., 2023). As taxas de conversão observadas alinham-se a meta-análises prévias (risco anual de 6–13%), mas os estudos recentes incorporam biomarcadores de líquor, neuroimagem estrutural e funcional e abordagens quantitativas avançadas, aumentando a precisão preditiva em relação a estratégias puramente clínicas.
5.2 Biomarcadores Prognósticos
A integração de biomarcadores líquidos, de imagem e eletrofisiológicos modifica substancialmente a estratificação de risco em DCR. A RT-QuIC para alfa-sinucleína se destaca pela alta acurácia para detecção de sinucleinopatia em fase prodrômica e pela associação consistente com maior probabilidade de conversão, embora ainda limitada por questões de padronização e disponibilidade (IRANZO et al., 2021; MUÑOZ-LOPETEGI et al., 2024). Perfis de biomarcadores de Alzheimer no líquor, especialmente a razão p-tau/Aβ42, ajudam a diferenciar trajetórias rumo à DCL ou à doença de Parkinson. Na imagem dopaminérgica pré-sináptica, SPECT e PET aumentam a capacidade preditiva e auxiliam na distinção de subtipos a partir do padrão de comprometimento estriatal (BOEVE et al., 2024; MIYAGAWA et al., 2023). A análise de espessura cortical em ressonância magnética revela assinatura típica de DCL envolvendo córtices temporal, orbitofrontal e insular, correlacionada a desempenho atencional e visuoespacial e fortemente associada ao risco de conversão (SHIN et al., 2023). Estudos de FDG-PET e SPECT de perfusão mostram que alterações em redes de modo padrão posterior, límbicas e atencionais, bem como assinaturas de perfusão específicas, discriminam conversores e sugerem subtipo de sinucleinopatia (BOCCALINI et al., 2022; ORSO et al., 2023; NUMAHATA et al., 2022; RAHAYEL et al., 2024). Dados emergentes com eletroencefalografia e modelos de machine learning reforçam o potencial de biomarcadores eletrofisiológicos não invasivos para compor painéis prognósticos multimodais (EL JEONG et al., 2024; PARK et al., 2024).
5.3 Janela terapêutica e implicações para neuroproteção
O DCR idiopático biomarcador-positivo configura estágio prodrômico em que a cognição tende a estar preservada e a carga patológica é menor, criando janela de vários anos para intervenções modificadoras de doença. Ensaios de neuroproteção, porém, enfrentam heterogeneidade de progressão, ausência de desfechos substitutos validados e dilemas éticos relacionados ao tratamento de indivíduos ainda assintomáticos. A utilização combinada de RT-QuIC, imagem dopaminérgica e marcadores estruturais ou funcionais típicos de DCL permite selecionar subgrupos de alto risco, reduzindo o tamanho amostral necessário e tornando factível testar imunoterapias anti-alfa-sinucleína, moduladores de agregação proteica, intervenções sobre autofagia e terapias anti-inflamatórias (JOZA et al., 2023b).
5.4 Diagnóstico diferencial e heterogeneidade fenotípica
A presença de DCR contribui para diferenciar DCL de doença de Alzheimer e doença de Parkinson: está presente em cerca de 70–80% dos casos de DCL, é raro na doença de Alzheimer e ocorre em 25–50% dos pacientes com doença de Parkinson (MUÑOZ-LOPETEGI et al., 2024; BOEVE et al., 2024). Esse gradiente de prevalência, associado ao contexto clínico, confere alto valor específico ao DCR como marcador de sinucleinopatia, embora 20–30% dos pacientes com DCL não desenvolvam o distúrbio. A heterogeneidade fenotípica decorre, em parte, da interação entre patologia de Lewy e co-patologias como amiloidose, que se associa a conversão preferencial para DCL e declínio cognitivo mais rápido (MUÑOZ-LOPETEGI et al., 2024). Padrões de imagem dopaminérgica e metabólica – acometimento difuso do estriado e hipometabolismo occipital em DCL, comprometimento putaminal posterior predominante e padrão motor em doença de Parkinson – reforçam essa diferenciação (BOEVE et al., 2024; BOCCALINI et al., 2022).
5.5 Limitações da evidência e direções futuras
As coortes analisadas concentram-se em centros terciários de distúrbios do sono ou do movimento, o que pode super-representar casos mais graves ou de progressão rápida. A confirmação de DCL é majoritariamente clínica, com validação neuropatológica limitada, e há heterogeneidade relevante nos protocolos de RT-QuIC, nas técnicas de imagem e nos limiares analíticos, o que dificulta comparações diretas. A mediana de seguimento em torno de 3–4 anos provavelmente subestima o risco cumulativo de conversão, sobretudo em trajetórias lentas, e a escassez de dados fora de Europa e Ásia restringe a generalização. A evidência sobre intervenções terapêuticas permanece baseada em estudos observacionais e pequenos ensaios, com poucos ensaios randomizados robustos. Globalmente, a certeza da evidência é predominantemente moderada, com rebaixamento por heterogeneidade e imprecisão, segundo abordagem GRADE. Prioridades futuras incluem padronização e validação multicêntrica de biomarcadores, desenvolvimento de modelos prognósticos que integrem líquor, imagem estrutural e funcional, medidas eletrofisiológicas e dados clínicos e aprofundamento de estudos mecanísticos que combinem neuroimagem multimodal com baterias cognitivas ancoradas em construtos bem definidos (BOCCALINI et al., 2022; SHIN et al., 2023; RAHAYEL et al., 2024; EL JEONG et al., 2024; PARK et al., 2024).
5.6 Implicações para a prática clínica
Clinicamente, pacientes com DCR confirmado por polissonografia devem ser informados sobre o risco de conversão para sinucleinopatias em horizonte de anos, com comunicação cuidadosa da incerteza individual e do papel dos biomarcadores na refinação prognóstica. A avaliação inicial deve incluir exame neurológico detalhado, bateria cognitiva abrangente com foco em atenção, funções executivas, habilidades visuoespaciais e memória, avaliação olfatória e, quando disponíveis, imagem dopaminérgica e ressonância magnética estrutural. O seguimento anual, com reavaliação clínica e cognitiva sistemática, é adequado para a maioria dos casos, enquanto indivíduos com múltiplos fatores de risco – idade avançada, comprometimento cognitivo leve, déficit dopaminérgico em imagem, hiposmia e biomarcadores de líquor sugestivos de sinucleinopatia ou co-patologia amiloide – podem demandar monitorização mais frequente e priorização em ensaios de neuroproteção. No manejo sintomático, medidas de segurança ambiental são mandatórias, e a melatonina em doses de 6–18 mg ao deitar é proposta como primeira linha; o clonazepam em baixas doses é alternativa em casos selecionados, com cautela em idosos (BENABID et al., 2022). O tratamento de comorbidades do sono, como apneia obstrutiva com CPAP, complementa a abordagem e, em conjunto com a inclusão de pacientes em estudos de neuroproteção, representa oportunidade de influenciar a trajetória natural das sinucleinopatias.
6. CONCLUSÃO
O distúrbio comportamental do sono REM é um marcador clínico precoce robusto de demência com corpos de Lewy, antecedendo manifestações cognitivas em cerca de 4 a 11 anos e associando-se a risco de conversão para sinucleinopatias de 26–38% em 3–5 anos. A fisiopatologia envolve deposição de alfa-sinucleína em núcleos pontinos que regulam a atonia do sono REM, com progressão rostral subsequente para estruturas corticais e subcorticais.
Biomarcadores prognósticos, como RT-QuIC para alfa-sinucleína no líquor (sensibilidade e especificidade em torno de 90%), imagem dopaminérgica pré-sináptica (sensibilidade de 77% e especificidade de 85%) e padrões de adelgaçamento cortical em ressonância magnética (hazard ratio de 9,33), permitem estratificação individual de risco e seleção de candidatos para ensaios de neuroproteção. A combinação desses marcadores aumenta de forma importante a capacidade preditiva em relação à avaliação exclusivamente clínica.
O reconhecimento precoce do DCR e a avaliação sistemática dos pacientes definem uma janela terapêutica de vários anos para intervenções potencialmente modificadoras de doença, com oportunidade real de influenciar a trajetória evolutiva das sinucleinopatias. Em paralelo, o manejo sintomático com melatonina e medidas de segurança ambiental melhora a qualidade de vida e reduz o risco de lesões decorrentes dos comportamentos oníricos.
Pesquisas futuras devem priorizar a padronização de biomarcadores, o desenvolvimento de modelos prognósticos integradores e a realização de ensaios clínicos de neuroproteção em coortes enriquecidas com base em marcadores prognósticos. A identificação de subgrupos com diferentes trajetórias de progressão e a elucidação dos mecanismos moleculares que sustentam a evolução das alfa-sinucleinopatias permanecem essenciais para o desenvolvimento de terapias mais precisas e personalizadas.
REFERÊNCIAS
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1Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife e-mail: michellcervantes@gmail.com
2Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife e-mail: adv.carlosm@gmail.com
3Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife e-mail: emiliavsmoreira@gmail.com
4Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife e-mail: maria.eduarda.frari@gmail.com
5Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife e-mail: dudagb18010222@gmail.com
6Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife e-mail: victorfmalves@gmail.com
7Docente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco Campus Recife
e-mail wghorta@gmail.com – ORCID: 0000-0002-3349-8656