CARDIAC TOXICITY IN THE TREATMENT OF HER2 POSITIVE BREAST CANCER WITH TRANSTUZUMAB MONOCLONAL ANTIBODY: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI:10.69849/revistaft/ra202408151356
Samara Ribeiro Moreira 1
Carolyne Vilarinho Lima 2
João Victor Braga Milhomem 3
Amanda Teixeira Veloso 4
Areta Agostinho Rodrigues de Souza 5
Resumo
O câncer de mama representa a principal forma de neoplasia entre mulheres globalmente, com cerca de 20% dos casos apresentando o subtipo molecular caracterizado pela superexpressão de HER2. Este estudo visa investigar o impacto da terapia antineoplásica com o anticorpo monoclonal trastuzumabe, focando no aumento da sobrevida livre de doença e nos riscos associados, especialmente a cardiotoxicidade manifestada pela diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Através de uma revisão sistemática da literatura, conforme os critérios do modelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), foram consultadas bases de dados como Pubmed, Lilacs, BioOne, The Cochrane Library, Scielo, IBECS e Medline. Os resultados apontam para uma prevalência da redução da FEVE durante o tratamento com trastuzumabe, particularmente em pacientes com fatores de risco pré-existentes como uso prévio de antraciclinas, diabetes, hipertensão arterial sistêmica e histórico de cardiopatias. Conclui-se que, apesar dos riscos de cardiotoxicidade, as estratégias de monitoramento cardíaco e o uso de medicações cardioprotetoras mostram-se eficazes, com os benefícios do tratamento superando os riscos cardiovasculares. Este achado sublinha a importância de uma avaliação cuidadosa dos pacientes antes e durante a terapia com trastuzumabe para otimizar os resultados clínicos e minimizar os riscos.
Palavras-chave: “Cardiotoxicidade trastuzumabe”, “Cardiotoxicity trastuzumabe”, “Cardiotoxicidade trastuzumabe câncer de mama” e “Cardiotoxicity trastuzumabe breast câncer”.
1 INTRODUÇÃO
A incidência do câncer de mama posiciona-se como uma preocupação global, liderando as neoplasias mais comuns entre mulheres em 154 dos 184 países pesquisados, conforme destacado por GLOBOCAN (2018). No contexto brasileiro, ao excluir tumores de pele não melanoma, este tipo de câncer emerge como o mais prevalente, com uma projeção de 66.280 novos casos para o ano de 2022, segundo o Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA, 2021). Tal prevalência eleva o câncer de mama à condição de principal causa de óbito por câncer entre mulheres no Brasil, com uma taxa de mortalidade de 14,23 por 100.000 mulheres em 2019 (INCA, 2021).
O câncer de mama se caracteriza pela sua heterogeneidade, dividindo-se em subtipos moleculares que são identificados mediante análise imuno-histoquímica. Essa classificação é feita com base na presença ou ausência de receptores como o de estrogênio (RE), progesterona (RP) e o receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER-2). Estudos revelam que aproximadamente 20% dos cânceres de mama exibem superexpressão do HER-2, o que está associado a um prognóstico menos favorável (Barthur et al., 2017). Essa informação ressalta a importância de uma abordagem terapêutica eficaz, como a terapia com trastuzumabe (TZB), que tem demonstrado significativo aumento na sobrevida dos pacientes (Valente et al., 2019). Entretanto, a cardiotoxicidade associada ao TZB representa um desafio, com estimativas indicando que 1% a 4% dos pacientes tratados podem desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (Jawa et al.).
A presente pesquisa visa aprofundar o entendimento sobre o impacto da terapia com trastuzumabe no desenvolvimento de complicações cardiovasculares em pacientes com câncer de mama, evidenciando a necessidade de monitoramento cardíaco durante o tratamento. A relevância deste estudo reside na possibilidade de melhorar a qualidade de vida dos pacientes, minimizando riscos cardiovasculares e contribuindo para o manejo clínico mais eficaz.
Objetivou-se, portanto, avaliar a incidência de cardiotoxicidade em pacientes submetidos à terapia com trastuzumabe e propor estratégias para o monitoramento e prevenção da insuficiência cardíaca congestiva. Este trabalho justifica-se pela crescente incidência do câncer de mama e pelo desafio que representa a gestão de seus efeitos adversos, particularmente, a cardiotoxicidade associada ao tratamento com trastuzumabe, destacando a importância de um acompanhamento cardiológico rigoroso. Através deste estudo, buscou-se não apenas ampliar a compreensão sobre a segurança e eficácia da terapia com trastuzumabe, mas também fornecer subsídios para práticas clínicas que assegurem uma melhor qualidade de vida aos pacientes, alinhando se assim às prioridades de saúde pública e à necessidade de abordagens terapêuticas que equilibrem eficácia oncológica e segurança cardiovascular.
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
A toxicidade cardíaca emergente do tratamento com trastuzumabe em pacientes com câncer de mama HER2 positivo tem se tornado um foco significativo de investigação na oncologia moderna. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal, representa um avanço terapêutico no tratamento do câncer de mama, direcionando-se especificamente às células tumorais que expressam o receptor HER2. No entanto, a sua eficácia vem acompanhada de preocupações relacionadas à saúde cardiovascular das pacientes. Diversos estudos clínicos destacaram o risco aumentado de disfunção ventricular e insuficiência cardíaca, especialmente em pacientes com fatores de risco cardiovascular pré-existentes ou quando utilizado em combinação com agentes quimioterápicos conhecidos por sua cardiotoxicidade, como os antraciclínicos (MANNOCCI et al., 2010).
A compreensão dos mecanismos subjacentes à toxicidade cardíaca induzida pelo trastuzumabe é crucial para o desenvolvimento de estratégias eficazes de mitigação e manejo. A toxicidade pode ser atribuída tanto a efeitos diretos no miocárdio quanto a interações complexas com outros fármacos. Além disso, o papel dos biomarcadores na identificação precoce de pacientes em risco e as técnicas avançadas de monitoramento cardíaco são áreas de pesquisa intensiva. O desenvolvimento de algoritmos de inteligência artificial para o monitoramento cardíaco e a identificação de novos agentes (ANJOS et al., 2021).
A relevância desta pesquisa transcende a mera identificação de efeitos adversos, visando equilibrar a eficácia do tratamento anticancerígeno com a preservação da saúde cardíaca. Estudos recentes sugerem a personalização do tratamento baseada nas características individuais da paciente e nos fatores de risco cardiovascular, apontando para uma abordagem mais holística no manejo do câncer de mama HER2 positivo. Esta tendência em direção à personalização do tratamento é crucial, uma vez que permite minimizar os riscos cardíacos mantendo os benefícios terapêuticos (ANJOS, 2021).
O compromisso com a pesquisa translacional neste campo promete avanços significativos. A integração de descobertas clínicas com inovações tecnológicas tem o potencial de transformar o manejo da toxicidade cardíaca associada ao trastuzumabe. A adoção de estratégias de prevenção e tratamento baseadas em evidências, juntamente com o monitoramento cardíaco rigoroso, são passos fundamentais para garantir que as pacientes com câncer de mama HER2 positivo possam se beneficiar plenamente do trastuzumabe com riscos minimizados para a saúde cardíaca (MOHAN et al., 2018).
3 METODOLOGIA
A pesquisa adotou a metodologia PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) para realizar uma revisão sistemática da literatura. Este modelo é composto por um checklist de 27 itens e um fluxograma de quatro etapas, projetados para assegurar a transparência e a qualidade na realização de revisões sistemáticas e meta-análises. A escolha deste método permitiu a utilização de processos sistemáticos e explícitos para identificar, selecionar e avaliar criticamente estudos relevantes, coletar e analisar dados destes estudos, minimizando viés de seleção e garantindo a qualidade da pesquisa.
Em relação à ética, a pesquisa não requereu submissão ao Comitê de Ética nem o Termo de Consentimento Livre Esclarecido (TCLE), visto que se baseou exclusivamente em artigos publicados em periódicos científicos de acesso aberto, envolvendo dados de domínio público. Esta característica sublinha o respeito pelos padrões éticos na condução de revisões da literatura.
Os critérios de inclusão e exclusão definiram claramente o universo da pesquisa. Foram incluídos artigos íntegros, de acesso gratuito, publicados entre 2012 e 2022, em inglês e português, focados no tratamento sistêmico para câncer de mama com o anticorpo monoclonal trastuzumabe. Artigos incompletos, duplicados, de baixa qualidade, que não abordavam o tema proposto ou fora do intervalo de publicação especificado foram excluídos.
A estratégia de busca foi meticulosamente planejada e executada em diversas bases de dados, como Medline, Lilacs, IBECS, Scielo, The Cochrane Library e BioOne, utilizando palavras-chave específicas relacionadas à cardiotoxicidade do trastuzumabe em pacientes com câncer de mama. Esta busca foi filtrada para artigos publicados no período de 2012 a 2022, garantindo a relevância e atualidade dos dados.
A seleção dos estudos seguiu um processo rigoroso de identificação nas bases de dados, aplicação dos critérios de elegibilidade e exclusão de duplicatas, culminando na análise detalhada dos artigos selecionados. Em caso de divergências entre os revisores, foi empregado o consenso, baseado na qualidade dos artigos, para resolução.
Por fim, o processo de extração de dados envolveu a leitura completa dos artigos selecionados, utilizando uma planilha para sumarizar informações chave como título, base de dados, ano de publicação e opiniões dos revisores, visando estabelecer uma conexão clara entre os artigos revisados e os objetivos da pesquisa.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
O presente estudo revelou que o tratamento do câncer de mama com o antineoplásico Transtuzumabe resulta em uma resposta terapêutica positiva, apesar de estar associado a um risco estatisticamente significativo de cardiotoxicidade. Este efeito adverso foi particularmente observado em pacientes com fatores de risco preexistentes, incluindo diabetes, hipertensão arterial sistêmica, uso prévio de antraciclinas, idade avançada, pertencimento à raça afrodescendente e histórico de doença arterial coronariana, sugerindo uma predisposição ao desenvolvimento de cardiotoxicidade induzida pelo tratamento (ZEESHAN et al., 2016).
A análise dos dados, apoiada por avaliações clínicas e ecocardiográficas seriadas, identificou eventos cardiovasculares consistentes e recorrentes ao longo de diferentes procedimentos. Esses eventos indicaram uma tendência à redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), potencialmente progredindo para insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Tal achado sublinha a importância de monitoramento regular da FEVE por ecocardiograma, visando a detecção precoce de qualquer sinal de cardiotoxicidade associada ao uso do Transtuzumabe (MATOS et al., 2016).
Os resultados também apontaram para marcadores específicos, como a imunorreatividade dos fragmentos da troponina I (cTnI), que se mostraram eficazes no monitoramento da disfunção cardíaca relacionada ao tratamento com trastuzumabe (TRCD). Elevações nos níveis de cTnI foram associadas a um risco significativamente aumentado de diminuição da FEVE, reforçando a necessidade de acompanhamento desses biomarcadores (ZARDAVAS et al., 2017).
Observou-se que a toxicidade cardíaca induzida pelo tratamento pode ser mitigada através do uso de terapias cardioprotetoras ou mesmo pela suspensão do tratamento com o antineoplásico, o que geralmente resulta na recuperação da FEVE e na regressão dos sintomas (PING et al., 2017). Entretanto, um estudo adicional destacou que, embora a diminuição da FEVE tenha sido observada em alguns pacientes sob terapia adjuvante com Transtuzumabe, a maioria das disfunções cardíacas identificadas mostrou-se irreversível (Tjan-Heijen et al., 2016).
Consequentemente, esses resultados evidenciam os efeitos prejudiciais do tratamento com Transtuzumabe sobre a função cardíaca, especialmente a diminuição assintomática da FEVE. Destaca-se, portanto, a necessidade crítica de uma vigilância contínua por meio de marcadores cardíacos e ecocardiogramas, visando a detecção precoce de toxicidades cardíacas induzidas pelo uso desse antineoplásico. Esta abordagem não apenas melhora a gestão terapêutica, mas também contribui significativamente para o prognóstico dos pacientes, enfatizando a complexidade e a importância do monitoramento cardíaco em tratamentos oncológicos.
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
O uso do antineoplásico trastuzumabe em mulheres acometidas pelo câncer de mama com superexpressão de HRER2, apresenta boa resposta terapêutica e bom prognóstico. No entanto, devido aos efeitos de cardiotoxicidade causados pelo mesmo, é necessário que haja um acompanhamento e monitoramento ativo quanto aos marcadores cardíacos e ao ecocardiograma, na tentativa de detectar precocemente os efeitos de toxicidade cardíaca causadas pelo uso do antineoplásico.
Diante do que foi dito acerca do estudo apresentado, considera-se de suma importância frisar que os dados e conclusões obtidas têm papel fundamental nos planos de pesquisa, servindo assim como base para outros projetos da mesma natureza. Ademais, marcadores como a elevação de cTnI, presumem e se relacionam diretamente a um risco aumentado de disfunção cardíaca referente ao uso de Trastuzumabe, como a diminuição da Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE), que quando identificada e acompanhada regularmente, pode ser reversível. E quando não observadas, podem evoluir para Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC), onde tal disfunção cardíaca é irreversível. Que todos os efeitos deletérios são inferiores ao benefício e ganho de sobrevida com o uso da terapia anti-HER2.
REFERÊNCIAS
1- ANJOS, M. et al. An update of the molecular mechanisms underlying doxorubicin plus trastuzumab induced cardiotoxicity. Life sciences, v. 280, n. 119760, p. 119760, 2021.
2- BARTHUR, A.; BREZDEN-MASLEY, C.; CONNELLY, K. A. et al. Longitudinal assessment of right ventricular structure and function by cardiovascular magnetic resonance in breast cancer patients treated with trastuzumabe: a prospective observational study. J Cardiovasc Magn Reson, v. 19, n. 1, p. 44, 10 abr. 2017. https://doi.org/10.1186/s12968-017-0350-8.
3- BOEKHOUT, A. H.; GIETEMA, J. A.; MILOJKOVIC KERKLAAN, B. et al. Angiotensin II Receptor Inhibition With Candesartan to Prevent TrastuzumabeRelated Cardiotoxic Effects in Patients With Early Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, v. 2, n. 8, p. 1030-1037, 1 ago. 2016. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.1726.
4- CAO, L.; CAI, G.; CHANG, C. et al. Early cardiac toxicity following adjuvant radiotherapy of left-sided breast cancer with or without concurrent trastuzumabe. Oncotarget, v. 7, n. 1, p. 1042-1054, 5 jan. 2016. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6338.
5- DORES, H. et al. Detecção de cardiotoxicidade subclínica induzida por trastuzumabe em portadoras de câncer de mama. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 100, n. 4,p. 328 332, mar. 2013. https://doi.org/10.5935/abc.20130050.
6- HUANG, P.; DAI, S.; YE, Z. et al. Long-term tolerance and cardiac function in breast cancer patients receiving trastuzumabe therapy. Oncotarget, v. 8, n. 2, p. 2069-2075, 10 jan. 2017. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12431.
7- JAWA, Z.; PEREZ, R. M.; GARLIE, L. et al. Risk factors of trastuzumabe-induced cardiotoxicity in breast cancer: A meta-analysis. **Medicine (Baltimore)**, v. 95, n. 44, e5195, nov. 2016. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000005195.
8- LONG, H.-D.; LIN, Y.-E.; ZHANG, J.-J. et al. Risk of Congestive Heart Failure in Early Breast Cancer Patients Undergoing Adjuvant Treatment With Trastuzumabe: A Meta-Analysis. Oncologist, v. 21, n. 5, p. https://doi.org/10.1634/theoncologist.20150440. 547-554, maio 2016.
9- MATOS, E.; JUG, B.; BLAGUS, R. et al. A Prospective Cohort Study on Cardiotoxicity of Adjuvant Trastuzumabe Therapy in Breast Cancer Patients. Arq Bras Cardiol, v. 107, n. 1, p. 40-47, jul. 2016. https://doi.org/10.5935/abc.20160076.
10- MANNOCCI, A. et al. Use of trastuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer beyond disease progression: a systematic review of published studies. Tumori, v. 96, n. 3, p. 385–391, 2010.
11- MOHAN, N. et al. Trastuzumab-mediated cardiotoxicity: current understanding, challenges, and frontiers. Antibody therapeutics, v. 1, n. 1, p. 13–17, 2018.
12- PITUSKIN, E.; MACKEY, J. R.; KOSHMAN, S. et al. Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardio-Oncology Research (MANTICORE 101-Breast): A Randomized Trial for the Prevention of Trastuzumabe-Associated Cardiotoxicity. J Clin Oncol, v. 35, n. 8, p. 870-877, 10 mar. 2017. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.68.7830.
13- SEFERINA, S. C.; DE BOER, M.; DERKSEN, M. W. et al. Cardiotoxicity and Cardiac Monitoring During Adjuvant Trastuzumabe in Daily Dutch Practice: A Study of the Southeast Netherlands Breast Cancer Consortium. Oncologist, v. 21, n
1Discente do Curso Superior de medicina do Instituto Faculdade de Ciências Médicas – Afya Palmas e mail:
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