ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME: LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10775248
Juliana Coelli Clímaco¹
RESUMO
A síndrome hemolítico-urêmica atípica é classificada como uma doença do grupo das microangiopatias trombóticas. É um distúrbio raro e grave, mediado por complemento, caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. Os principais diagnósticos diferenciais incluem a síndrome hemolítico urêmica relacionada à infecção por bactérias produtoras de toxina Shiga e púrpura trombocitopênica trombótica. Durante a gravidez e pós-parto, as manifestações da síndrome hemolítico-urêmica podem ser confundidas com complicações do período gestacional, atrasando o diagnóstico e início do tratamento. O tratamento de primeira linha é eculizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado.
PALAVRAS-CHAVE: Síndrome hemolítico-urêmica, insuficiência renal, anemia hemolítica microangiopática.
ABSTRACT
Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare and severe form of thrombotic microangiopathy. It is characterized by hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure. This disorder is caused by over-activation of the complement system. Hemolytic uremic syndrome associated with Shiga-like toxin-producing bacteria and thrombocritic thrombocytopenic purpura are differentiated diagnoses. Pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome may be mistaken for gestational complications, delaying diagnosis and treatment. The first line treatment is eculizumab, a humanized monoclonal antibody.
KEYWORDS: Hemolytic uremic syndrome, acute kidney injury, thrombotic microangiopathy
INTRODUÇÃO
A síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa) é um distúrbio raro e grave, mediado por complemento, caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda (IRA) (BRUEL, 2017). A SHUa resulta de uma ativação crônica descontrolada da via alternativa do complemento, causando dano endotelial (VAISBICH, 2013).
Embora a apresentação clínica seja semelhante à síndrome hemolítico-urêmica típica, ela foi nomeada como atípica por não ser causada pelos mesmo fatores etiológicos (infecção por bactérias enteropatogênicas produtoras de toxina Shiga) (RUPESH, 2019).
Alterações genéticas ou adquiridas da via alternativa do complemento são observadas em 40 a 60% dos casos de SHUa. A incidência da doença é estimada em 0,23 a 0,42 casos por milhão (RUPESH, 2019).
A apresentação clínica depende da extensão da lesão microvascular, bem como dos órgãos acometidos por lesão isquêmica. Sintomas neurológicos são a manifestação extra-renal mais comum, ocorrendo em 8 a 48% dos casos (RUPESH, 2019).
A SHUa é uma doença grave, com prognóstico desfavorável. A taxa de mortalidade é de aproximadamente 25%. e cerca de 50% dos pacientes evoluem para doença renal em estágio terminal (RUPESH, 2019).
Cerca de 10 a 20% dos casos de SHUa em mulheres são diagnosticados durante a gestação e pós-parto (BURWICK, 2021). Embora a IRA na gravidez frequentemente esteja relacionada à síndrome hipertensiva gestacional, causas mais raras, incluindo SHUa, podem ser fatais e requerem diagnóstico precoce e tratamento imediato (KOMALA, 2020).
No presente artigo é realizada uma revisão sobre a etiologia, apresentação clínica, diagnóstico e tratamento da SHUa.
DESENVOLVIMENTO
1. DEFINIÇÃO
A síndrome hemolítico urêmica atípica é classificada como uma doença do grupo das microangiopatias trombóticas (MAT) (SOUZA, 2014).
As MATs podem ser definidas como uma classe de doenças caracterizadas por lesão e oclusão microvascular, resultando em isquemia e dano tecidual de órgãos-alvo (AFSHAR-KHARGHAN, 2016).
A fisiopatologia das MATs inclui espessamento da parede dos vasos, destacamento da membrana basal e acúmulo de debris no espaço subendotelial. Há aumento da expressão do Fator de Von Willebrand (FVW), atraindo plaquetas e gerando microtrombos, que irão obstruir a luz dos vasos na microvasculatura. Dessa forma, há destruição de hemácias por cisalhamento. (VAISBICH, 2013)
Iremos observar, nas MATs, trombocitopenia por consumo e anemia hemolítica não autoimune microangiopática. As manifestações clínicas variam conforme o órgão acometido, sendo o rim e cérebro os mais frequentes. Também ocorrem manifestações no trato gastrintestinal e cardíacas, entre outros (FORMECK, 2019). O diagnóstico diferencial pode ser desafiador (AFSHAR-KHARGHAN, 2016).
A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) é uma categoria de MAT associada a acometimento renal (AFSHAR-KHARGHAN, 2016). É caracterizada pela tríade anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão renal aguda. Pode ser classificada em SHU típica e SHU atípica (SHUa) (AFSHAR-KHARGHAN, 2016).
A SHU típica é a forma mais comum e está relacionada à infecção por bactérias enteropatogênicas produtoras de exotoxinas da família verotoxina, especialmente a Escherichia coli O157:H7, produtora da toxina shiga (AFSHAR-KHARGHAN, 2016).
A SHU típica afeta principalmente crianças de dois a seis anos de idade, sendo caracterizada clinicamente por diarreia sanguinolenta (SOUZA, 2014), com manifestações autolimitadas e bom prognóstico (AFSHAR-KHARGHAN, 2016). Há normalização da função renal e dos parâmetros hematológicos em 75% dos casos, aproximadamente (SOUZA, 2014).
A SHUa é uma variante rara de MAT, causada por anormalidades da via alternativa do complemento, resultando em disfunção das células endoteliais e formação de trombos microvasculares (RUPESH, 2019).
A SHUa pode ser classificada como familiar ou esporádica. A forma familiar é caracterizada por acometimento de, pelo menos, dois familiares com o mínimo de seis meses de intervalo. A forma esporádica corresponde a maioria dos casos, acometendo pacientes sem história familiar da doença (SOUZA, 2014).
Entre os fatores desencadeantes mais comuns, podemos citar infecções do trato respiratório superior e infecções do trato gastrointestinal por bactérias não-Escherichia coli (SOUZA, 2014). Como outras causas secundárias, destacam-se infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, transplante, gestação, sepse, hipertensão maligna, tumores e fármacos (VAISBICH, 2013).
2. ETIOLOGIA
A SHUa resulta de uma ativação crônica descontrolada da via alternativa do complemento, causando dano endotelial (VAISBICH, 2013). O sistema complemento é uma parte essencial da imunidade inata e é ativada por três vias: via clássica, via das lectinas e via alternativa (VA). A ativação dessas vias gera opsonização de patógenos e formação de complexos de ataque à membrana (MAC) (YOSHIDA, 2023).
O aumento de MAC causa danos às células endoteliais, expondo a matriz subendotelial. Dessa forma, serão formados trombos, haverá o consumo de plaquetas e destruição de hemácias (SOUZA, 2014).
Um crescente número de mutações em genes que codificam proteínas relacionadas à regulação da via alternativa tem sido associado à SHUa (VAISBICH, 2013). Anormalidades genéticas envolvem componentes da via alternativa do complemento, incluindo o fator H, fator I, proteína cofator de membrana (MCP), fator B, componente C3 do complemento e trombomodulina (YOSHIDA, 2023).
A desregulação da C3 convertase provoca clivagem excessiva de C3 e, consequentemente, excessiva clivagem de C5, provocando dano às células endoteliais. Dessa forma, haverá recrutamento de plaquetas e a formação de trombos na microvasculatura renal (YOSHIDA, 2023).
3. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A apresentação clínica depende da extensão da lesão microvascular, bem como dos órgãos acometidos por lesão isquêmica. Os pacientes apresentam anemia hemolítica (hemoglobina <10 g/dL), trombocitopenia
(plaquetas<150.000/mm3) e insuficiência renal. As manifestações mais frequentes relacionadas à injúria renal são proteinúria, hematúria, hipertensão arterial e azotemia (RUPESH, 2019). Embora não seja o mais comum, pode ocorrer proteinúria nefrótica . A maioria dos pacientes necessitará de terapia renal substitutiva (RUPESH, 2019).
Sintomas neurológicos são a manisfestação extra-renal mais comum, ocorrendo em 8 a 48% dos casos (RUPESH, 2019). Os sintomas mais comuns são crises convulsivas, alterações visuais, hemiparesia, cefaleia, alteração do nível de consciência, alucinações e encefalopatia. Também pode ocorrer confusão mental, agitação, redução de reflexos, nistagmo, diplopia, hemiplegia, déficits neurológicos focais e coma (FORMECK, 2019).
Também são descritas complicações cardiovasculares envolvendo lesões de pequenos e grandes vasos. Cerca de 10% dos pacientes apresentam complicações como infarto do miocárdio, miocardite, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia e doença arterial coronariana (RUPESH, 2019).
Manifestações dermatológicas e vasculares periféricas foram descritas em um pequeno número de casos, variando desde erupção cutânea até gangrena periférica. Embora raras, as manifestações parecem ter boa resposta à plasmaférese e/ou eculizumabe (FORMECK, 2019).
Manifestações gastrointestinais são comuns na SHUa, incluindo pancreatite ou insuficiência pancreática, vômitos, dor abdominal, perfuração intestinal, colestase ou colelitíase e hemorragia gastrointestinal (RUPESH, 2019). Sintomas gastrointestinais podem acometer mais de 80% dos pacientes com doença associada a anticorpos anti-fator H. Embora a diarreia esteja classicamente associada à SHU típica, também é observada em aproximadamente 50% dos pacientes antes ou durante a fase aguda da SHUa. Sequelas gastrointestinais a longo prazo incluem insuficiência pancreática com dependência de insulina (FORMECK, 2019).
É importante atentar para os sintomas gastrointestinais, realizando rápida avaliação e tratamento adequados, já que complicações como necrose pancreática e colite isquêmica aumentam a morbidade e mortalidade (FORMECK, 2019).
As complicações pulmonares são observadas, em geral, em casos de disfunção de múltiplos órgãos e edema pulmonar associados à disfunção cardíaca e sobrecarga de volume sistêmico (RUPESH, 2019). Outras complicações são hemorragia e embolia pulmonar. Insuficiência respiratória secundária a edema pulmonar, com indicação de ventilação mecânica invasiva, é uma complicação potencialmente fatal da SHUa (FORMECK, 2019).
4. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de SHUa é de exclusão de outras causas de MAT, sendo que não existe um exame diagnóstico definitivo (VAISBICH, 2013). As principais causas de MAT incluem SHUa, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e SHU associada à toxina Shiga. A similaridade na apresentação pode tornar desafiadora a distinção de SHUa de outras patologias (RUPESH, 2019).
Os critérios diagnósticos incluem a presença de anemia hemolítica não autoimune (Coombs direto negativo, presença de esquizócitos no sangue periférico, redução de haptoglobina e elevação dos níveis séricos de desidrogenase láctica DHL); plaquetopenia (< 150.000/mm3 ou redução maior que 25%); acometimento renal (elevação dos níveis séricos de uréia e creatinina, hematúria, proteinúria, oligoanúria, hipertensão arterial); manifestações extra-renais (neurológicas, gastrintestinais, cardiovasculares, entre outras); e descartar outras causas de SHU típica (VAISBICH, 2013).
5. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
O diagnóstico de SHU típica, associada a toxina Shiga, é realizado através de achados clínicos e laboratoriais em um quadro precedido por diarréia sanguinolenta. A confirmação do diagnóstico é realizada por testes sorológicos e culturas positivas para E. coli produtora de toxina Shiga (RUPESH, 2019).
Outro diagnóstico diferencial importante, especialmente em adultos, é a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) (RUPESH, 2019).
A PTT é uma categoria distinta de MTA, caracterizada por trombocitopenia persistente (AFSHAR-KHARGHAN, 2016). É secundária à deficiência severa na atividade de uma metaloprotease que realiza a clivagem de multímeros do FVW, ADAMTS13 (RUPESH, 2019). A atividade da ADAMTS13 apresenta uma redução importante (< 5% do normal) em pacientes com PTT (VAISBICH, 2013).
6. TRATAMENTO
Os pacientes diagnosticados com SHUa têm prognóstico desfavorável. O diagnóstico precoce e o início rápido do tratamento são essenciais para redução da mortalidade e recuperação da função renal. O tratamento empírico deve ser iniciado se houver diagnóstico clínico ou forte suspeita. (RUPESH, 2019)
O tratamento de suporte abrange o manejo da lesão renal aguda e manifestações sistêmicas. Hemotransfusão está indicada em pacientes com anemia grave. Transfusão de plaquetas está indicada em pacientes com plaquetopenia importante (contagens <10.000), plaquetopenia associada à hemorragia ou pacientes que serão submetidos a procedimentos invasivos. A correção de distúrbios hidroeletrolíticos e manejo de fluidos é essencial para controlar as manifestações sistêmicas da SHUa. A hipertensão arterial deve ser abordada com medicamentos adequados. (RUPESH, 2019)
As opções específicas de terapia incluem a plasmaterapia e eculizumabe.
A plasmaterapia consiste na infusão de plasma fresco congelado e na plasmaférese. Era recomendada antes do estabelecimento de novas opções terapêuticas. Estudos de coorte evidenciaram que a plasmaferese reduz a mortalidade em 25% (VAISBICH, 2013). Protocolos mais antigos do grupo de estudo europeu de SHU orientavam realizar o início do tratamento com plasmaferese dentro de 24 horas após o diagnóstico de SHUa (SOUZA, 2014).
Em pacientes com ausência ou alteração de proteínas reguladoras do sistema do complemento, a infusão de plasma seria indicada. A plasmaférese é orientada nos estágios iniciais da doença, desde que seja possível a eliminação de anticorpos, caso estejam presentes (VAISBICH, 2013).
A infusão de plasma está indicada caso exista impossibilidade de realizar plasmaferése e tem como objetivo a reposição de proteínas reguladoras da via alternativa do complemento (VAISBICH, 2013).
A fim de monitorizar a resposta, pode-se utilizar como parâmetros contagem de plaquetas, LDH e hemoglobina, avaliando, desta forma, a remissão hematológica (VAISBICH, 2013).
O tempo de tratamento com a plasmaterapia não é bem estabelecido. Entretanto, é recomendado manter a terapia após, pelo menos, 2 dias da remissão completa (VAISBICH, 2013). Em alguns casos, pode ser desenvolvida dependência pela plasmaférese, quando a terapia deve ser reiniciada (SOUZA, 2014).
O eculizumabe é considerado atualmente o tratamento de primeira linha para doentes com SHUa (SOUZA, 2014). O eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, que liga-se especificamente ao fator C5 do sistema complemento. Dessa forma, bloqueia a clivagem de C5 em C5a e C5b, impedindo a geração do complexo de ataque à membrana (C5b-9) do complemento terminal, evitando que ocorra a lesão endotelial. Tem rápido início de ação, observando-se redução importante da atividade do complemento uma hora após início da terapia (WIJNSMA, 2019).
O início precoce do tratamento está associado a melhor prognóstico (SOUZA, 2014). A terapia com eculizumabe está relacionada à recuperação significativa da função renal em pacientes com SHUa, inclusive em pacientes portadores de doença renal crônica, além de reduzir a recorrência pós-transplante (WIJNSMA, 2019).
O eculizumabe causa inibição da via terminal do complemento, aumentando o risco de infecção por bactérias capsulados, especialmente pela Neisseria meningitidis (SOUZA, 2014). Todos doentes devem ser imunizados com a vacina meningocócica antes do início da terapia com eculizumabe. Antibioticoterapia profilática deve ser realizada durante 14 dias em casos que não seja possível aguardar tempo suficiente para haver resposta imune com a vacinação. Como a vacinação não imuniza contra o serótipo B, é importante vigilância aos sintomas de uma possível infecção. Também é recomendada a vacinação antipneumocócica e contra o Heamophilus influenzae (SOUZA, 2014).
7. TRANSPLANTE RENAL
O prognóstico do transplante renal de pacientes com SHUa é reservado, sendo que aproximadamente 50% dos pacientes apresentam recidiva da doença e evoluem com perda enxerto (VAISBICH, 2013). Uma alternativa para prevenção de recorrência é a plasmaférese, preferencialmente profilática, realizada antes e após o transplante (VAISBICH, 2013).
A recorrência após transplante pode apresentar proteinúria nefrótica e degeneração progressiva do enxerto, havendo ou não hemólise e plaquetopenia características da SHUa (SOUZA, 2014). O eculizumabe é a principal terapia utilizada para prevenção de recorrências pós-transplante e como terapia em casos de recorrência (WIJNSMA, 2019).
8. SÍNDROME HEMOLÍTICO URÊMICA ATÍPICA E GESTAÇÃO
Cerca de 10 a 20% dos casos de SHUa em mulheres são diagnosticados durante a gestação e pós-parto (BURWICK, 2021). A doença ocorre durante a primeira gestação em 25% a 40% das mulheres, porém, várias pacientes relatam gestações anteriores não afetadas (CINES, 2017).
Durante a gravidez, ocorre exposição materna a tecido do feto semi-alogênico. Essa exposição aumenta durante o período gestacional, sendo o ápice durante o parto. A hiperativação do sistema complemento é evitada por substâncias reguladoras, porém, em casos de mutações nesses reguladores, irá ocorrer ativação exacerbada do complemento (GUPTA, 2020).
Os desafios em realizar diagnóstico diferencial entre SHUa e complicações do período gestacional podem atrasar a identificação de SHUa associada à gravidez e pós-parto (BURWICK, 2021). Dessa forma, o início do tratamento pode ser tardio, aumentando a mortalidade (GUPTA, 2020). A maioria dos casos de SHUa durante o período gestacional e pós-parto é precedida por complicações obstétricas, como pré-eclâmpsia, hemorragia e óbito fetal, fator que contribui para atraso no diagnóstico e início do tratamento adequado (GUPTA, 2020).
O diagnóstico da SHUa associada a gravidez é baseado no fenótipo clínico, não sendo necessários, a princípio, testes genéticos. A ocorrência de hemólise microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal grave deve alertar o profissional de saúde para a possibilidade de SHUa, especialmente se esses parâmetros pioram durante o pós-parto (GUPTA, 2020).
.A diferenciação entre SHUa e PTT pode ser desafiadora antes que a insuficiência renal torne-se a principal manifestação, especialmente se houver plaquetopenia grave e manifestações extra renais (CINES, 2017).
A plasmaférese deve ser iniciada logo após o diagnóstico e mantida até que a hipótese de PTT seja descartada com base em ocorrência de insuficiência renal com piora progressiva e atividade de ADAMTS13 acima de 30% (CINES, 2017).
Estudos demonstram uso seguro de eculizumabe durante a gestação em pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna e em um número mais limitado de mulheres com SHUa. Espera-se que o tratamento precoce melhore o prognóstico, já que cerca de 80% das mães afetadas necessitam de terapia dialítica e desenvolvem doença renal terminal (CINES, 2017).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A SHUa é uma patologia rara, grave, associada à hiperativação da via alternativa do sistema complemento. Está incluída no grupo das microangiopatias trombóticas e caracteriza-se por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. O diagnóstico pode ser desafiador, principalmente durante o período gestacional e pós-parto, quando a SHUa pode ser confundida com outras complicações gestacionais, e em casos associados a manifestações extra-renais.
O tratamento de primeira linha é o eculizumabe, um inibidor da via alternativa do complemento, porém a plasmaterapia mantém-se como uma importante opção para estabilização de pacientes na fase aguda. O prognóstico do transplante renal de pacientes com SHUa é reservado, com muitos casos evoluindo com perda do enxerto.
É essencial que os profissionais de saúde estejam atentos às manifestações da doença, possibilitando o diagnóstico e intervenção em tempo hábil, o que possibilitaria melhor prognóstico, com redução da mortalidade e recuperação da função renal.
Estudos sistemáticos são necessários para melhor definição de critérios diagnósticos e protocolos terapêuticos, visando um diagnóstico precoce e melhor prognóstico para pacientes acometidos.
REFERÊNCIAS
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¹Residente de clínica médica – Hospital e Maternidade Therezinha de Jesus