STEVENS-JOHNSON’S SYNDROME – FROM PATHOPHYSIOLOGY TO TREATMENT
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8018045
Leonardo Pereira Levada1; Marcela Rodrigues Nogueira Carvalho2; Luiz Amorim Neto3; Leticia Maia Azevedo4; Maria Carolina Jorge Albernaz5; Gabriele Sevilhano Milanesi6; Rafaela Avila Romano6; Calliza Capellato Rodrigues6; Camilla Cardozo7;Maria Eduarda Jorge Albernaz7; Maria Fernanda Cavalcante Jansen7; Matheus Castro de Oliveira7; Júlia Cappi Aguiar Moraes Souza8; Salmo Vasser Paranhos de Oliveira9; Rodrigo Daniel Zanoni10
Resumo
A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) é uma reação medicamentosa adversa grave, sendo classificada como uma SCAR (reação adversa cutânea grave), e juntamente com a NET (Necrólise Epidérmica Tóxica), compõe um dos espectros de uma mesma doença, que ocorre a partir da necrose de queratinócitos, com consequente descolamento da epiderme e acometimento de mucosas. Com significativa taxa de morbidade e mortalidade, o diagnóstico e início do tratamento de forma precoce é importante para obter desfechos favoráveis para os pacientes, sendo, portanto, importante que a comunidade médica prossiga pesquisando sobre a doença, no intuito de estar melhor capacitada para preveni-la, identificá-la e tratá-la. A presente revisão visa colaborar para a maior produção acadêmica no tema e reunir informações atuais e relevantes acerca da SSJ. Foi realizado um levantamento dos artigos publicados em inglês na plataforma PUBMED nos últimos dois anos (2020-2022), sendo aceitos artigos de revisão, meta-análise e guidelines. Os trabalhos apresentavam estudos apenas humanos e utilizavam-se da palavras-chave em inglês “Stevens-Johnson Syndrome”. Dos 129 artigos encontrados, 59 foram selecionados, pois compreendiam os critérios de inclusão. A incidência geral da SSJ/NET é de 2 a 13 casos por milhão por ano, sendo que a taxa de mortalidade da SSJ é de 4,8%, enquanto a da NET equivale a 14,8%. Entre os fatores de risco que podem ser citados, é fundamental destacar fatores genéticos, doenças autoimunes, idade superior a 40 anos, frequência cardíaca elevada, presença de neoplasia, glicose e uréia sérica elevada e bicarbonato reduzido. Embora os mecanismos celulares e moleculares não estejam completamente elucidados sobre a SSJ, entende-se que essa patologia é uma hipersensibilidade tardia a fármacos. Por meio dos receptores de células T (TCR), há o reconhecimento do fármaco ou do complexo fármaco-peptídeo. Nesse sentido, as células TCD8 ativadas são citotóxicas para os queratinócitos, bem como favorece o descolamento da epiderme. A gestão da SSJ é multifacetada e começa com a identificação e cessação do agente causador, em que várias ferramentas de avaliação de causalidade (CATs) podem ser úteis. A escala de gravidade da doença para Necrólise Epidérmica Tóxica (SCORTEN) é a ferramenta mais utilizada para determinar o prognóstico, o que orienta o manejo e a colocação em uma unidade de terapia intensiva ou unidade de queimados. A remoção do agente agressor e os cuidados de suporte são os pilares do tratamento, em conjunto com terapias adjuvantes. Um amplo diagnóstico diferencial deve ser considerado a partir dos dados clínicos, sendo que uma biópsia da pele deve ser realizada para confirmação da doença. A manifestação cutânea da SSJ é precedida por um estágio prodrômico de sintomas, como febre e mal-estar, aparecendo, posteriormente, lesões cutâneas em que o componente central de uma mácula ou pápula eritematosa é opaco ou sombrio, significando necrose epidérmica e morte. Estudos indicam a possibilidade de biomarcadores participarem do diagnóstico da doença.
Palavras-chave: Síndrome, Stevens-Johnson, Emergência.
Introdução
A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) é uma reação medicamentosa adversa grave, sendo classificada como uma SCAR (reação adversa cutânea grave), e juntamente com a NET (Necrólise Epidérmica Tóxica), compõe um dos espectros de uma mesma doença, que ocorre a partir da necrose de queratinócitos, com consequente descolamento da epiderme e acometimento de mucosas (FRANTZ et al., 2021), além de complicações graves no fígado, rins, e trato respiratório (HASEGAWA et al., 2020). Com significativa taxa de morbidade e mortalidade, o diagnóstico e início do tratamento de forma precoce é importante para obter desfechos favoráveis para os pacientes, sendo, portanto, importante que a comunidade médica prossiga pesquisando sobre a doença, no intuito de estar melhor capacitada para preveni-la, identificá-la e tratá-la, proporcionando um melhor prognóstico para muitos casos. A presente revisão visa colaborar para a maior produção acadêmica no tema e reunir informações atuais e relevantes acerca da SSJ, como descobertas de alelos que sugerem um maior risco de desenvolvimento desta reação adversa (ZHANG et al., 2021), diagnóstico e tratamento, o qual estudos recentes avaliam a eficácia de diferentes medicamentos, como a ciclosporina A (BOZCA et al., 2020).
O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão da literatura que pudesse reunir o que há de mais recente e relevante sobre prevenção, identificação, diagnóstico e manejo clínico do paciente que apresenta a SSJ.
Metodologia
O artigo propõe uma revisão da literatura no que tange ao manejo clínico dos pacientes com síndrome de Stevens-Johnson. Desse modo, foi realizado um levantamento dos artigos publicados em inglês na plataforma Publish Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (PubMed) nos últimos dois anos (2020-2022). Utilizou-se a palavra-chave, em inglês, “Stevens-Johnson Syndrome” como fonte de busca no PubMed. Dos 129 artigos encontrados, 59 foram selecionados, pois compreendiam os seguintes critérios de inclusão: artigos de revisão, meta-análise e guidelines. Foram excluídos os artigos que não compreendiam ao tema proposto para o capítulo, trabalhos que não realizaram estudos em humanos e que estavam em outros idiomas que não o inglês.
Resultados e Discussão
Acerca da epidemiologia, a Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) são emergências dermatológicas raras e suas taxas de incidência variam de acordo com o local, variando de dois a sete casos por milhão de pessoas por ano. Estudos indicam incidência de 5,76 casos/milhão de pessoas no Reino Unido, 1,6 casos por milhão de adultos por ano nos EUA e 3,96–5,03 e 0,94–1,45 por milhão de pessoas por ano para SSJ e TEN respectivamente na Coreia (FRANTZ et al., 2021). Vale ressaltar que, embora apresentem baixa taxa de incidência, SSJ e NET possuem alta taxa de mortalidade: 4,8%-10% e 14,8%-50% respectivamente (HASEGAWA et al., 2020 ; CHARLTON et al., 2020).
Acerca dos fatores de risco, tem-se que há fatores genéticos que podem predispor à erupção medicamentosa grave, como mutações de enzimas metabólicas ou alelos HLA-A, B ou C. Nesse sentido, existem correlações entre o alelo HLA-B*15:02 e SSJ e NET promovidos pelo uso de carbamazepina e entre o alelo HLA-B*58:01 e SSJ fomentado pela utilização de alopurinol. Um clonótipo específico do receptor de células T foi definido como uma reação do metabólito do alopurinol (alopurinol), além do alelo HLA-B*5801. Além disso, há relações exclusivas droga-HLA com um fenótipo, como a SSJ e NET instigados por fenitoína com o alelo HLA-B*15:02 e hipersensibilidade à dapsona com o alelo HLA-B*13:01. Há relatos que uma variante da enzima citocromo P450 2C9 é um fator genético relevante desencadeador de uma reação medicamentosa grave provocada pela fenitoína. Por fim, há relatos que sugerem o vínculo entre uma mutação no transportador ABC e na via do proteassoma na SSJ e NET (ZHANG et al, 2021).
As drogas mais descritas como promotoras da SSJ e NET são:
- Anticonvulsivantes: fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, fenobarbitona
- Anti-inflamatórios não esteroidais: diclofenaco e fenilbutazona
- Antibióticos: sulfonamidas, penicilinas, quinolonas, macrolídeos
- Antirretrovirais: nevirapina
- Medicamentos anti tuberculose: isoniazida, etambutol
- Ansiolítico: alprazolam (ZHANG et al, 2021)
Observa-se que indivíduos imunossuprimidos e aqueles diagnosticados com doenças autoimunes e neoplasias hematológicas apresentam risco aumentado para SSJ/NET (CHARLTON et al., 2020). Além disso, as mulheres são mais comumente afetadas do que os homens em uma proporção de aproximadamente 1,5:1. (FRANTZ et al., 2021). Não há predileção em relação à faixa etária. (CHARLTON et al., 2020).
Em relação à influência genômica na incidência de SSJ/NET, estudos indicam que há risco aumentado de desenvolvimento da doença na população chinesa Han no uso de carbamazepina por causa do alelo HLA-B 15:02. Já o alelo HLA-B 58:01 foi associado à NET/SSJ induzida por alopurinol em populações europeias e asiáticas (FRANTZ et al., 2021; CHARLTON et al., 2020).
Sobre a fisiopatologia da doença, os mecanismos patológicos que induzem lesões cutâneas na síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica (SSJ/NET) não são completamente compreendidos. (CHARLTON et al., 2020).
Devido ao seu pequeno peso molecular, os fármacos devem formar complexos com os tecidos para produzir uma resposta imune (ZHANG et al, 2021)..
Atualmente, existem três hipóteses sobre as interações do complexo droga-tecido, que são as seguintes: no modelo precursor hapteno/prohapteno, drogas ou seus metabólitos ligam-se covalentemente a proteínas endógenas no corpo para formar “complexos completos de antígenos”, que são considerados como substâncias estranhas e passam por processamento por células apresentadoras de antígenos (APCs) para formar “complexos principais de histocompatibilidade (MHC)-peptídeo de antígeno” para reconhecimento dos receptores de células T (TCR); no modelo farmacológico de interação com o receptor imunológico, drogas inertes que não podem se ligar covalentemente a proteínas endógenas no corpo ligam-se ao TCR e desencadeiam uma resposta de células T devido à sua configuração especial; e no modelo peptídico, drogas ou metabólitos são diretamente ligados ao slot covalente das proteínas do MHC, alterando assim a especificidade das moléculas do MHC para os peptídeos (ZHANG et al, 2021).
As primeiras hipóteses postularam que a morte dos queratinócitos era mediada pelas interações do ligante Fas solúvel (sFasL) com o receptor Fas na superfície dos queratinócitos. Estudos subsequentes identificaram a granulisina como um mediador mais importante da apoptose. Além disso, notou-se que a redução dos níveis de granulisina reduziu a citotoxicidade e a injeção de granulisina na pele de camundongos induziu uma reação do tipo SSJ/NET. Estudos posteriores confirmaram o papel da granulisina como um importante mediador da doença e mostraram que os níveis de granulisina no fluido da bolha correlacionaram-se com a gravidade da doença. Embora a granulisina pareça ser o principal fator de necrose epidérmica, ela não age sozinha. Estudos examinaram os níveis séricos de 28 diferentes citocinas e quimiocinas e encontraram um número que estava regulado positivamente em pacientes com SSJ/NET, dos quais granulisina e IL-15 se correlacionavam com a gravidade da doença. Além disso, o papel da necroptose, ou necrose programada, foi examinado e descobriu-se que este contribui para a morte de queratinócitos, o que pode ter importantes implicações diagnósticas (CHARLTON et al., 2020).
Durante mais de um século, a diferenciação clínica entre eritema multiforme (EM), SSJ e NET estava sujeita a incerteza e controvérsia, sendo que, em 1993, uma classificação
consensual internacional definiu cinco reações cutâneas bolhosas graves com base em critérios morfológicos (GRÜNWALD et al., 2020).
Os primeiros sinais de SJS podem ser extremamente difíceis de diagnosticar, muitas vezes levando a erros de diagnóstico e atrasos no tratamento. Muitos pacientes apresentarão sintomas prodrômicos inespecíficos ocorrendo de 1 a 3 semanas após a introdução do medicamento (EDINOFF et al., 2021). Nos estágios iniciais da SJS/TEN, é, frequentemente, difícil prever o futuro curso da doença. Se ainda não houver envolvimento da mucosa, uma alteração da coloração das lesões existentes de vermelho para uma tonalidade cinza-escura pode indicar o desenvolvimento de necrose epidérmica, que pode apresentar um curso fulminante (GRÜNWALD et al., 2020). A erupção medicamentosa do EM é caracterizada por eritema ou pápulas edematosas redondas ou ovais do tamanho de soja a feijão, com bolhas no centro e vermelhidão nas bordas, e, geralmente, tem uma ocorrência simétrica, enquanto as manifestações clínicas da SSJ incluem eritema, pápulas maculares, urticária, púrpura ou erupção cutânea em alvo. Dentro de 3 a 4 dias, as lesões de pele se desenvolvem rapidamente na face, pescoço e membros, já o couro cabeludo raramente é envolvido. Então, no eritema, bolhas de diferentes tamanhos aparecem e se fundem rapidamente, resultando em descamação da epiderme da pele e sinal de Nissl positivo, deixando uma superfície erodida vermelha brilhante com exsudação, que é suscetível a infecção bacteriana. Quando acompanhada de dor intensa, febre alta e danos nas funções hepática e renal, é considerada a SSJ, o tipo mais grave de erupção medicamentosa. O período geral de incubação desde a exposição ao medicamento até os sintomas é de cerca de 4 a 28 dias e raramente é superior a 8 semanas (ZHANG et al., 2021).
Aproximadamente 95% dos pacientes com SSJ/NET apresentam erosões hemorrágicas das membranas mucosas envolvendo os olhos, lábios, mucosa oral e genitais e, também, existe a possibilidade de ocorrer erosões na traquéia, brônquios, uretra e ânus (BRANDT, et al., 2021). O trato gastrointestinal pode estar envolvido, podendo ocorrer sangramento e perfuração do cólon. Aproximadamente 30% dos pacientes têm envolvimento respiratório, incluindo pneumonia, bronquite e hipoxemia. Além disso, outras complicações incluem função hepática anormal, miocardite, necrose tubular aguda, glomerulonefrite, insuficiência renal aguda, edema pulmonar e síndrome do desconforto respiratório agudo, sendo a sepse a principal causa de morte (ZHANG et al., 2021).
Existem vários marcadores úteis para o diagnóstico de SSJ/NET, no entanto, a especificidade é um problema para o diagnóstico de SSJ e NET. Nas opções atuais, ligantes de Fas solúveis e granulisina são algumas das ferramentas mais confiáveis para o diagnóstico. Porém, se nos deparamos com os casos clínicos com suspeita diagnóstica de SSJ/NET e há limitação para avaliação de ligantes Fas solúveis e granulisina, especialmente devido à amostragem tardia, outros biomarcadores, como bicarbonato sérico, endocan e IL-15, podem ser úteis para a detecção da síndrome e a previsão do futuro curso clínico desses pacientes. Como ferramenta de estimativa de prognóstico para esses pacientes, o SCORTEN é a ferramenta indicada (YOSHIOKA et al., 2021).
Tipicamente, uma biópsia de pele é examinada usando imunofluorescência direta e histologia de rotina, com a histopatologia mostrando bolhas subepidérmicas e queratinócitos necrosados. Forças de cisalhamento mínimas ou pressão lateral podem induzir o descolamento da epiderme (ou seja, sinal de Nikolsky). Uma consulta dermatológica é necessária para confirmar o diagnóstico de SSJ/NET e avaliar os diagnósticos diferenciais de outras doenças cutâneas graves com bolhas e distúrbios da membrana mucosa (BRANDT, et al., 2021).
O escore de gravidade da doença (SCORTEN) é usado para estimar o risco de mortalidade. A avaliação ocorre no dia da admissão para tratamento (dia 1) e no dia 3 (dia da avaliação com a melhor correlação com prognóstico de mortalidade) (BRANDT, et al., 2021). Os exames e testes supracitados combinados serão úteis para determinar a abordagem terapêutica para a erupção medicamentosa (YOSHIOKA et al., 2021).
O tratamento da SSJ/NET começa com a identificação do medicamento causador, sendo a remoção do agente agressor e os cuidados de suporte os pilares do tratamento da SSJ/NET (FRANTZ et al., 2021). O tempo de retenção do fármaco e sua meia-vida estão relacionados com o prognóstico, sendo altamente recomendado evitar a utilização de medicamentos semelhantes (por exemplo, penicilina e amoxicilina). Como a erupção medicamentosa grave pode causar uma variedade de complicações, a hospitalização e a realização de um exame completo, incluindo sangue e urina de rotina, velocidade de hemossedimentação (VHS), função hepática, função renal e testes de imunidade, devem ser realizados para obter uma compreensão clara da condição do paciente, a fim de otimizar a terapêutica que será desenvolvida (ZHANG et al., 2021).
Acerca dos cuidados de suporte, a reposição de líquidos, avaliação nutricional, alívio da dor e oxigênio suplementar são essenciais para melhorar o quadro do paciente. Como a infecção por descolamento da pele é uma complicação comum em pacientes com SSJ/NET e está associada ao comprometimento da reepitelização, podendo levar à sepse, cuidados diários com a pele devem ser realizados. O tratamento com antibióticos deve ser administrado quando houver suspeita clínica de infecção cutânea (HASEGAWA & ABE, 2020). Ademais, a falta de um consenso acerca do tratamento além dos cuidados de suporte pode ser uma potencial barreira para a terapêutica da condição (BRANDT, et al., 2021).
É válido destacar que um estudo clínico randomizado controlado investigou o uso da talidomida, uma droga que mostra, entre outras, atividade imunossupressora, demonstrando aumento da mortalidade em comparação com um placebo, após o que o estudo foi encerrado (KUIJPER et al., 2020).
Além disso, estudos mostraram que antibióticos profiláticos não melhoram os resultados, mas o cuidado adequado da ferida e o manuseio estéril são importantes na prevenção da infecção. O papel do desbridamento cirúrgico, por sua vez, tem sido debatido, e as evidências mostram que tanto o desbridamento cirúrgico quanto a terapia anti-cisalhamento, na qual o fluido da bolha é aspirado e a epiderme desnudada é deixada no local para atuar como um enxerto biológico de pele, melhoram os resultados dos pacientes, sendo que esta última é uma alternativa que pode reduzir os custos hospitalares, bem como a dor (FRANTZ et al., 2021). O tratamento com imunomoduladores, que incluem corticosteróides, imunoglobulinas intravenosas (IVIG), ciclosporina e inibidores de TNFa (por exemplo, Etanercept), é tido como controverso, uma vez que os resultados disponíveis na literatura são limitados (BRANDT, et al., 2021).
Apesar disso, estudos e séries de casos mostram a eficácia do tratamento com Ciclosporina A (CsA), mesmo que sem a realização de ensaios clínicos randomizados. Esse medicamento inibe a ativação de células T citotóxicas, o fator nuclear kappa B, o ligante Fas e o fator de necrose tumoral (TNF) alfa das células T, sendo que esses fatores provocam a patogênese da SSJ/NET e a progressão da doença. Foi demonstrado nestes estudos que o tratamento com CsA proporciona uma rápida estabilização e reepitelização, além de contribuir positivamente para a redução da taxa de mortalidade. (BOZCA et al., 2020). Também é importante considerar a relação custo-benefício ao selecionar as terapias. Dos medicamentos descritos no tratamento da SSJ/NET, o mais caro é o IVIG, seguido pelo Etanercept (FRANTZ et al., 2021).
Por último, também é válido destacar que a meta-análise conduzida por Krajewski et al. (2022) observou uma taxa de mortalidade significativamente menor em pacientes tratados com Etanercept do que com qualquer outro regime de tratamento, seguido da CsA. Além disso, embora discutível na opinião clínica, a análise meticulosa da literatura disponível, segundo o estudo, mostrou que a administração de esteróides isoladamente também foi benéfica em relação à mortalidade dos pacientes. No entanto, ensaios de controle randomizado direto devem ser realizados para fornecer as implicações mais claras dos tratamentos, além do estabelecimento de um protocolo de tratamento adequado, incluindo informações sobre intervenções farmacológicas e cirúrgicas.
Conclusão
O estudo da Síndrome de Stevens-Johnson é imprescindível, dado que, apesar de tratar-se de uma doença mucocutânea rara, com baixa incidência, apresenta altas taxas de morbidade e mortalidade. Acerca do diagnóstico clínico, é comum que os sintomas prodrômicos sejam inespecíficos, o que dificulta a identificação do quadro e a percepção do curso futuro da doença. Somado a isso, o diagnóstico laboratorial pode ser realizado a partir da utilização de marcadores, como ligantes de Fas solúveis e granulisina, embora a especificidade possa representar um problema para a análise. No que tange ao prognóstico, o SCORTEN é a ferramenta mais indicada. Relativamente aos cuidados de suporte e alívio dos sintomas, a reposição de líquidos, a avaliação nutricional, o manuseio estéril e o cuidado adequado diário da ferida são algumas medidas essenciais para melhorar o quadro do paciente. A abordagem farmacológica, embora ainda não protocolada, tem apresentado resultados favoráveis com o uso de Etanercept e de Ciclosporina A (CsA). Vale ressaltar que o diagnóstico e o início do tratamento de forma precoce são fundamentais para obtenção de um melhor prognóstico, bem como para a redução da mortalidade relacionada à SJS. Por fim, é essencial que haja uma maior produção científica, a fim de analisar e desenvolver novas técnicas de diagnóstico e de tratamento, com o objetivo de ampliar o conhecimento acerca da doença.
STEVENS-JOHNSON’S SYNDROME – FROM PATHOPHYSIOLOGY TO TREATMENT
Abstract
Stevens-Johnson Syndrome (SSJ) is a severe adverse drug reaction, being classified as a SCAR (severe adverse cutaneous reaction), and together with NET (Toxic Epidermal Necrolysis), makes up one of the spectrums of the same disease, which occurs from the necrosis of keratinocytes, with consequent detachment of the epidermis and mucosal involvement. With a significant morbidity and mortality rate, early diagnosis and initiation of treatment is important to obtain favourable outcomes for patients, and it is therefore important that the medical community continues to research the disease in order to be better able to prevent, identify, and treat it. The present review aims to contribute to a greater academic production on the subject and gather current and relevant information about SSJ. A survey of articles published in English on the PUBMED platform in the last two years (2020-2022) was carried out; review articles, meta-analysis and guidelines were accepted. The papers presented only human studies and used the keywords “Stevens-Johnson Syndrome”. Of the 129 articles found, 59 were selected because they met the inclusion criteria. The overall incidence of SSJ/NET is 2 to 13 cases per million per year, and the mortality rate of SSJ is 4.8%, while that of NET is 14.8%. Key among the risk factors that can be cited are genetic factors, autoimmune diseases, age over 40 years, elevated heart rate, presence of neoplasia, elevated serum glucose and urea, and reduced bicarbonate. Although the cellular and molecular mechanisms of SSJ are not completely elucidated, it is understood that this pathology is a delayed hypersensitivity to drugs. Through T-cell receptors (TCR), there is recognition of the drug or drug-peptide complex. In this sense, activated TCD8 cells are cytotoxic to keratinocytes, as well as favouring epidermal detachment. Management of SSJ is multifaceted and begins with identification and cessation of the causative agent, in which various causality assessment tools (CATs) can be useful. The Severity of Disease Scale for Toxic Epidermal Necrolysis (SCORTEN) is the most commonly used tool to determine prognosis, which guides management and placement in an intensive care unit or burn unit. Removal of the offending agent and supportive care are the mainstays of treatment, in conjunction with adjuvant therapies. A broad differential diagnosis should be considered from the clinical data, and a skin biopsy should be performed to confirm the disease. The cutaneous manifestation of SSJ is preceded by a prodromal stage of symptoms, such as fever and malaise, with subsequent appearance of skin lesions in which the central component of an erythematous macule or papule is opaque or shadowy, signifying epidermal necrosis and death. Studies indicate the possibility that biomarkers participate in the diagnosis of the disease.
Keywords: Syndrome, Stevens-Johnson, Emergency Department.
REFERÊNCIAS
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HASEGAWA & ABE. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Research, v. 9, p. 612, 2020.
BRANDT, et al. Severe cutaneous adverse reaction associated with antiseizure medications: Diagnosis, management, and prevention. Epilepsy & Behaviour, v. 117, p. 107844, 2021.
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KRAJEWSKKI et al. Impact of multiple medical interventions on mortality, length of hospital stay and reepithelialization time in Toxic Epidermal Necrolysis, Steven-Johnsons Syndrome, and TEN/SJS Overlap – Metanalysis and metaregression of observational studies. Burns, v. 48, p. 263, 2022.
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EDINOFF et al. Lamotrigine and Stevens-Johnson Syndrome Prevention. Psychopharmacol Bull, v. 51, p. 96, 2021.
YOSHIOKA et al. Diagnostic Tools and Biomarkers for Severe Drug Eruptions. International Journal of Molecular Sciences, v. 22, p. 7527, 2021.
CHARLTON, O.A. Toxic Epidermal Necrolysis and Steven-Johnson Syndrome: A Comprehensive Review. Advances in Wound Care (New Rochelle), v. 9, ed. 7, p. 426-439, 10 jun. 2020.
1Universidade Federal Fluminense – UFF
2Centro Universitário Uninovafapi-PI
3Universidade Federal do Maranhão
4Faculdade de Minas de BH (FAMINAS-BH)
5Centro de Ensino Unificado de Brasília
6Universidade Anhembi Morumbi São Paulo
7Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos
8Universidade de Rio Verde
9União Educacional do Vale do Aço
10Medicina pela Pontifícia Universidade Católica. Pós graduado em Dermatologia e Cirurgia Dermatológica pelo Instituto BWS. Mestre em Saúde Coletiva pela Faculdade São Leopoldo Mandic Campinas. Diretor Técnico do Centro de Longevidade Irineu Mazutti