SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS: POUCO DIFUNDIDA, MAS DE GRANDE IMPACTO NA QUALIDADE DE VIDA

RESTLESS LEGS: LITTLE WIDESPREAD, BUT WITH GREAT MENTAL IMPAIRMENT

PIERNAS INQUIETAS: POCO GENERALIZADAS, PERO CON GRAN DETERIORO MENTAL

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10676862


Arthur Machado Pulicano,
Felipe Gomes Rodrigues,
Guilherme França Aguiar,
Ana Paula Ghedini Lopes


RESUMO

Objetivo: Difundir esta patologia pouco conhecida por grande porcentagem dos profissionais de saúde, já que paradoxalmente apresenta elevada prevalência sendo de aproximadamente 15% da população adulta. Revisão bibliográfica: A síndrome das pernas inquietas (SPI), é um distúrbio do movimento sensório-motor caracterizado pela desagradável urgência de movimentar as pernas e braços, em geral, em resposta a uma alteração na sensibilidade dos sentidos especialmente táctil, ou seja, disestesia  (Patroclo, 2016). Foi referida pela primeira vez no século XV por Thomas Wills e reconhecida pela comunidade médica através de um relato de caso descrito em 1945 (Oliveira M. M., 2009) (W. R. Gibb and A. J. Lees, 1986 ). Entre suas várias sinonímias encontramos: acatisia, doença de Willis-Ekbom, agonia nas pernas e distúrbios dos movimentos periódicos dos membros. Pouco difundida na área médica com consequentes subdiagnósticos, além de equívocos na detecção da patologia e tratamento inadequado, o que demonstra a importância de seu estudo mais aprofundado para evitar tais iatrogenias e reconhecer métodos de diagnósticos mais eficazes e as novas opções de tratamento. Conclusão: Conclui-se que as terapias não medicamentosas e medicamentosas são eficientes para o tratamento da SPI, mas são necessárias mais pesquisas para entender melhor a doença e desenvolver terapias mais eficientes.

Palavras-Chave: Síndrome das pernas inquietas, distúrbio do movimento sensório-motor, disestesia, iatrogenias, diagnóstico, tratamento, fisiopatologia, genética, neurotransmissão da dopamina, deficiência parcial de ferro, fatores de risco, qualidade do sono.

ABSTRACT

Objective: To disseminate knowledge about this little-known condition among a large percentage of healthcare professionals, as paradoxically it has a high prevalence of approximately 15% in the adult population. Literature review: Restless Legs Syndrome (RLS) is a sensorimotor movement disorder characterized by the unpleasant urge to move the legs and arms, typically in response to a change in sensory perception, especially tactile sensations, known as dysesthesia (Patroclo, 2016). It was first mentioned in the 15th century by Thomas Wills and recognized by the medical community through a case report described in 1945 (Oliveira M. M., 2009) (W. R. Gibb and A. J. Lees, 1986). Among its various synonyms, we find akathisia, Willis-Ekbom disease, leg agony, and periodic limb movement disorders. RLS is poorly disseminated in the medical field, leading to underdiagnosis, along with misinterpretation of the pathology and inadequate treatment, underscoring the importance of further in-depth study to prevent such iatrogenic effects and to recognize more effective diagnostic methods and new treatment options. Conclusion: It is concluded that non-pharmacological and pharmacological therapies are effective for the treatment of SPI, but further research is needed to better understand the disease and develop more efficient therapies.

Keywords: Restless Legs Syndrome, sensorimotor movement disorder, dysesthesia, iatrogenic effects, diagnosis, treatment, pathophysiology, genetics, dopamine neurotransmission, partial iron deficiency, risk factors, sleep quality.

RESUMEN 

Objetivo: Difundir esta patología poco conocida por una gran porcentaje de los profesionales de la salud, ya que paradójicamente presenta una elevada prevalencia, siendo de aproximadamente el 15% de la población adulta. Revisión bibliográfica: El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es un trastorno del movimiento sensoriomotor caracterizado por la desagradable urgencia de mover las piernas y los brazos, generalmente en respuesta a un cambio en la sensibilidad de los sentidos, especialmente táctiles, conocido como disestesia (Patroclo, 2016). Fue mencionado por primera vez en el siglo XV por Thomas Wills y reconocido por la comunidad médica a través de un informe de caso descrito en 1945 (Oliveira M. M., 2009) (W. R. Gibb y A. J. Lees, 1986). Entre sus diversos sinónimos se encuentran acatisia, enfermedad de Willis-Ekbom, agonía en las piernas y trastornos de los movimientos periódicos de los miembros. Este trastorno está poco difundido en el ámbito médico, lo que lleva a subdiagnósticos, así como a errores en la detección de la patología y a un tratamiento inadecuado, lo que demuestra la importancia de realizar estudios más profundos para evitar estas iatrogenias y reconocer métodos de diagnóstico más efectivos y nuevas opciones de tratamiento. Conclusión: Se concluye que tanto la terapia no farmacológica como la farmacológica son eficientes para el tratamiento del SPI, pero se requiere más investigación para comprender mejor la enfermedad y desarrollar terapias más eficientes.

Palabras clave: Síndrome de piernas inquietas, trastorno del movimiento sensoriomotor, disestesia, efectos iatrogénicos, diagnóstico, tratamiento, fisiopatología, genética, neurotransmisión de la dopamina, deficiencia parcial de hierro, factores de riesgo, calidad del sueño.

INTRODUÇÃO 

A síndrome das pernas inquietas é uma entidade pouco conhecida de prevalência relativamente alta e que interfere diretamente na qualidade de vida das pessoas que a portam.  Descrita há muito tempo, tem ainda pouca divulgação científica que permita um tratamento adequado para estes pacientes que rodam consultórios e tem enorme dificuldade em ser diagnosticados e tratados especificamente para esta patologia.  Quando buscamos guidelines na literatura, os mais recentes advêm de fontes americanas e os profissionais precisam determinar de maneira individualizada se a clínica deste paciente precisa ou não do tratamento farmacológico. Comprovado que estes sintomas interferem na qualidade de sono ou nas atividades rotineiras do dia por conta da falta de um descanso restaurador na noite que o antecede, este indivíduo precisa de ajuda farmacológica.  Existem gatilhos que desencadeiam a SPI (Síndrome das Pernas Inquietas), fatores predisponentes e causas bases.  Para que o tratamento medicamentoso surta efeito, é preciso descartar fatores que contribuem para a manifestação clínica. A deficiência de ferro tem sido um destes determinantes, e para tanto, antes de medicar um paciente sem comprovar que a simples suplementação de ferro pode ser a etiologia da comorbidade, devemos postergar o tratamento com drogas. (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)  

Este estudo tem por objetivo condensar uma revisão dos updates baseados em evidências da literatura e prover parâmetros clínicos na área para tratar esta desordem. De acordo com AASM (American Academy of Sleep Medicine) (Alóe F, Tavares SMA, 2006 ) existem 4 características cardinais para o diagnóstico da SPI (1) urgência em mover os membros associados com parestesias e disestesias, (Oliveira M. M., 2009) os sintomas têm início no começo do descanso ou se tornam piores durante o sono, (Masuko, 2004) há parcial alívio dos sintomas com atividades físicas, e (ESTUDOS, 2006) piora significante dos sintomas durante a noite ou tarde da noite. 80 a 90% dos pacientes referem um sintoma motor primário com movimentos periódicos dos membros durante o sono Allen et al.7 (IRLS).

Há relatos, nas formas mais avançadas, destes episódios de movimentos repetitivos ocorrerem antes de iniciarem o sono propriamente dito, referido como uma ansiedade que precede o portador da patologia imaginar ou em prever, que o desconforto irá ocorrer, e desta maneira os movimentos iniciam precocemente e são mais descritos nos membros inferiores; nas extremidades, incluindo, os dedos, tornozelos, joelhos, quadril e as vezes em membros superiores. (CONTI, 2009)

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Há um consenso em relação ao diagnóstico da SPI, questionários embora subjetivos auxiliam e estratificar os portadores desta patologia de acordo com a severidade que são acometidos, permitindo traçar um plano de tratamento não farmacológico a princípio para os casos mais leves e a maneira que a severidade se encontre maior, parti para terapêuticas mais invasivas no sentido de medicamentos. A polissonografia de caráter mais objetivo é tido como padrão-ouro para confirmação deste importante distúrbio do sono, entre outros, que interfere sobremaneira em vários aspectos da vida pessoal e profissional do paciente que a carrega. (ACADEMIA BRASILEIRA DE NEUROLOGIA, 2015) (GENG C, 2022)

Conceituada como o “padrão-ouro”, a polissonografia é utilizada para o diagnóstico dos vários distúrbios do sono como a síndrome da apneia obstrutiva ou central do sono, ronco, respiração de Cheyne-Stokes, síndrome das pernas inquietas (SPI), bruxismo, insônia, hipersonolência, parassonias e mais de 90 tipos de outros distúrbios do sono.

Já é sabido que a pobre qualidade do sono pode acarretar patologias cardíacas, como hipertensão arterial, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva (ICC); alterações metabólicas, regulação hormonal e, como resultado, obesidade, diabetes e outras doenças; distúrbios neurológicos e psicossomáticos, como epilepsia, insuficiência cerebrovascular crônica, desregulação da excitação e inibição, depressão, ansiedade, entre tantos outras. (Alóe F, Tavares SMA, 2006 )

A Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) é uma desordem neurológica, sensório-motora, caracterizada por sintomas subjetivos, sensação de desconforto, ou ainda parestesias nos membros, principalmente inferiores, associada a uma necessidade irresistível de movimentar as pernas, na maior parte ao anoitecer ou em repouso. Foi descrita em 1672 por Thomas Willis, médico neurologista anatomista inglês, e publicada em 1945 por Karl Axel Ekbom, neurologista sueco. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Já considerada uma condição comum, a SPI afeta 2,5 a 15% da população, tendo predileção pelo sexo feminino e aumento da prevalência e agravamento dos sintomas com o avançar da idade. Ela surge, principalmente, entre os 27 e 41 anos, mas também pode ocorrer na infância. Devido à difusão do conhecimento e aumento no número de diagnósticos, a SPI tem conquistado grande importância no meio médico. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Atualmente, alguns fatores de risco já foram identificados, sendo eles: sexo feminino, idade superior a 50 anos, gestação, deficiência de ferro, uremia, doação frequente de sangue, insuficiência renal crônica, neuropatia periférica, uso excessivo de álcool ou bebidas cafeinadas, uso de alguns fármacos (antidepressivos, anti-histamínicos, metoclopramida e lítio), e presença de outras patologias (doença de Parkinson, Diabetes Mellitus, fibromialgia, artrite reumatoide, mielopatias, esclerodermia e transtornos do sono – narcolepsia e distúrbio comportamental do sono REM). (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Em dois terços dos casos, a Síndrome das Pernas Inquietas é primária, uma herança, provavelmente, autossômica dominante de penetrância variável, tendo relações com os cromossomos 9p, 12q, 14q, 2q e 20p13, no entanto nenhuma associação positiva com algum gene específico foi descrita; mais recentemente, estudos demonstraram e relataram associações positivas com sequências variantes em ou próximas de genes específicos nos cromossomos 6p, 2p e 15q. No terço restante, ela é secundária à outras condições, como deficiência nos níveis de ferro ou anemia ferropriva, polineuropatia, neuropatia periférica, uremia, lesões nervosas periféricas ou da medula espinhal e gravidez (SANTOS B, 2008)(Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti, Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009).

Sabe-se que a SPI é uma disfunção do sistema nervoso central, que melhora com drogas dopaminérgicas, principalmente pelo fato delas vencerem a barreira hematoencefálica. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

A diminuição na concentração de ferritina e aumento de transferrina no líquor sugere comprometimento do metabolismo cerebral do ferro; como a concentração de ferro é variável nas regiões cerebrais, na SPI a deficiência de ferro poderia estar restrita a áreas específicas. Dados recentes, obtidos através da ressonância magnética, indicam existir uma concentração menor de ferro na região nigroestriatal e núcleo rubro. Assim, a SPI seria consequente a alteração da função celular da dopamina provocada pela deficiência do ferro e não pela depleção da dopamina. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti, Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Análises de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) mostram uma disfunção pós e pré sináptica para receptores D2 na região dos gânglios da base. Uma explicação neurofisiológica recente conclui que há falta de inibição nas estruturas córtico-subcorticais, por comprometimento das vias motoras inibitórias. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti, Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Outra hipótese é de que a disfunção primária na medula espinal afeta o trato retículo-espinal (A11), tendo por base o local de manifestação da SPI, o surgimento agudo dela associado a anestesia do tipo peridural a associação entre a SPI e ataxias espinocerebelares, particularmente do tipo III, e as similaridades entre os movimentos periódicos das pernas, muito comum na SPI, e os reflexos flexores. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Definida como desconforto, principalmente em membros inferiores, com intensidade de flutuação circadiana (aumenta à noite), a SPI é aliviada por movimentação da parte corporal afetada. Alguns pacientes ainda queixam de sensação na profundidade da musculatura, agulhadas, prurido interno, irritação ou inquietude, que melhoram com uma atividade motora intensa. Os movimentos estereotipados e repetitivos ocorrem a cada 20 a 40 segundos e cada movimento tem duração de 0,5 a 5 segundos, caracterizados por extensão do hálux, dorsiflexão do pé e flexão do joelho e quadril. São mais intensos na primeira metade da noite, causando micro despertares, fragmentação do sono, sono pouco reparador e sonolência diurna, por isso que um dos exames solicitados para melhor elucidação diagnóstica é a polissonografia. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti, Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Dados da na anamnese que fazem pensar na SPI são história familiar, sintomas circadianos e insônia. O diagnóstico é clínico. Segundo o Grupo de Estudos Internacionais da Síndrome das Pernas Inquietas (International Restless Legs Syndrome Study Group – IRLSSG), desde 1995, há quatro critérios mínimos, que foram retificados e melhorados em 2003: Desejo de movimentar os membros, geralmente associado a parestesia ou disestesia sensações que ocorrem espontaneamente, durante o despertar, na “profundidade das extremidades” e não superficialmente na pele; inquietude motora – os pacientes durante a vigília se mexem para aliviar os sintomas de parestesia ou disestesia ou de desconforto nas pernas; Sintomas pioram ou estão presentes só no repouso; Sintomas pioram no fim do dia ou à noite. Além disso, há outras características clínicas adicionais: Distúrbios do sono e suas consequências – insônia inicial, de manutenção e fadiga e sonolência excessiva diurna; Movimentos periódicos dos membros durante o sono e movimentos involuntários em vigília e em repouso; Exame neurológico e eletroneuromiografia são normais nas formas idiopáticas. As formas secundárias apresentam as evidências clínicas e laboratoriais de acordo com a etiologia; A SPI é uma condição crônica que pode ocorrer em qualquer idade, mas os pacientes mais gravemente afetados são de meia idade e idosos, pode surgir ou ser exacerbada na gravidez e também apresenta períodos de remissões e piora com a cafeína; História familiar algumas vezes é presente e sugere uma herança autossômica dominante; Também devem ser aplicados questionários sobre a qualidade de vida.

Dentre os diagnósticos diferenciais estão: neuropatia periférica, acatisia, insuficiência vascular periférica, síndrome das pernas dolorosas com movimentos dos artelhos, cãibras noturnas e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

Os exames complementares incluem: Dosagem sérica de ferro, níveis de ferritina e saturação da transferrina (ferritina liquórica é mais específica e sensível); Glicemia, creatinina, TSH, teste de gravidez, dosagem de cálcio e magnésio, vitamina B12 e ácido fólico; Eletroneuromiografia de suspeita de neuropatia periférica; Polissonografia para melhor elucidação diagnóstica se sintomatologia incerta ou suspeita de comorbidades, como apneia obstrutiva do sono; Actigrafia (registra períodos de atividade e inatividade de membros inferiores); Teste da imobilização forçada (manobra de provocação dos sintomas de SPI através da imobilização do pacientes); Teste de levodopa (administração de 100 mg de levodopa com 25 mg de benserazida no horário de início dos sintomas sensoriais com subseqüente registro da intensidade desses sintomas sensoriais a cada 15 minutos por um período total de 2 horas); Provas reumatológicas e exames vasculares. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009)

O tratamento não-farmacológico, indicado para todos os pacientes, inclui a higiene do sono, a suspensão de fatores agravantes e o tratamento de comorbidades. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009).

O tratamento farmacológico é indicado caso haja sintomatologia intensa e com piora na qualidade de vida e do sono. Na classe 1 estão os agonistas dopaminérgicos, levodopa, gabapentina, cloridrato de benserazida, bromocriptina e piribedil. A droga de escolha é o levodopa; mas se com efeitos colaterais fortes, preferir a cabergolina na SPI de grau moderado a grave, e o pramipexol em casos mais graves. Já na classse de segunda escolha estão o ácido valproico de liberação lenta, clonazepam, oxicodona e a reposição de ferro. (Masuko, 2004) (Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado, 2009).

Como pode ser comprovado, a SPI tem etiologias multifatoriais e nenhuma aponta como a única causa base desta patologia, da mesma maneira tantas outras medidas de tratamento e eficácia são utilizadas para atenuar a severidade desta entidade. Manejar as consequências que ela acarreta e como interfere na qualidade de vida de seus portadores, na impossibilidade de manter um sono reparador durante a noite, faz dessa doença e seu tratamento prioridade e de extrema importância no que tange a melhoria da qualidade de vida destes indivíduos. Para que o tratamento se mostre efetivo, é preciso de maneira empírica, mas individualizada, determinar a severidade da patologia a que esse indivíduo está comprometido.

Existem recentes consensos fornecidos tanto pelo AASM (American Academy of Sleep Medicine) (ESTUDOS, 2006) como o Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI), (Flavio Aloe, 1995) American Academic of Neurology (John W. Winkelman, 2016), e a escala embora subjetiva de escalonamento de severidade validada pelo the Clinical Global Impression (CGI) em 2003. Ela consiste em 10 questões dividas em 4 alternativas sendo: 0 “nunca, ou nenhum” e 4 “muito severo” ou “muito recorrente”. Desse modo, pode se classificar de acordo com a valores obtidos a severidade de acomentimento da patologia sendo leve 1-10, moderada de 11-20; severa de 21-30 pontos e muito severa quando atinge 31- 40. As seções são classificadas em (1) Severidade da doença; (Oliveira M. M., 2009) Melhora global e (Masuko, 2004) índice de eficácia. Outras escalas foram criadas: Depression Scale (SDS) e Anxiety Scale (SAS) e utilizadas ocasionalmente devido à subjetividade de seus resultados.Porém, o único índice mais objetivo são as conclusões relatadas nos parâmetros do sono obtidos através da polissonografia. 

CONSIDERAÇÕES FINAIS 

Ao avaliar o perfil dos pacientes com SPI, fica evidente a importância de um estilo de vida saudável na prevenção de distúrbios do sono e outras doenças crônicas. Embora a terapia com levodopa, agonistas dopaminérgicos, anticonvulsivantes e clonidina seja eficaz, há a necessidade de mais pesquisas para entender melhor a doença e desenvolver opções de tratamento mais seguras e eficazes. A exposição prolongada a medicamentos dopaminérgicos levanta preocupações em relação aos efeitos adversos e interações medicamentosas com outras condições que o paciente possa ter, como Diabetes Mellitus, hipertensão arterial sistêmica, síndrome metabólica, obesidade e dislipidemia. Portanto, abordar o tratamento de forma adequada é fundamental para minimizar esses riscos e garantir uma melhor qualidade de vida para os pacientes com SPI.

BIBLIOGRAFIA

(s.d.).Russia. Fonte: https://www.medicalexpo.com/pt/prod/medicom-mtd/product-69285-770713.html

ACADEMIA BRASILEIRA DE NEUROLOGIA. (03 de 2015). Brazilian consensus on guidelines for diagnosis and treatment for restless legs syndrome. Arq. Neuro-Psiquiatr., vol.73 (no.3 ). doi:https://doi.org/10.1590/0004-282X20140239

Alóe F, Tavares SMA. (31 de 12 de 2006 ). Síndrome das Pernas Inquietas. Revista Neurociências, 14(4), 204-213. Fonte: https://periodicos.unifesp.br/index.php/neurociencias/article/view/8744

Andrew L. Chesson, Jr., Merrill Wise, David Davila, Stephen Johnson, Michael Littner, W. McDowell Anderson, Kristyna Hartse, Jose Rafecas. (10 de 1999). Practice Parameters for the Treatment of Restless Legs Syndrome and Periodic Limb Movement Disorder. Sleep, Volume 22(Issue 7), 961–968,. doi:https://doi.org/10.1093/sleep/22.7.961

Aurora, R. N. (08 de 2012). The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults—an update for 2012: practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses: an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Aurora et al , 35 (8), 1039-1062. Fonte: https://aasm.org/resources/practiceparameters/treatmentrls.pdf

CONTI, C. F. (2009). TRATAMENTO DA SÍNDROME DAS PERNAS INQUIETAS IDIOPÁTICA:. Tese (Doutorado), UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO , DEPARTAMENTO DE MEDICINA , São Paulo. Fonte: https://core.ac.uk/download/pdf/37713487.pdf

ESTUDOS, G. B. (17-18 de 11 de 2006). Síndrome das Pernas Inquietas Diagnóstico e tratamento Opinião de Especialistas Brasileiros. Arq. Neuro-Psiquiatr, 65(3), p. 721-727. Fonte: https://www.scielo.br/pdf/anp/v65n3a/35.pdf

Flavio Aloe, R. S. (03 de 1995). Sleep-related laryngospasm. Arq. Neuro-Psiquiatr. , 53(1), 46-52. Fonte: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-282X1995000100008&script=sci_abstract&tlng=es

GENG C, e. a. (2022). Polysomnographic nighttime features of Restless Legs Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in neurology.

John W. Winkelman, M. J. (16 de 11 de 2016). Practice guideline summary: treatment of restless legs syndrome in adults: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology,, v. 87(n. 24), p. 2585-2593. Fonte: https://n.neurology.org/content/87/24/2585.short

Masuko, A. H. (18 de 12 de 2004). Síndrome das pernas inquietas. Revista Neurociências , 12 (01), 18-20. Fonte: http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2004/RN%2012%2001/Pages%20from%20RN%2012%2001-2.pdf

Michael R. Littner, MD, Clete Kushida, MD, PhD, W. McDowell Anderson, MD, Dennis Bailey, DDS, Richard B. Berry, MD, Max Hirshkowitz, PhD, Sheldon Kapen, MD, Milton Kramer, MD, Teofilo Lee-Chiong, MD, Kasey K. Li, DDS, MD, Daniel L. Loube, MD, Timothy Morg. (05 de 2004). Practice Parameters for the Dopaminergic Treatment of Restless Legs Syndrome and Periodic Limb Movement Disorder. Sleep, Volume 27( Issue 3), 557–559,. doi:https://doi.org/10.1093/sleep/27.3.557

Oliveira, M. M. (2009). Tratamento farmacológico das sindromes das pernas inquietas secundária: revisão sistemática.

Oliveira, M. M. (2009-04-29). The Pharmacological Treatment for Secondary Restless Legs Syndrome. Tese de doutorado, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo. Fonte: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/10138

Patroclo, C. B. (16 de 12 de 2016). Síndrome das Pernas Inquietas: você sabe como tratar? Acesso em 04 de 02 de 2021, disponível em PEBMED: https://pebmed.com.br/sindrome-das-pernas-inquietas-voce-sabe-como-tratar/

Reginaldo de Carvalho Silva Filho, Cristiane Fiqueni Conti,Marcio Moysés de Oliveira, Juliana Spelta Valbuza, Gilmar Fernandes do Prado. (31 de 08 de 2009). Síndrome das Pernas Inquietas: Revisão e Atualização. Revista Neurociências, 17(3), 263-269. Fonte: http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2009/RN%2017%2003/339%20revisao.pdf

SANTOS B, e. a. (2008). Sindrome de pernas inquietas . Acta Med Port , pp. 359-366.

W. R. Gibb and A. J. Lees. (05 de 1986 ). The restless legs syndrome. Postgraduate medical journal , 62(727), 329–333. doi:10.1136/pgmj.62.727.329

Wayne A. Hening, Richard P. Allen, Christopher J. Earley, Daniel L. Picchietti, Michael H. Silber, An. (Maio de 2004). Update on the Dopaminergic Treatment of Restless Legs Syndrome and Periodic Limb Movement Disorder. SLEEP, Vol. 27(No. 3), 560-583. doi: https://doi.org/10.1093/sleep/27.3.560

WINKELMANN J, e. a. (2007). Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies common variants in three genomic regions. Nature Genetics, pp. 1000-1006.