SEMAGLUTIDE AND CARDIOVASCULAR RISK IN OBESITY: THE CRITICAL RELATIONSHIP BETWEEN TOLERABILITY, ADHERENCE, AND THE SUSTAINED CLINICAL BENEFIT
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/pa10202601181008
João Carlos Mendes Maia1*; Emily Cristina Bino dos Santos1; Jocimar Aragão da Costa1; Rodolfo Alves Queiroz1; William Gomes da Silva1; Williane de Santana Arruda1; Wilson Lopes Isquierdo Neto1
RESUMO
Introdução: A obesidade é uma doença crônica com alta prevalência global e está intrinsecamente ligada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Embora as intervenções no estilo de vida sejam a base do tratamento, a manutenção da perda de peso a longo prazo é desafiadora, tornando a farmacoterapia adjuvante necessária. A semaglutida, um análogo do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RA), demonstrou induzir uma perda de peso corporal robusta, com redução média de até 16,0% em ensaios clínicos de fase III. Contudo, a magnitude e o mecanismo do seu impacto nos marcadores de risco cardiometabólico subclínico em pacientes com obesidade ainda exigem consolidação. O presente estudo avaliou o impacto da terapia com semaglutida nos marcadores de risco cardiovascular e desfechos cardiometabólicos subclínicos em indivíduos com obesidade, com ou sem diabetes tipo 2. Metodologia: Foi conduzida uma revisão de metanálise, a busca foi realizada na base de dados eletrônicas PubMed. delimitada aos últimos 5 anos e restrita a Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), Revisões Sistemáticas e Metanálises. Após a triagem, um total de 12 artigos foi considerado elegível. Resultados: A evidência primária demonstrou que a semaglutida 2,4mg por semana conferiu uma redução significativa relevante no risco de Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores de até 20% em indivíduos com sobrepeso/obesidade e doença cardiovascular estabelecida, independentemente do controle glicêmico. A semaglutida também demonstrou benefícios consistentes nos marcadores metabólicos e inflamatórios, sendo associada à redução significativa da Proteína C-Reativa (PCR) e a uma melhora nos perfis lipídicos (incluindo LDL−C e triglicerídeos). O mecanismo de ação é atribuído à supressão do apetite e a múltiplas ações diretas no sistema vascular, como o efeito anti-inflamatório. Discussão: A semaglutida se posiciona como uma terapia superior no gerenciamento da obesidade e do risco cardiovascular, sendo especialmente eficaz no combate à inflamação e dislipidemia. Contudo, a concretização dos benefícios cardiometabólicos a longo prazo depende criticamente da adesão sustentada ao tratamento. A principal limitação clínica reside na tolerabilidade, pois a alta incidência de eventos adversos gastrointestinais é um fator que leva à descontinuação, o que anula a proteção cardiovascular. Conclusão: A semaglutida é uma ferramenta importante que redefine a abordagem da obesidade para um manejo integrado do risco cardiometabólico. Sugere-se que estudos futuros foquem na avaliação e padronização de biomarcadores vasculares diretos.
Palavras-Chave: Semaglutida; Obesidade; Desfechos Cardiovasculares.
ABSTRACT
Introduction: Obesity is a chronic disease with a high global prevalence and is intrinsically linked to the development of cardiovascular diseases. Although lifestyle interventions are the foundation of treatment, maintaining long-term weight loss remains challenging, making adjunctive pharmacotherapy necessary. Semaglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) analog, has been shown to induce robust body weight loss, with an average reduction of up to 16.0% in phase III clinical trials. However, the magnitude and mechanism of its impact on subclinical cardiometabolic risk markers in patients with obesity still require consolidation. The present study evaluated the impact of semaglutide therapy on cardiovascular risk markers and subclinical cardiometabolic outcomes in individuals with obesity, with or without type 2 diabetes. Methodology: A meta- analysis review was conducted, with the search performed in the electronic database PubMed. The search was delimited to the last 5 years and restricted to Randomized Controlled Trials (RCTs), Systematic Reviews, and Meta-Analyses. Following screening, a total of 12 articles were deemed eligible. Results: The primary evidence demonstrated that semaglutide 2.4 mg per week conferred a relevant significant reduction in the risk of Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) of up to 20% in individuals with overweight/obesity and established cardiovascular disease, independent of glycemic control. Semaglutide also demonstrated consistent benefits in metabolic and inflammatory markers, being associated with a significant reduction in C-Reactive Protein (CRP) and an improvement in lipid profiles (including LDL-C and triglycerides). The mechanism of action is attributed to appetite suppression and multiple direct actions on the vascular system, such as its anti-inflammatory effect. Discussion: Semaglutide is positioned as a superior therapy in the management of obesity and cardiovascular risk, being particularly effective in combating inflammation and dyslipidemia. However, the realization of long-term cardiometabolic benefits critically depends on sustained adherence to treatment. The main clinical limitation lies in tolerability, as the high incidence of gastrointestinal adverse events is a factor that leads to discontinuation, which nullifies cardiovascular protection. Conclusion: Semaglutide is an important tool that redefines the approach to obesity toward integrated cardiometabolic risk management. Future studies are suggested to focus on the evaluation and standardization of direct vascular biomarkers.
Keywords: Semaglutide; Obesity; Cardiovascular Outcomes.
INTRODUÇÃO
A obesidade é uma doença crônica de alta complexidade e um dos maiores desafios globais de saúde pública. Esta condição está intrinsecamente ligada à resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia, favorecendo complicações graves como o diabetes tipo 2 e as doenças cardiovasculares1. Embora as intervenções no estilo de vida sejam a base do tratamento, a dificuldade em manter a perda de peso a longo prazo limita sua eficácia isolada. Portanto, a farmacoterapia adjuvante se faz necessária, especialmente para adultos com índice de massa corporal (IMC) de 30 ou mais1, 2, impulsionando a busca por medicamentos com maior eficácia e segurança no controle ponderal.
A semaglutida surge como uma terapia promissora, sendo um análogo do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Inicialmente aprovada para diabetes tipo 2, a droga demonstrou um potencial notável para o tratamento da obesidade em doses mais elevadas (até 2,4mg, administradas uma vez por semana por via subcutânea)1, 2. Ensaios clínicos randomizados de fase III confirmaram sua eficácia. Por exemplo, em participantes não diabéticos com obesidade, o tratamento com semaglutida 2,4 mg, em conjunto com intervenção no estilo de vida, resultou em uma perda de peso corporal média de -14,9%, em comparação com apenas -2,4% no grupo placebo após 68 semanas de tratamento1. Resultados semelhantes foram observados em outros estudos, como o de Wadden, onde a perda média atingiu -16,0% para a semaglutida versus -5,7% para o placebo3. Além disso, a manutenção contínua da semaglutida provou-se essencial para sustentar a perda de peso a longo prazo. O estudo de Domenica Rubino4, demonstrou o reganho de 6,9% do peso após a troca para placebo ao final da 68ª semana (em média 15 meses), enfatizando a necessidade do tratamento contínuo, conforme o protocolo de uso por longo prazo.
A perda de peso significativa obtida com a semaglutida é crucial, pois ela melhora os fatores de risco cardiometabólico em indivíduos com sobrepeso ou obesidade 3. Uma meta-análise recente confirmou que a semaglutida causa uma redução sustentada na porcentagem de peso e demonstrou eficácia significativa no controle da pressão arterial, dos níveis de açúcar no sangue e dos perfis lipídicos 5. Paralelamente aos benefícios, a segurança da droga é amplamente discutida 6. Eventos adversos gastrointestinais, como náuseas e diarreia, são os mais comuns, geralmente de natureza leve a moderada e transitórios 1, 5, 7. Embora a intolerância possa levar à descontinuação em uma pequena proporção de pacientes 3, 4, a relação risco-benefício é geralmente favorável, resultando em uma terapia bem tolerada e segura 5.
Ainda que a melhora nos parâmetros clássicos de risco cardiovascular (como pressão arterial e perfil lipídico) esteja bem estabelecida 5, a magnitude e a robustez dos efeitos da semaglutida nos marcadores de risco cardiometabólico subclínico permanecem como um campo de investigação a ser consolidado. A avaliação de desfechos mais sensíveis, como a função endotelial e a rigidez arterial, é fundamental para entender o impacto direto da semaglutida na saúde vascular, independentemente da perda de peso. Portanto, o presente estudo de Revisão Metanálise se propõe a avaliar e quantificar o impacto da terapia com semaglutida nos marcadores de risco cardiovascular e desfechos cardiometabólicos subclínicos em indivíduos com obesidade, com ou sem diabetes tipo 2.
MÉDOTO
Trata-se de uma revisão por metanálise, combinando estatisticamente os dados de publicações semelhantes encontrados por revisão sistemática. O presente estudo avaliou e quantificou o impacto da terapia com semaglutida nos marcadores de risco cardiovascular e desfechos cardiometabólicos subclínicos em indivíduos com obesidade, com ou sem diabetes tipo 2.
A busca literária ocorreu na base de dados on-line PubMed, selecionada pela sua abrangência de publicações de grande impacto internacional. Para caracterizar a pesquisa por metanálise, a estratégia de busca foi robusta, combinando termos controlados (MeSH) com termos de texto livre (TIAB) para maximizar a sensibilidade e garantir a captura de todos os estudos relevantes. A primeira busca utilizou o filtro de uma faixa temporal de 5 anos, e a combinações dos seguintes descritores (#1):
- (Semaglutide [MeSH] OR Semaglutide [TIAB]) AND (Obesity [MeSH] OR Overweight [MeSH] OR Weight Loss [MeSH] OR obesity [TIAB] OR overweight [TIAB])
Resultando em 1.688 publicações. Foram então, adicionados os filtros de pesquisas Article Type (tipo de artigo): Clinical Trial (Ensaio Clínico); Meta- Analysis (Metanálise) e; Systematic Review (Revisão Sistemática). A amostra passou a ser composta por 258 artigos.
Utilizando a função “Advanced Search” (Busca Avançada) existente na plataforma, o conjunto inicial de 258 artigos foram combinados com uma segunda busca de descritores (#2):
- (“arterial stiffness” [TIAB] OR “pulse wave velocity” [TIAB] OR “blood pressure” [TIAB] OR “endothelial function” [TIAB] OR lipids [TIAB] OR Lp(a) [TIAB] OR “cardiovascular risk” [TIAB] OR “cardiovascular outcome” [TIAB])
Ao executar a combinação #1 AND #2, o comando filtrou os artigos iniciais (Revisões sobre Semaglutida e Obesidade) e mantém aqueles que também mencionam especificamente os marcadores cardiometabólicos, resultando em 12 publicações elegíveis. Todas as publicações foram selecionadas para a presente revisão.
Na Figura 1, o Fluxograma PRISMA demonstra a sequência de identificação, triagem e elegibilidade dos estudos, onde N representa a amostra selecionada.
Figura 1: Fluxograma PRISMA
Para assegurar que a presente Metanálise se baseasse na mais alta qualidade de evidência disponível e refletisse o conhecimento mais atualizado da área, a estratégia de busca foi rigorosamente delimitada por filtros.
Primeiramente, a restrição temporal aos últimos 5 anos permitiu focar nas evidências publicadas após a ascensão e aprovação das doses mais elevadas da semaglutida para obesidade, garantindo a relevância clínica e a atualidade dos dados analisados. Em segundo lugar, a seleção exclusiva de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (ECR), Revisões Sistemáticas e Metanálises direcionou a pesquisa para o topo da hierarquia das evidências. Essa escolha metodológica é fundamental para uma Metanálise, pois os ECRs oferecem o menor risco de viés em estudos de intervenção, enquanto as revisões e metanálises pré-existentes consolidam dados primários, garantindo a máxima sensibilidade e validade interna para os resultados sobre o impacto da semaglutida nos desfechos cardiometabólicos. A aplicação destes critérios resultou na seleção final de 12 artigos, sendo 2 Metanálises, 7 Revisões Sistemáticas/Revisões e 3 Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (ECRs).
RESULTADO
A maioria dos estudos incluídos (75%) concentra-se em populações com obesidade ou sobrepeso, predominantemente em indivíduos sem diabetes tipo 2, reforçando o foco do presente estudo. A intervenção principal em todos os artigos é a semaglutida (subcutânea ou oral) ou a classe mais ampla dos agonistas de GLP-1 (GLP-1RA), com doses que frequentemente atingem 2,4 mg por semana. Em relação aos desfechos cardiometabólicos, a literatura mais robusta se concentra em desfechos cardiovasculares maiores (MACE), como demonstrado nos ECRs 17, 18, bem como nos marcadores metabólicos e inflamatórios, como perfis lipídicos12 e proteína C-reativa (PCR)9.
A Tabela 1 de Características dos Estudos Incluídos, segue o protocolo PRISMA e foi dividida e ordenada pela hierarquia da evidência, iniciando pela Metanálise, seguida pela Revisão Sistemática, e por fim, pelos Ensaios Clínicos.
Tabela 1: Características dos Estudos Incluídos para comparação do uso da semaglutida no tratamento da obesidade e os desfechos cardiometabólicos avaliados:
DISCUSSÃO
Para contextualizar os múltiplos benefícios observados, é fundamental considerar o mecanismo de ação da semaglutida. Como um análogo do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RA)1, 6, a semaglutida imita a ação do hormônio GLP-1, que é liberado naturalmente em resposta à ingestão de alimentos. O mecanismo primário relacionado à obesidade reside no sistema nervoso central, onde a semaglutida atua no controle do apetite, prolongando a sensação de saciedade e, consequentemente, reduzindo a ingestão calórica e promovendo a perda de peso6. Além desta ação central, os benefícios cardiovasculares e metabólicos estendidos são atribuídos a múltiplas ações diretas no sistema vascular e tecidos. Tais ações incluem o efeito anti- inflamatório e a melhora da função endotelial, que, combinados com as melhorias metabólicas (como redução da pressão arterial e perda de peso), conferem a proteção observada contra eventos cardiovasculares maiores10.
O principal achado desta Metanálise corrobora a eficácia da semaglutida, não apenas como agente redutor de peso, mas como um medicamento com benefícios cardiovasculares independentes e diretos em pacientes com obesidade. A redução de Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores (ECAM, ou do inglês Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), incluindo morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal, foi solidamente demonstrada pelos Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (ECR) de grande escala, como o estudo SELECT17, 18. Nestes estudos, a semaglutida na dose de 2,4mg por semana conferiu uma redução significativa de até 20% no risco de ECAM em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular estabelecida, mesmo na ausência de diabetes18. De forma notável, esta redução do risco cardiovascular se manteve independente da hemoglobina glicada (HbA1c) basal ou da alteração nos níveis de HbA1c, sugerindo que o benefício se estende a pacientes normoglicêmicos17.
Além dos desfechos cardiovasculares, a evidência de síntese reforça que a semaglutida atua em múltiplos marcadores de risco cardiometabólico subclínico. Pesquisas abrangentes 8, 12, 13 confirmam que a terapia com semaglutida, e outros agonistas de GLP-1, reduz significativamente os eventos cardiovasculares e a mortalidade por todas as causas em adultos obesos não diabéticos13. Quanto aos biomarcadores, a semaglutida demonstrou consistentemente melhora nos perfis lipídicos, reduzindo o colesterol total, LDL- C, VLDL-C e triglicerídeos, com um aumento discreto no HDL-C12. Além disso, a sua eficácia se estende ao combate à inflamação sistêmica, uma vez que o tratamento foi associado à redução significativa dos níveis de Proteína C-Reativa (PCR), um importante marcador inflamatório e de risco cardiovascular, independentemente da população avaliada9, 8.
Os achados sobre a redução da PCR9 e a melhora nos perfis lipídicos12 sugerem a existência de efeitos pleiotrópicos da semaglutida, que vão além da consequência mecânica da perda de peso. Esses mecanismos incluem a melhora da função endotelial e os já citados efeitos anti-inflamatórios, conforme apontado nas revisões10. Tais ações diretas sobre a saúde vascular e inflamatória fornecem a base para a redução do risco cardiovascular9, solidificando a semaglutida como uma ferramenta essencial na gestão do risco cardiovascular em pacientes com obesidade.
A demonstração dos benefícios cardiovasculares da semaglutida em populações obesas17, 18 insere o medicamento em um campo de crescente desenvolvimento farmacológico, onde a comparação com outras terapias da mesma classe se torna essencial. A ampla meta-análise que avaliou nove medicamentos baseados em agonistas de GLP-1 (GLP-1RA) em indivíduos obesos não diabéticos8 concluiu que, embora a classe em geral reduza eventos cardiovasculares, existe uma heterogeneidade na eficácia dos parâmetros cardiometabólicos específicos. Por exemplo, enquanto a tirzepatida induziu a maior redução no índice de massa corporal, a semaglutida destacou-se por ser a mais eficaz na redução dos níveis de proteína C-reativa (PCR) e na melhora dos perfis lipídicos, ao lado da retatrutida. Este dado é crucial, pois sugere que a semaglutida pode oferecer um perfil particularmente robusto no combate à inflamação e à dislipidemia aterogênica, aspectos chave do risco cardiovascular na obesidade.
A relevância da semaglutida é ainda ampliada pela consideração da via de administração. As revisões confirmam o benefício da classe GLP-1RA no gerenciamento do risco cardiovascular, tanto na forma subcutânea, já bem estabelecida10, 13, quanto na formulação oral11. A semaglutida oral demonstrou um perfil de eficácia quase idêntico ao da formulação injetável em relação à redução da HbA1c, peso corporal e biomarcadores de risco cardiovascular19. Embora a semaglutida oral seja primariamente estudada em pacientes com diabetes tipo 211, 16, essa equivalência de resposta sugere que os benefícios cardiovasculares podem ser comparáveis entre as vias. A disponibilidade de uma formulação oral representa um avanço significativo para a adesão ao tratamento e pode facilitar o uso mais precoce da terapia, especialmente no contexto da atenção primária, onde as injeções podem ser uma barreira16. Portanto, a semaglutida, em suas diferentes vias de administração, solidifica-se como uma das terapias mais versáteis e potentes para o gerenciamento abrangente da obesidade e suas comorbidades cardiovasculares.
Os benefícios cardiovasculares e metabólicos da semaglutida17, 18, 9, 12 dependem fundamentalmente da adesão contínua e a longo prazo ao tratamento. A sustentabilidade dos resultados no controle do peso, que é o motor inicial para a melhora dos fatores de risco, exige que a terapia seja mantida. Consequentemente, a tolerabilidade emerge como o fator limitante mais significativo para a concretização desses benefícios a longo prazo na população.
A literatura revisada confirma que os eventos adversos gastrointestinais, como náuseas e diarreia, são os achados mais comuns com a semaglutida, embora geralmente sejam de intensidade leve a moderada e transitórios1, 5, 7. No entanto, são esses eventos que levam a uma taxa de descontinuação do tratamento que é consistentemente maior no grupo semaglutida em comparação com o placebo. O abandono da terapia não apenas anula os ganhos ponderais alcançados, mas também interrompe os benefícios diretos da droga no sistema cardiovascular, como a ação anti-inflamatória9.
Clinicamente, esta realidade implica que o sucesso da semaglutida no combate à morbidade e mortalidade cardiovascular não reside apenas na sua potência farmacológica, mas também na qualidade do manejo clínico por parte do médico. Estratégias como a titulação de dose gradual e individualizada e o aconselhamento ativo sobre os efeitos colaterais são essenciais para melhorar a experiência do paciente e garantir a persistência na terapia. Portanto, a otimização dos benefícios cardiometabólicos da semaglutida na prática clínica é indissociável de um protocolo de acompanhamento rigoroso que diminua o risco de descontinuação por intolerância.
Em última análise, a transposição dos resultados promissores da semaglutida do ambiente controlado dos ensaios clínicos para a prática diária exige que a comunidade médica reconheça a tolerabilidade como um fator modulador crítico dos desfechos cardiovasculares. Para consolidar essa compreensão, a Tabela 2 apresenta uma síntese clara da relação causal entre o benefício cardiovascular e as barreiras de adesão, destacando o papel essencial do manejo clínico para a persistência no tratamento.
Tabela 2: Relação Causal entre Benefício Cardiovascular da Semaglutida e Desafios de Adesão.
A presente pesquisa, embora baseada em um rigoroso processo de seleção de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (ECRs) e revisões de alto nível, possui limitações inerentes ao corpo de evidência disponível. A principal restrição é a heterogeneidade dos desfechos cardiometabólicos avaliados. Enquanto a redução em Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores foi demonstrada por ECRs de grande porte17, 18, grande parte da evidência sobre os marcadores subclínicos (como rigidez arterial e função endotelial, que eram o foco primário do nosso objetivo) ainda provém de estudos menores ou é sintetizada em revisões que agrupam diferentes agonistas de GLP-1 (GLP-1RA), o que pode diluir o efeito específico da semaglutida8, 13. Além disso, a maioria dos ECRs concentra-se em pacientes com doença cardiovascular preexistente (prevenção secundária), o que limita a capacidade de inferir o benefício da semaglutida na prevenção primária em indivíduos obesos sem histórico de doença14.
CONCLUSÃO
A presente Metanálise confirma que a semaglutida 2,4mg (na dose para obesidade) resulta em melhora significativa nos desfechos cardiometabólicos em comparação com placebo. O estudo demonstra que, além de induzir uma perda de peso robusta, a semaglutida confere uma redução significativa e clinicamente relevante no risco de Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores em pacientes de alto risco. Este benefício é suportado por ações em marcadores inflamatórios (Proteína C-Reativa – PCR) e uma melhora consistente nos perfis lipídicos (incluindo colesterol de lipoproteína de baixa densidade [LDL] e triglicerídeos).
A semaglutida, portanto, estabelece-se como uma ferramenta poderosa que redefine a abordagem farmacológica da obesidade, transformando-a em um manejo integrado de risco cardiometabólico. Contudo, o sucesso em conferir essa proteção cardiovascular a longo prazo na prática clínica é dependente da superação dos desafios de tolerabilidade e adesão, o que exige um manejo clínico cuidadoso e individualizado do paciente.
As lacunas identificadas apontam para a necessidade de estudos futuros que possam refinar o conhecimento nesta área. É crucial que novos Ensaios Clínicos Controlados Randomizados se concentrem em populações com obesidade e baixo risco cardiovascular, avaliando o impacto da semaglutida em desfechos cardiovasculares ao longo do tempo. Além disso, a padronização e o uso rotineiro de biomarcadores específicos (como a lipoproteína) e a realização de medições diretas da saúde vascular (como a velocidade de onda de pulso para rigidez arterial) nos próximos ensaios clínicos seriam valiosos para consolidar o entendimento dos mecanismos da semaglutida em nível molecular e estrutural. Por fim, mais estudos são necessários para correlacionar a tolerabilidade e a adesão do paciente com a sustentação dos benefícios cardiometabólicos a longo prazo.
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1Acadêmico de Medicina. Centro Universitário Uninorte, AC, Brasil
1*Autor correspondente: joão.332mendes@gmail.com