INTEGRATIVE REVIEW OF APPROACHES IN PRECISION ONCOLOGY: PRIMARY CHEMOTHERAPY, BRAF MUTATION AND LIQUID BIOPSY
Graduação em Bacharelado em Medicina – Universidade Brasil – Fernandópolis/SP
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.12172181
Adrielli Izidoro Ferreira da Costa1; Ana Júlia Lima do Nascimento2; Camila Berlatto3; Catarine Vieira Machado4; João Batista Pereira5; Lucas Marques Matias6; Marco Túlio Machado Cruz7; Maria Eduarda Freitas Almeida8; Patrícia Alves da Silva9; Rafael Fontana Bianchini10,
RESUMO
Este artigo revisa os avanços recentes em oncologia de precisão, com foco em três áreas-chave: quimioterapia primária no câncer de mama, mutações BRAF no melanoma e biópsia líquida. A evolução da quimioterapia primária, discutida com base em estudos de Ikeda et al. (2004) e O’Leary et al. (2018), revela progressos significativos, mas também desafios persistentes. As mutações BRAF V600 no melanoma, exploradas com base em estudos de Ascierto et al. (2012) e Quintanal-Villalonga et al. (2020), destacam a importância das terapias direcionadas e os desafios da resistência terapêutica. A seção sobre biópsia líquida, embasada em estudos de Mader & Pantel (2017), Gorges et al. (2019) e Pantel & Alix-Panabières (2019), destaca o potencial dessa tecnologia para monitoramento de doenças e detecção precoce de recorrência. Projetos genômicos e diagnósticos de precisão, com base em Hudson et al. (2010), Cline et al. (2013), Beltran et al. (2015) e Brown & Elenitoba-Johnson (2020), são fundamentais para personalizar o tratamento oncológico. A revisão destaca a importância dessas áreas e sugere direções futuras para pesquisa em oncologia de precisão.
Palavras-chave: Oncologia de precisão, quimioterapia primária, mutações BRAF, biópsia líquida, projetos genômicos, diagnósticos de precisão.
ABSTRACT
This article reviews recent advances in precision oncology, focusing on three key areas: primary chemotherapy in breast cancer, BRAF mutations in melanoma, and liquid biopsy. The evolution of primary chemotherapy, discussed based on studies by Ikeda et al. (2004) and O’Leary et al. (2018), reveals significant progress but also persistent challenges. BRAF V600 mutations in melanoma, explored based on studies by Ascierto et al. (2012) and Quintanal-Villalonga et al. (2020), highlight the importance of targeted therapies and the challenges of therapeutic resistance. The section on liquid biopsy, based on studies by Mader & Pantel (2017), Gorges et al. (2019), and Pantel & Alix-Panabières (2019), underscores the potential of this technology for disease monitoring and early recurrence detection. Genomic projects and precision diagnostics, based on studies by Hudson et al. (2010), Cline et al. (2013), Beltran et al. (2015), and Brown & Elenitoba-Johnson (2020), are crucial for personalized oncological treatment. The review highlights the importance of these areas and suggests future directions for research in precision oncology.
Keywords: Precision oncology, primary chemotherapy, BRAF mutations, liquid biopsy, genomic projects, precision diagnostics.
1. INTRODUÇÃO
A oncologia de precisão representa uma abordagem revolucionária no tratamento do câncer, baseando-se na compreensão detalhada das características moleculares e genéticas dos tumores. Essa estratégia permite a personalização das terapias, aumentando a eficácia e reduzindo os efeitos colaterais, em comparação com os tratamentos convencionais. A precisão na escolha dos tratamentos é crucial para melhorar os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes oncológicos. Nos últimos anos, três áreas têm se destacado significativamente dentro da oncologia de precisão: a evolução da quimioterapia primária, o papel das mutações BRAF no melanoma e o desenvolvimento da biópsia líquida.
A evolução da quimioterapia primária tem trazido avanços notáveis no tratamento do câncer de mama, permitindo tratamentos mais eficazes e personalizados. Estudos recentes exploram como a quimioterapia pode ser otimizada para atacar as células tumorais de forma mais seletiva, minimizando os danos aos tecidos saudáveis.
As mutações BRAF, particularmente a mutação BRAF V600, têm sido um foco importante na pesquisa do melanoma. A identificação dessa mutação específica possibilitou o desenvolvimento de terapias alvo que revolucionaram o tratamento dessa forma agressiva de câncer.
A biópsia líquida surge como uma tecnologia inovadora na oncologia de precisão, permitindo a detecção e monitoramento de tumores através de biomarcadores presentes no sangue. Esta técnica não invasiva facilita o acompanhamento da evolução do câncer e a avaliação da resposta ao tratamento em tempo real, fornecendo informações cruciais para ajustes terapêuticos imediatos.
Esta revisão integrativa tem como objetivo sintetizar os achados mais relevantes e recentes nessas três áreas cruciais da oncologia de precisão. Ao reunir e analisar criticamente os estudos mais significativos, buscamos oferecer uma visão abrangente e coesa que possa contribuir para o entendimento e o avanço das práticas clínicas em oncologia. Através desta análise, pretendemos destacar as inovações, os desafios e as perspectivas futuras, proporcionando uma base sólida para futuras pesquisas e aplicações clínicas.
2. QUIMIOTERAPIA PRIMÁRIA E EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA
A quimioterapia primária, também conhecida como quimioterapia neoadjuvante, tem desempenhado um papel crucial no tratamento do câncer de mama, especialmente em estágios avançados da doença. Desde sua introdução, esta abordagem tem passado por significativos avanços, tanto na formulação de novos agentes quimioterápicos quanto na compreensão das dinâmicas tumorais que influenciam a resposta ao tratamento.
2.1. Evolução da quimioterapia primária
A evolução da quimioterapia primária no tratamento do câncer de mama foi marcada por importantes marcos que melhoraram substancialmente os desfechos clínicos dos pacientes. Segundo Ikeda et al. (2004), a introdução de agentes quimioterápicos mais potentes e menos tóxicos, além de esquemas de tratamento mais personalizados, permitiu uma maior taxa de respostas completas e parciais. A quimioterapia neoadjuvante tem sido utilizada para reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia, permitindo intervenções menos invasivas e preservadoras da mama.
Estudos demonstraram que a quimioterapia primária pode transformar tumores inicialmente inoperáveis em candidatos à cirurgia conservadora, melhorando assim as opções de tratamento e a qualidade de vida das pacientes. Além disso, a resposta patológica completa (PCR), alcançada em alguns pacientes após a quimioterapia neoadjuvante, tem sido associada a melhores prognósticos a longo prazo, incluindo a diminuição da recorrência e o aumento da sobrevivência livre de doença.
2.2. Desafios e resistência ao tratamento
Apesar dos avanços significativos, a quimioterapia primária enfrenta desafios contínuos, particularmente em relação à resistência ao tratamento e à heterogeneidade tumoral. A resistência à quimioterapia é um fenômeno complexo que pode ocorrer devido a diversos mecanismos moleculares, incluindo a evolução clonal das células tumorais. O estudo de O’Leary et al. (2018) lança luz sobre a paisagem genética do câncer de mama e a evolução clonal associada à resistência ao tratamento, destacando a importância de monitorar as mudanças genéticas que ocorrem durante a terapia.
A resistência adquirida ao tratamento pode ser mediada por múltiplos fatores, como mutações secundárias, alterações epigenéticas e modificações no microambiente tumoral. O’Leary et al. (2018) demonstraram que a análise genética longitudinal dos tumores pode revelar a emergência de clones resistentes que não estavam presentes na população celular inicial. Esses achados enfatizam a necessidade de estratégias terapêuticas dinâmicas que possam se adaptar às mudanças evolutivas do tumor, utilizando abordagens como a terapia combinada e a monitorização molecular contínua.
2.3. Avanços tecnológicos e perspectivas futuras
Os avanços tecnológicos, particularmente no campo da genômica e das terapias-alvo, têm potencial para revolucionar ainda mais a quimioterapia primária. A integração de dados genéticos e moleculares no planejamento terapêutico permite a identificação de subgrupos de pacientes que possam se beneficiar de tratamentos específicos, aumentando a eficácia e minimizando a toxicidade.
A utilização de biomarcadores para prever a resposta à quimioterapia e monitorar a evolução clonal em tempo real é uma área promissora de pesquisa. Ferramentas como a biópsia líquida, que permite a detecção de DNA tumoral circulante, podem fornecer insights valiosos sobre a dinâmica do tumor e a eficácia do tratamento, permitindo ajustes terapêuticos mais precisos e oportunos.
Em conclusão, a quimioterapia primária no tratamento do câncer de mama tem mostrado avanços notáveis que melhoraram significativamente os desfechos clínicos. No entanto, a resistência ao tratamento e a evolução clonal permanecem desafios críticos que requerem abordagens inovadoras e contínua pesquisa. Estudos como os de Ikeda et al. (2004) e O’Leary et al. (2018) são fundamentais para compreender esses desafios e orientar futuras direções na oncologia de precisão.
3. MUTAÇÕES BRAF E IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS NO MELANOMA
As mutações no gene BRAF, particularmente a mutação BRAF V600, desempenham um papel crucial na patogênese do melanoma. Esta mutação resulta em uma ativação constitutiva da via de sinalização MAPK, promovendo o crescimento e a sobrevivência das células tumorais. Compreender o impacto desta mutação e explorar as terapias direcionadas tem sido fundamental no avanço do tratamento do melanoma.
3.1. Impacto da Mutação BRAF V600 no Melanoma
A mutação BRAF V600 é encontrada em aproximadamente 50% dos melanomas cutâneos, sendo a mais comum a mutação BRAF V600E. Ascierto et al. (2012) destacam que esta mutação leva à ativação ininterrupta da via MAPK/ERK, que regula processos essenciais como proliferação, diferenciação e apoptose celular. A presença desta mutação não só define um subgrupo específico de pacientes, mas também tem implicações diretas no prognóstico e no tratamento da doença.
Pacientes com melanoma BRAF-mutado têm a oportunidade de se beneficiar de terapias direcionadas, como inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) e inibidores de MEK (trametinibe, cobimetinibe). Esses agentes bloqueiam a sinalização aberrante, resultando em redução significativa do tumor e melhora das taxas de sobrevida. Contudo, a eficácia dessas terapias pode ser limitada pela emergência de resistência adquirida, um fenômeno amplamente estudado e documentado.
3.2. Plasticidade de Linhagem e Resistência Terapêutica
Um dos maiores desafios no tratamento do melanoma com mutação BRAF é a resistência terapêutica. A resistência pode surgir por diversas vias, incluindo a plasticidade de linhagem, onde as células tumorais alteram seu fenótipo para escapar dos efeitos das terapias direcionadas. Quintanal-Villalonga et al. (2020) exploram esta plasticidade de linhagem como um mecanismo compartilhado de resistência terapêutica. Esta adaptação fenotípica permite que as células tumorais adquiram características que as tornam menos sensíveis aos inibidores de BRAF e MEK, perpetuando a sobrevivência do tumor apesar do tratamento.
A plasticidade de linhagem envolve a reprogramação celular e a ativação de vias alternativas de sinalização, como a via PI3K/AKT, que podem compensar a inibição da via MAPK. Além disso, alterações no microambiente tumoral e a interação com células imunes também contribuem para a resistência terapêutica. A compreensão desses mecanismos é crucial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que possam prevenir ou superar a resistência.
3.3. Tratamentos Atuais e Novas Terapias Emergentes
O tratamento do melanoma BRAF-mutado tem avançado significativamente com a introdução de terapias combinadas. A combinação de inibidores de BRAF e MEK tem mostrado melhorar a eficácia e retardar o desenvolvimento de resistência em comparação com a monoterapia. No entanto, a resistência eventual ainda representa um obstáculo significativo.
Novas terapias emergentes estão focadas em superar essa resistência através de várias abordagens. A investigação de novas combinações de inibidores de sinalização, o uso de terapias imunológicas e a integração de biomarcadores para monitorar a resposta ao tratamento estão entre as estratégias promissoras. Terapias que visam o microambiente tumoral, como inibidores de checkpoint imunes (anti-PD-1, anti-CTLA-4), têm mostrado potencial em sinergia com inibidores de BRAF/MEK, proporcionando uma abordagem multifacetada no combate ao melanoma.
As mutações BRAF V600 no melanoma representam um avanço significativo na compreensão e tratamento desta doença. Embora as terapias direcionadas tenham transformado o panorama terapêutico, a resistência ao tratamento continua sendo um desafio crítico. Estudos como os de Ascierto et al. (2012) e Quintanal-Villalonga et al. (2020) são fundamentais para desvelar os mecanismos subjacentes à resistência e orientar o desenvolvimento de novas terapias. A integração contínua de abordagens terapêuticas inovadoras e a monitorização molecular são essenciais para melhorar os resultados clínicos e proporcionar uma terapia mais eficaz e personalizada para os pacientes com melanoma BRAF-mutado.
4. BIÓPSIA LÍQUIDA: TECNOLOGIAS E APLICAÇÕES CLÍNICAS
A biópsia líquida emergiu como uma ferramenta revolucionária na prática clínica, oferecendo uma visão bem interessante sobre a biologia tumoral e facilitando a monitorização dinâmica da doença em pacientes com câncer. Esta seção explora as tecnologias subjacentes à biópsia líquida, seus benefícios e limitações, destacando suas aplicações clínicas na oncologia.
Mader & Pantel (2017) fornecem uma visão abrangente do estado atual da biópsia líquida e suas perspectivas futuras. Esta abordagem inovadora permite a análise de material genético, incluindo DNA tumoral circulante (ctDNA), RNA, microRNAs e células tumorais circulantes (CTCs), presentes no sangue ou outros fluidos biológicos. A capacidade de acessar informações genéticas e moleculares do tumor de forma minimamente invasiva tem implicações significativas na estratificação de pacientes, monitoramento de resposta ao tratamento e detecção precoce de recidivas.
Gorges et al. (2019) destacam a heterogeneidade das células tumorais circulantes (CTCs) como um aspecto importante da biópsia líquida. A análise das CTCs revela a diversidade genética e fenotípica dos tumores, fornecendo informações valiosas sobre a evolução do câncer e a resposta ao tratamento. A identificação e caracterização das CTCs permitem uma compreensão mais abrangente da biologia do tumor e podem orientar decisões terapêuticas individualizadas.
Pantel & Alix-Panabières (2019) discutem o papel da biópsia líquida na detecção da doença residual mínima (DRM) após o tratamento inicial do câncer. A capacidade de detectar traços de DNA tumoral residual ou células tumorais circulantes após a cirurgia ou terapia sistêmica oferece oportunidades únicas para avaliar a eficácia do tratamento e prever o risco de recidiva. A identificação precoce da DRM permite intervenções terapêuticas mais precoces e pode melhorar os resultados clínicos a longo prazo.
Embora a biópsia líquida ofereça muitos benefícios, como a capacidade de monitorar a evolução do tumor ao longo do tempo e a obtenção de informações sobre a heterogeneidade tumoral, também apresenta algumas limitações. A sensibilidade e especificidade das técnicas de biópsia líquida ainda estão em evolução, e questões como a padronização dos métodos de análise e a interpretação dos resultados continuam sendo desafios importantes. Além disso, o custo e a disponibilidade de tecnologias de biópsia líquida podem limitar seu acesso em determinados contextos clínicos.
A biópsia líquida representa uma abordagem inovadora e promissora na oncologia, oferecendo uma maneira não invasiva de caracterizar a biologia tumoral e monitorar a resposta ao tratamento. Com o avanço das tecnologias e o aprimoramento das técnicas de análise, espera-se que a biópsia líquida desempenhe um papel cada vez mais importante na prática clínica, contribuindo para uma medicina personalizada e orientada por dados em pacientes com câncer.
5. PROJETOS GENÔMICOS E DIAGNÓSTICOS DE PRECISÃO
Os projetos genômicos e os diagnósticos de precisão desempenham um papel fundamental na revolução da oncologia, permitindo uma abordagem personalizada e direcionada ao tratamento do câncer. Esta seção explora a importância desses avanços na personalização do tratamento oncológico, destacando as contribuições significativas dos projetos genômicos e dos diagnósticos de precisão.
O estudo de Hudson et al. (2010) estabeleceu uma base sólida para a colaboração internacional na realização de projetos genômicos de câncer. A Rede Internacional de Projetos de Genomas de Câncer, como discutido no estudo de Hudson et al. (2010), é uma iniciativa colaborativa que visa mapear as alterações genéticas presentes em diversos tipos de câncer em todo o mundo. Esses projetos têm como objetivo principal compreender a heterogeneidade genômica dos tumores, identificar biomarcadores relevantes e desenvolver estratégias terapêuticas mais eficazes. Ao integrar dados genômicos de pacientes de diferentes regiões e populações, esses esforços ampliam nossa compreensão da biologia do câncer e podem levar a avanços significativos no diagnóstico e tratamento da doença.
Já o estudo de Cline et al. (2013) destaca a importância da exploração dos dados do Cancer Genome Atlas (TCGA) no UCSC Cancer Genomics Browser. Esta plataforma fornece uma interface acessível para pesquisadores investigarem e analisarem dados genômicos de uma variedade de tipos de câncer. Ao utilizar o TCGA, os pesquisadores podem acessar informações detalhadas sobre alterações genéticas, expressão gênica, metilação do DNA e outras características moleculares dos tumores. Essa exploração dos dados permite a identificação de padrões, biomarcadores e vias moleculares relevantes para a progressão do câncer, orientando o desenvolvimento de terapias mais direcionadas e personalizadas. Em última análise, essa integração de dados genômicos e ferramentas de análise facilita a compreensão abrangente da biologia do câncer e impulsiona a pesquisa translacional para benefício dos pacientes.
O estudo de Beltran et al. (2015) aborda o sequenciamento de exoma completo e seu papel na identificação de biomarcadores de resposta ao tratamento em pacientes com câncer. O sequenciamento de exoma completo permite a análise detalhada de todas as regiões codificadoras de proteínas do genoma, fornecendo informações abrangentes sobre as mutações genéticas presentes nos tumores. Essas mutações podem servir como biomarcadores preditivos ou prognósticos, ajudando os médicos a selecionarem terapias mais eficazes e personalizadas para cada paciente.
Brown & Elenitoba-Johnson (2020) discutiram os avanços significativos nos diagnósticos de precisão em oncologia. Essas abordagens diagnósticas avançadas permitem a caracterização detalhada do perfil genômico e molecular de um tumor, auxiliando na estratificação de pacientes e na seleção de terapias mais direcionadas. Os diagnósticos de precisão têm o potencial de transformar o paradigma do tratamento do câncer, permitindo uma abordagem mais individualizada e eficaz.
Os projetos genômicos e os diagnósticos de precisão representam pilares fundamentais da medicina de precisão em oncologia. Ao entender a heterogeneidade genética e molecular dos tumores, podemos personalizar o tratamento do câncer de forma mais eficaz, selecionando terapias direcionadas com base no perfil genômico do paciente. Esses avanços têm o potencial de melhorar significativamente os resultados clínicos e a qualidade de vida dos pacientes com câncer.
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na revisão integrativa, abordamos os avanços significativos em áreas-chave da oncologia de precisão, incluindo quimioterapia primária no câncer de mama, mutações BRAF no melanoma, biópsia líquida e projetos genômicos. Observamos a evolução desses campos, impulsionada por estudos como os de Ikeda et al. (2004), Ascierto et al. (2012), Mader & Pantel (2017), e Hudson et al. (2010), entre outros. A compreensão crescente das bases moleculares do câncer e a aplicação de tecnologias como o sequenciamento de exoma completo estão revolucionando a maneira como diagnosticamos e tratamos pacientes.
Esses avanços não apenas melhoram a eficácia terapêutica, mas também oferecem esperança aos pacientes, especialmente àqueles com doenças metastáticas ou resistentes ao tratamento convencional. As implicações futuras dessas descobertas são vastas, incluindo o desenvolvimento de novas terapias direcionadas, aprimoramento de técnicas de monitoramento de doenças residuais mínimas e a personalização ainda maior do tratamento.
As implicações futuras desses avanços são promissoras. Espera-se que a identificação de biomarcadores de resposta ao tratamento, facilitada pelo sequenciamento genômico e pela biópsia líquida, leve a uma melhoria significativa na seleção de terapias mais eficazes. Além disso, a compreensão mais profunda da biologia molecular dos tumores pode abrir novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias direcionadas e imunoterapias mais eficazes.
Para pesquisas futuras, é essencial continuar explorando a heterogeneidade tumoral e as vias de resistência terapêutica, visando desenvolver estratégias para superar esses desafios. Além disso, é fundamental expandir o acesso a essas tecnologias inovadoras, garantindo que os benefícios da oncologia de precisão alcancem uma ampla gama de pacientes.
Em suma, os avanços em oncologia de precisão representam um marco significativo no tratamento do câncer, oferecendo esperança para uma abordagem mais eficaz e personalizada no combate a essa doença devastadora. O contínuo investimento em pesquisa e desenvolvimento nessa área é crucial para maximizar os benefícios clínicos e melhorar os resultados para os pacientes no futuro.
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1Graduanda em Medicina pela Universidade Brasil
2Graduanda em Medicina pela Universidade Brasil
3Graduanda em Medicina pela Universidade Brasil
4Graduanda em Medicina pela Universidade Brasil
5Graduando em Medicina pela Universidade Brasil
6Graduando em Medicina pela Universidade Brasil
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10Graduando em Medicina pela Universidade Brasil