REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7981047
Katiene Elezuila dos Santos Silva Ferreira1
Prof. Ademilton Costa Alves2
RESUMO
INTRODUÇÃO: Dentre os variados tipos de anemias existentes, a falciforme é uma das anormalidades hereditárias da hemoglobina (Hb) mais comuns. Ela é caracterizada por uma anemia hemolítica, hereditária, crônica e grave, cuja mutação gênica na subunidade da Hb, substitui o ácido glutâmico por valina, levando a produção da Hb variante “S”. Principal responsável pelo afoiçamento da hemácia. Nos últimos anos, essa patologia continua a evidenciar grande destaque no campo da pesquisa científica nacional, devido à alta prevalência de casos, em especial, em regiões, como a do nordeste do Brasil. E entre os aspectos relevantes avaliados, temos o processo de tratamento envolvido para os portadores de anemia falciforme.
OBJETIVOS: Realizar uma revisão integrativa sobre a análise terapêutica da hidroxiuréia no tratamento dos portadores de anemia falciforme.
MÉTODOLOGIA: Trata-se de um estudo no formato integrativo de revisão bibliográfica da literatura, baseado na coleta de dados realizada por meio de consulta a periódicos e posterior leitura minuciosa dos títulos, resumos e trabalhos completos. Os descritores utilizados para a busca foram: “anemia falciforme”, “sickle cell anemia”, “hidroxiuréia” e “hydroxyurea”, utilizando o operador booleano “AND”, na base de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), no período de 01 de março a 15 de maio de 2023. E foram incluídos na pesquisa artigos publicados entre os anos de 2013 e 2023, nos idiomas inglês e português, que abordassem a temática inicial proposta.
RESULTADOS: Nesta pesquisa, a partir dos descritores e bases de dados selecionados, foi possível observar previamente um total de 92 artigos científicos (52 encontrados na base SCIELO e 40 na LILACS), dos quais 42 foram descartados por estarem duplicados e por não atender aos critérios de inclusão previamente estabelecidos. Após a leitura minuciosa dos títulos e resumos, as 12 publicações restantes foram encaminhadas para avaliação de elegibilidade, das quais apenas 07 trabalhos científicos foram incluídos como objeto de estudo.
CONCLUSÃO: Todos os artigos científicos utilizados nesta pesquisa mostraram resultados relevantes quanto ao uso da hidroxiuréia no tratamento de portadores de anemia falciforme, principalmente no que diz respeito ao aumento da capacidade de promover efeito protetor sobre os neutrófilos e a redução das complicações agudas da doença (crises vaso-oclusivas, síndrome torácica aguda e infecções) – sendo esse o ponto que a maioria dos artigos tiveram em comum. Assim, observou-se a necessidade da elaboração de mais estudos em torno dessa temática, tendo em vista que o número de artigos encontrados, nos últimos dez anos, para esse exclusivo cenário, não foi o esperado.
Palavras-chave: Hemoglobinopatias. Doença falciforme. Hidroxicarbamida.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Among the various types of existing anemia, sickle cell anemia is one of the most common hereditary abnormalities of hemoglobin (Hb). It is characterized by a hereditary, chronic and severe hemolytic anemia, whose gene mutation in the Hb subunit, replacing glutamic acid by valine, leading to the production of the Hb variant “S”. Mainly responsible for red blood cell sickling. In recent years, this pathology continues to stand out in the field of national scientific research, due to the high prevalence of cases, especially in regions such as the northeast of Brazil. And among the relevant aspects evaluated, we have the treatment process involved for patients with sickle cell anemia.
OBJECTIVES: Carry out an integrative review on the therapeutic analysis of hydroxyurea in the treatment of patients with sickle cell anemia.
METHODOLOGY: This is a study in the integrative format of a bibliographical review of the literature, based on data collection carried out through consultation with journals and subsequent thorough reading of titles, abstracts and full papers. The descriptors used for the search were: “sickle cell anemia”, “sickle cell anemia”, “hydroxyurea” and “hydroxyurea”, using the Boolean operator “AND”, only in the Scientific Electronic Library Online (SciELO) database, in the period from March 1st to May 15th, 2023. Articles published between 2013 and 2023, in English and Portuguese, that addressed the proposed initial theme were included in the research.
RESULTS: In this research, from the selected descriptors and databases, it was possible to previously observe a total of 92 scientific articles (52 found in the SCIELO database and 40 in LILACS), of which 42 were discarded because they were duplicates and because they did not meet the previously established inclusion criteria. After a thorough reading of the titles and abstracts, the 12 remaining publications were directed for eligibility assessment, of which only 07 scientific works were included as an object of study.
CONCLUSION: All scientific articles used in this research showed relevant results regarding the use of hydroxyurea in the treatment of patients with sickle cell anemia, mainly with regard to the increase in the ability to promote a protective effect on neutrophils and the reduction of acute complications of the disease (crises -occlusive, acute chest syndrome and infections) – this being the point that most of the articles had in common. Thus, there was a need to develop more studies around this theme, considering that the number of articles found, in the last ten years, for this exclusive scenario, was not what was expected.
Keywords: Hemoglobinopathies. Sickle cell disease. Hydroxycarbamide.
1 INTRODUÇÃO
O termo anemia está relacionado à uma deficiência dos níveis de hemoglobina (Hb) presentes no sangue. No geral, esse problema sanguíneo afeta a distribuição de oxigênio no corpo humano e a sua ocorrência pode ou não está relacionada a carência de diferentes nutrientes considerados essenciais, incluindo: ferro, vitamina B12, ácido fólico, proteínas e zinco. E dentre os variados tipos de anemias existentes, as do tipo genética revela alguma anormalidade hereditária existente no processo de formação da Hb, e em destaque, à anemia falciforme é caracterizada pela presença do gene da globina beta em homozigose (SS) (BRASIL, 2015; PORTO et al., 2020),
A Anemia Falciforme é uma hemoglobinopatia cuja mutação gênica na subunidade da Hb, substitui o ácido glutâmico por valina, na subdivisão β, levando a produção da Hb” S”, que é a principal responsável pelo afoiçamento da hemácia. Ela é uma anemia hemolítica, hereditária, crônica e grave (MAIA et al., 2021). Nos últimos anos, essa patologia vem ganhando cada vez mais destaque no campo da pesquisa científica, devido à alta prevalência de casos, em especial, em regiões, como a do nordeste do Brasil (SILVA et al., 2017; SARAT et al., 2019).
O quadro fisiopatológico dessa hemoglobinopatia se dá justamente pelo afoiçamento das hemácias, em ocasião da baixa oxigenação sanguínea, assumindo uma forma mais rígida e apresentando uma menor sobrevida do que o tempo de existência habitual na circulação sanguínea. Esse cenário, consequentemente, resulta em intensas crises de dores, representado pela anemia crônica (BRASIL, 2015; ASSUNÇÃO; BARROS; SANTOS, 2017).
A apresentação clínica dessa doença hematológica é variada, envolve fatores hereditários ou adquiridos. Os pacientes podem apresentar quadros, inicialmente, benignos, assintomáticos, culminando até casos bem graves com complicações e frequentes hospitalizações (SILVA; SILVA, 2021). Entre seus sintomas incluem: sequestro esplênico, síndrome torácica aguda, derrame, priapismo, úlceras de perna e hipertensão pulmonar, danos nos órgãos, podendo até afetar o cérebro, rim, pulmão, baço, ossos e olhos, levando o paciente a um prognóstico negativo, com consequente mortalidade precoce (ARRUDA et al., 2020).
A hemólise e a vaso-oclusão são os dois processos fisiopatológicos considerados os mais característicos no quadro clínico da anemia falciforme. Eles tendem a ocorrer nos primeiros anos de vida, agravando-se, acentuadamente, com o passar do tempo, diminuindo ainda mais, a qualidade e expectativa de vida desses pacientes (OLIVEIRA; ALVES, 2017; PRETTO; ARAÚJO, 2017). O que demanda um processo diagnóstico de forma mais precoce dessa hemoglobinopatia e de suas possíveis futuras complicações, correlacionando as existentes opções de tratamento para os portadores falcêmicos (LESSA; NEVES; ROCHA, 2016; SILVA; SILVA, 2021).
Um arsenal diagnóstico de exames é utilizado para confirmar um caso de anemia falciforme, o inicial Teste do Pezinho, triagem neonatal, realizado pela Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC); o exame de triagem Hemograma, que revela à presença de drepanócitos; o Reticulograma, exame complementar que evidencia uma anemia hemolítica; as Eletroforeses de Hemoglobinas, teste padrão na rotina laboratorial para identificar hemoglobinas variantes, como a hemoglobina “S”. Existindo ainda a Focalização Isoelétrica. E atualmente, a Polymerase Chain Reaction (PCR), uma ferramenta da biologia molecular que apresenta enorme potencial de diagnóstico (PORTO et al., 2020; SOUSA et al., 2021; OLIVEIRA et al., 2021).
Em decorrência da inexistência de tratamentos, totalmente, específicos para a anemia falciforme, alguns procedimentos são adotados como forma de minimizar os efeitos negativos associados a essa patologia. Alguns desses procedimentos incluem transfusões sanguíneas; transplante de células tronco hematopoiéticas; e o uso de medicamentos específicos, inclusive a hidroxiureia, fármaco que tem demonstrado significativos impactos positivos nos pacientes falcêmicos (MARTINS, 2015; ALMEIDA, BERETTA, 2017; SOUZA, 2019; PEDROSA, 2020; PORTO et al., 2020).
A ação da hidroxiureia no tratamento dos pacientes portadores dessa hemoglobinopatia, além de aumentar os níveis de hemoglobina fetal, o que favorece o melhor processo de oxigenação das hemácias, também pode minimizar à severidade clínica da doença; melhorando não somente os parâmetros hematológicos, mais principalmente a sobrevida dos pacientes. Essa droga disponibilizou mais longevidade para os indivíduos falcêmicos, reduzindo, consideravelmente, a necessidade de transfusões sanguíneas e o número de eventos agudos e hospitalizações (ARAÚJO et al., 2016; OLIVEIRA; ALVES, 2017).
A alta taxa de mortalidade relacionada a essa grave patologia sem cura, fortalece o desenvolvimento contínuo de pesquisas correlacionadas à doença, tornando-a extremamente relevante para às áreas clínicas, hematológicas, genéticas, bioquímicas, epidemiológicas e antropológicas (OLIVEIRA; ALVES, 2017), associado a um diagnóstico precoce, e acima de tudo a um melhor direcionamento terapêutico para fins de proporcionar uma melhor qualidade de vida aos portadores falcêmicos (SILVA et al., 2017; ARRUDA et al., 2020).
A anemia falciforme é a doença hereditária de maior prevalência no Brasil possuindo também uma elevada morbimortalidade, por infecções associadas a essa enfermidade, o que gera uma crescente necessidade dessa temática ser melhor compreendida pelos pacientes e seus familiares e por parte dos acadêmicos e profissionais da área da saúde, na busca de um melhor entendimento a respeito das abordagens terapêuticas atuais e mais eficazes nesse distúrbio hematológico, especialmente no tocante a hidroxiureia, que tem sido o medicamento mais utilizado para a minimização dos efeitos negativos associados a essa patologia (MAIA et al., 2021).
Diante do exposto, o presente estudo teve como objetivo a realização de uma revisão integrativa sobre a análise terapêutica da hidroxiureia em pacientes portadores da anemia falciforme.
2 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo no formato integrativo de revisão bibliográfica da literatura, cujo tema é “ANÁLISE TERAPÊUTICA DA HIDROXIUREIA EM PACIENTES PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME”; baseado na coleta de dados realizada por meio de consulta a periódicos e posterior leitura minuciosa dos títulos, resumos e trabalhos completos.
Os descritores utilizados para a busca foram: “anemia falciforme”, “sickle cell anemia”, “hidroxiureia” e “hydroxyurea”, utilizando o operador booleano “AND”, nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO) e na Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), no período de 01 de março a 15 de maio de 2023. E foram incluídos na pesquisa artigos completos e gratuitos publicados entre os anos de 2013 a 2023, nos idiomas inglês e português, que abordassem a temática inicial proposta.
Como critérios de exclusão, descartou-se monografias, dissertações, teses, artigos de revisão, incompletos e duplicados nas bases de dados escolhidas, resumos e resumos expandidos que não retratassem ao propósito deste estudo ou que estivessem redigidos em outras línguas que não as acima citadas e no período de anos selecionados.
Para a pré-seleção dos artigos foram realizadas leituras prévias através dos títulos e resumos, sendo escolhidos os que abordassem o tema da pesquisa. Foram considerados apenas artigos que relatam o uso de forma específica da hidroxiuréia como tratamento para anemia falciforme.
3 RESULTADOS
Nesta pesquisa, a partir dos descritores e bases de dados selecionados, foi possível observar previamente 92 artigos científicos (52 encontrados na SCIELO e 40 na LILACS), dos quais 42 foram descartados por serem duplicados e por não atenderam aos critérios de inclusão previamente estabelecidos. Após leitura minuciosa dos títulos e resumos, as 12 publicações restantes foram direcionadas para avaliação de elegibilidade, dessas foram inclusos, apenas 07 trabalhos científicos como objeto de estudo, como mostra o Fluxograma 1.
Fluxograma 1 – Fluxograma da coleta de dados.
No Quadro 1 é possível observar a procedência, título do trabalho, autores, periódicos, e as considerações relevantes dos 07 artigos científicos (SCIELO: 06 e LILACS: 01) inclusos nessa revisão integrativa.
Quadro 1: Artigos utilizados nesta revisão integrativa.
Fonte: Próprio autor, 2023.
4 REVISÃO INTEGRATIVA
Pedrosa et al., (2014) distinguem a anemia falciforme, como uma doença falciforme, crônica, resultante do aumento da produção de citosinas pró-inflamatórias, que está relacionada direta ou indiretamente a uma variedade de complicações. Esse ciclo de estado crônico inflamatório permanente, tende a acontecer por causa dos variados fatores que se interligam, sendo essa exacerbação inflamatória o componente fundamental da fisiopatologia dessa doença, pois a polimerização da Hb S, está envolvida não somente na hemólise intravascular e na gravidade vaso-oclusiva, mais também na cascata de interações celulares mediadas por citocinas pró-inflamatórias.
Na pesquisa de Laurentino et al., (2014) e Pedrosa et al., (2021) os autores puderam demonstrar que o tratamento com hidroxiuréia é capaz de regular positivamente a contagem de leucócitos e as concentrações de VCM, HCM e HbF, revertendo ainda em uma relação dose-efeito positiva, os níveis de todos os marcadores inflamatórios para concentrações semelhantes às de indivíduos saudáveis. Conforme os autores, essa redução tende a acontecer por causa da diminuição da polimerização da hemoglobina, que consequentemente acaba revertendo os níveis desses marcadores, para concentrações semelhantes às de indivíduos saudáveis.
A maior parte dos trabalhos aqui inclusos nesta pesquisa desenvolveram suas respectivas pesquisas em pacientes adultos, Maharaj et al., (2019) por outro lado, decidiu avaliar as taxas de eventos adversos e os índices hematológicos em pacientes pediátricos (faixa etária de 07 e 15 anos), antes e após a terapia com hidroxiuréia. De acordo com esses pesquisadores, os pacientes pediátricos queixaram-se bastante da ocorrência de intensas crises dolorosas antes do início da terapia, fato esse que foi positivamente revertido com o início da terapia medicamentosa em questão.
Sobre os índices hematológicos os resultados ainda de Maharaj et al., (2019) são semelhantes aos encontrados por Laurentino et al., (2014) e Pedrosa et al., (2021), pois observou-se que durante a terapia com hidroxiuréia houve significativos aumentos da hemoglobina, do Volume Corpuscular Médio (MCV) e da Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média (MCHC). Além da melhoria nesses índices hematimétricos, houve consequentemente diminuições benéficas nas contagens leucocitárias (WBC), na contagem absoluta de leucócitos (ANC), de reticulócitos (ARC) e porcentagem desses tipos celulares. Enquanto, a contagem de plaquetas. durante o período de acompanhamento, permaneceu relativamente estável.
Pinto et al., (2013), Laurentino et al., (2014), Araújo et al., (2015) afirmam que a terapia com hidroxiureia é capaz de reduzir significantemente as complicações agudas da doença (crises vaso-oclusivas, síndrome torácica aguda e infecções), eventos adversos esses que tendem a ocorrer por causa da leucocitose, condição bastante comum em pacientes falcêmicos, evidenciada principalmente pela elevada produção de monócitos e neutrófilos, e consequentemente pelo aumento nos níveis dessas citocinas.
Sobre este assunto, os resultados de Araújo et al., (2015) mostraram-se excelentes no que diz respeito a curva de sobrevida desses pacientes, alegando ainda que sem o devido tratamento, eles poderão ir a óbito, tendo como causas principais: insuficiência respiratória aguda, principalmente, seguida de falência de múltiplos órgãos, choque cardiogênico, acidente vascular encefálico e choques sépticos.
Fora relatado ainda na pesquisa de Pinto et al., (2013) que dependendo do tempo de tratamento com hidroxiuréia, alguns efeitos adversos podem acontecer, eventos esses que são decorrentes da quantidade de dosagens administradas, como a mielotoxidade por exemplo, que pode ocasionar preocupantes reduções nos níveis de hemoglobina, neutrófilos e plaquetas podendo ser fatal aos pacientes. Por esta razão, o autor ressalta, que em casos assim é de extrema importância a suspensão imediata do tratamento, que só deverá ser reiniciado após a diminuição das dosagens.
Semelhantemente, Oliveira et al., (2019) e Pedrosa et al., (2021) demonstram em suas pesquisas que existem perigos associados ao uso prolongado desse medicamento, pois ele pode causar danos no DNA. Nesse sentido, a terapia com hidroxiuréia não pode ultrapassar o período médio de 44 meses (com doses diárias de até 19mg/kg), sendo esse o tempo considerado seguro.
Inicialmente a hidroxiuréia é classificada como um quimioterápico, que também pode agir como um antifalcização, aumentando a hemoglobina fetal nas células e reduzindo as possibilidades de aparecimento de trombose e dos episódios de dores intensas. Porém, existem casos em que o uso desse medicamento pode acarretar algumas complicações, sendo esse o foco principal da pesquisa de Oliveira et al., (2019): a busca por marcadores de genotoxicidade em indivíduos Hb SS que fazem uso de hidroxiuréia. Esses indicadores permitem avaliar os efeitos de exposições ao material genético que levem à lesão no DNA, e à avaliação de mutações gênicas e danos cromossômicos. Porém, apesar da literatura apontar evidências de genotoxicidade mensurável devido à exposição à hidroxiuréia – afinal de contas, esse medicamento também é conhecido por seus efeitos antineoplásicos – nesse estudo em questão tais comprovações não foram encontradas.
Assim, todos os autores (100%) demonstraram os efeitos positivos da hidroxiureia no tratamento da anemia falciforme, pois ao longo da terapia os pacientes (adultos e pediátrico), apresentaram reduções nos quadros clínicos da doença, que estão diretamente associados ao processo inflamatório (anemia hemolítica crônica, febre, crises intensas de dor – principal causa da morbidade e o motivo mais frequente de busca ao atendimento emergencial e internações e Acidente Vascular Cerebral -AVC). Desse modo, o tratamento com hidroxiuréia para a anemia falciforme pode sim proporcionar aos pacientes uma melhor qualidade de vida, em virtude da diminuição dos números de internações e da necessidade de transfusões.
5 CONCLUSÃO
Todos os artigos científicos utilizados nesta pesquisa mostraram resultados relevantes quanto ao uso da hidroxiuréia no tratamento de portadores de anemia falciforme, principalmente, no que diz respeito ao aumento da capacidade de promover efeito protetor sobre os neutrófilos e a redução das complicações agudas da doença (crises vaso-oclusivas, síndrome torácica aguda e infecções) – sendo esse o ponto que a maioria dos artigos tiveram em comum.
Esses achados demonstraram que a terapia é capaz de aumentar a sobrevida dos pacientes falcêmicos. No entanto, apesar dessa terapia apresentar benefícios aos pacientes falcêmicos, houve também artigos que pontuaram os perigos do uso prolongado da hidroxiuréia, associando esta ação com a ocorrência de alguns eventos adversos (diminuição dos níveis de hemoglobina, neutrófilos e plaquetas). Nesses casos, para que a vida do paciente não seja posta em risco é necessário um reajustamento de doses (reduzindo-as).
Assim, observou-se a necessidade da elaboração de mais estudos em torno dessa temática, tendo em vista que o número de artigos encontrados nos últimos dez anos foi delimitado, sendo primordial a realização de mais pesquisas, pois ainda existem questões em torno da ação dessa droga na anemia falciforme que precisam ser elucidadas.
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1Acadêmico do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.
2Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.