REGISTRO DOI: 7257961
Rycher Magalhães Belarmino da Silva¹
Daniel Tadashi Gonçalves Sagawa¹
Giovanna Alves Schiezari¹
Pedro Henrique de Lima Assis¹
Priscila Ferreira Silva²
RESUMO
A infertilidade, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), é uma doença que afeta o sistema reprodutor masculino e feminino, caracterizada como a inaptidão de desenvolver uma gestação após 12 meses de relação sexual sem proteção. Diversas causas podem ser apontadas e uma delas é o fator masculino, sendo responsável por 20-30% dos casos. É visto que doenças na qual acometem os órgãos sexuais masculinos são fatores causadores da infertilidade no homem, como o câncer de testículo. O câncer de testículo é uma neoplasia que consiste em um crescimento desordenado das células testiculares e, apesar de ser considerado uma neoplasia rara entre os tipos de tumores malignos em homens, é a mais comum em homens entre 14 e 50 anos de idade, com altas taxas de sobrevida aos adeptos aos tratamentos de maneira precoce. Porém, nota-se que esses tratamentos, como orquiectomia, quimioterapia e radioterapia, podem também impactar na fertilidade masculina devido aos danos causados ao DNA dos espermatozoides e sua integridade como um todo, chamado de Fragmentação do DNA Espermático. Desta forma, através da metodologia de revisão bibliográfica, o objetivo do trabalho é estudar o impacto dos tratamentos de câncer de testículo na fragmentação do DNA espermático e sua relação com a infertilidade masculina e além disso contribuir para sociedade, principalmente a comunidade masculina, acerca do assunto por ser um tanto negligenciado. Com base no estudo, evidenciou-se a relação entre os tratamentos de câncer de testículo e os danos ao DNA dos espermatozoides, acometendo a fertilidade masculina.
Palavras chaves: Infertilidade masculina, câncer de testículo, fragmentação do DNA espermático, espermatozoides.
ABSTRACT
According to the World Health Organization, infertility is a disease that affects male and females’ reproductive system, defined by the failure to develop pregnancy after 12 months of unprotected sex. There are many causes, one of them is the male factor, which is responsible for 20-30% of the cases. Nevertheless, there are many factors that can attack the male organ and cause infertility, like testicular cancer. Testicular cancer is a neoplasm on which consists of a disorder testicular cells growth and, even though it is consider a rare neoplasm between the types of malignant tumors, it is mostly common in men between 14 and 44 years old, with high survival rates for adherents to early treatments. However, note that those treatments, as orchiectomy, chemotherapy and radiotherapy, could also impact on men’s infertility due to the damage caused on the sperms DNA and the integrity, also known as Fragmentation of Sperm DNA. All in all, through the literature review methodology, the objective of this essay is to study the impact of the testicular cancer treatment on the Sperm DNA fragmentation and the relation between the male infertility. Moreover, to contribute to the society, mostly to the male community, surrounding this subject that is very neglected. Bases on the study, the relationship between testicular cancer treatments and sperm DNA damage affecting male infertility was evidenced.
Keywords: Male infertility, testicular cancer, sperm DNA Fragmentation, sperm
INTRODUÇÃO
A infertilidade é uma condição que afeta globalmente milhões de pessoas, sendo definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença no sistema reprodutor feminino e masculino resultando na incapacidade de engravidar após o período de um ano de relações sexuais regulares sem o uso de métodos contraceptivos. Dados disponíveis pela OMS, sugerem que mais de 150 milhões de indivíduos e 48 milhões de casais são acometidos pela infertilidade no mundo. Considerada uma doença complexa e multifatorial, diversos fatores desempenham papel significativo no impacto à fertilidade, como estilo de vida, ambiente, diferenças anatômicas e também patologias clínicas. (SOHRABVAND et al., 2015).
O fator masculino, segundo Sharlip et al 2002, é responsável por 20% a 30% dos casos em casais inférteis e contribui em 50% dos casos em geral. Porém investigações acerca da infertilidade masculina não é bem relatada quando comparada a estudos sobre infertilidade feminina, isto ocorre devido a diferenças culturais e socioeconômicas principalmente em países com visões patriarcais onde a cônjuge é vista como a culpada pela infertilidade do casal. (AGARWAL et al., 2015).
Contudo, estudos e relatos de casos apontam inúmeros fatores que podem comprometer os gametas masculinos e a formação e qualidade dos espermatozoides por meio da espermatogênese resultando em homens inférteis, como tabagismo, consumo de bebidas alcóolicas, poluição, obesidade e condições clínicas graves como a varicocele e o câncer de testículo. (SOHRABVAND et al., 2015).
Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), o câncer de testículo apesar de ser uma neoplasia relativamente rara é a que possui maior incidência em homens entre 15 a 50 anos de idade e seus fatores de riscos incluem criptorquidia, histórico pessoal e familiar, idade e etnia. (BAIRD; MEYERS; HU, 2018). O câncer de testículo possui característica complexa e seus tratamentos podem ser cirúrgicos e não cirúrgicos, como orquiectomia radical, quimioterapia e radioterapia (SOUZA et al., 2011).
A quimioterapia atua de forma sistêmica, pelo uso de medicamentos, tendo como função destruir as células do paciente. Uma vez que essas drogas administradas são incapazes de diferenciar as células normais e tumorais, é esperado efeitos adversos desagradáveis. (SCHEIN et al., 2006). Enquanto a radioterapia consiste na aplicação de doses de radiação para eliminar as células testiculares tumorais, com melhores resultados no controle local dos tumores e menores efeitos colaterais, induzindo a quebra das fitas de DNA das células cancerígenas ocasionando morte celular por apoptose, autofagia ou necrose. (JAROSZ-BIEJ et al., 2019).
Contudo, os efeitos dos tratamentos podem ser responsáveis por danos no DNA dos espermatozoides, conhecido como fragmentação do DNA espermático. (MORRIS, 2002). O DNA dos espermatozoides é a chave para garantir a função reprodutiva e diversos fatores podem alterar a cromatina e cadeia do DNA presente nos espermatozoides, sendo intratesticulares, pós-testicular e externos como: estilo de vida, condições clínicas e os tratamentos de câncer, principal objeto de estudo desse trabalho. (POURMASUMI et al., 2017).
Desta forma, o estudo do impacto dos tratamentos de câncer de testículo na fragmentação do DNA espermático e sua relação com a infertilidade masculina, torna-se importante em um contexto social no qual o potencial reprodutivo do homem é negligenciado e pouco pesquisado quando comparado com estudos publicados sobre a fertilidade feminina. Além disso, esse artigo visa contribuir de alguma forma com o conhecimento acerca do assunto pouco conhecido pela população fora da comunidade de saúde e científica a fim de reduzir as barreiras dos estigmas relacionados a culturas e crenças, e informar o quanto os hábitos, estilo de vida e o meio ambiente podem prejudicar a qualidade do DNA dos espermatozoides. (AGARWAL et al., 2015).
OBJETIVOS
Geral
Estudar o impacto dos tratamentos de câncer de testículo, como quimioterapia e radioterapia, na fragmentação do DNA espermático e sua relação com a infertilidade masculina.
Específicos
Descrever o câncer de testículo e seus tratamentos, como orquiectomia, quimioterapia e radioterapia;
Compreender os mecanismos de fragmentação do DNA espermático;
Analisar os tratamentos de câncer de testículo e seus impactos na fragmentação do DNA espermático;
Correlacionar os tratamentos de câncer com a fragmentação do DNA dos espermatozoides e seus efeitos no potencial reprodutivo masculino.
MATERIAL E MÉTODOS
O presente trabalho trata-se de uma pesquisa básica e descritiva de carácter qualitativo com abordagem bibliográfica. Para sua elaboração revisamos e analisamos artigos e trabalhos científicos, sem delimitação do período de publicação, em bases de dados nacionais e internacionais em idiomas como português, inglês e espanhol, sendo eles: Google Scholar, Scientific Eletronic Library Online (SciELO), Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos (PubMed) e National Institutes of Health (NIH). Durante a seleção e busca por esses artigos científicos serão utilizadas palavraschave como “testicular cancer”, “cancer”, “chemotherapy”, “radiotherapy”, “infertility”, “male infertility”, “DNA damage”, “sperm DNA”, “Sperm DNA damage”.
DESENVOLVIMENTO
Câncer de testículo
O câncer de testículo apesar de ser, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), uma neoplasia relativamente rara é a que possui maior incidência em homens entre 15 a 50 anos de idade, sendo preocupante por ser o período de idade reprodutiva e correspondente a 5% do casos totais de câncer entre os homens. Os fatores de riscos para o câncer de testículo incluem: criptorquidia (não descida de um ou dos dois testículos para a bolsa escrotal) quando não corrigido antes da puberdade; histórico pessoal e familiar, idade e etnia (BAIRD; MEYERS; HU, 2018). A classificação dos tumores testiculares pela Organização Mundial da Saúde (OMS), consiste em tumores das células germinativas testiculares (TCG), correspondendo em 95% de todos os casos de câncer de testículo, na qual possuem dois principais subtipos histológicos, sendo eles seminomas e não seminomas (MOCH, 2016). Os seminomas são mais comuns, enquanto os não seminomas são menos comuns, porém são mais agressivos e considerados mistos por possuírem vários tipos de células como carcinoma embrionário, coriocarcinoma, tumor do saco vitelino e teratoma (GILLIGAN et al., 2019).
Tratamentos
O câncer de testículo possui característica complexa e seus tratamentos podem ser cirúrgicos e não cirúrgicos. Os tratamentos cirúrgicos, como orquiectomia radical, consiste na realização cirúrgica da remoção do testículo pela região inguinal, podendo afetar tanto fisicamente quanto psicologicamente o paciente com a doença, e dependente da classificação do tipo de tumor para associação ou não de tratamento complementar como quimioterapia e radioterapia, afim de reduzir os riscos de recidiva tumoral, segundo o Instituto Vencer o Câncer. Por outro lado, os não cirúrgicos, como quimioterapia e radioterapia, apresentam alta toxicidade para o indivíduo. (SOUZA et al., 2011).
Orquiectomia radical
A orquiectomia radical inguinal é o procedimento padrão para o tratamento de homens diagnosticados com massa testicular suspeita de TCG após investigação por ultrassonografia escrotal, marcadores de funções hepáticas e tumorais. A ultrassonografia define o diagnóstico patológico possuindo sensibilidade e especificidade acima de 98%, sendo importante para eliminar suspeitas de epididimite (BAIRD et al., 2018). A maioria dos tumores das células germinativas são seminomas de estágio I e homens acometidos nessas condições possuem chances quase nulas de recidivas cinco anos após o procedimento cirúrgico. Porém pacientes com fatores de riscos elevados para recidiva, como seminomas de estágio II e não seminomas de estágio II e III, podem optar pela terapia adjuvante com quimioterapia ou radioterapia (ALBERS et al., 2015).
Quimioterapia e Radioterapia
Paciente com seminomas ou não seminomas em estágios específicos são submetidos a ciclos de quimioterapia com carboplatina. A quimioterapia, pela manipulação e administração de drogas, visa destruir as células cancerígenas que não foram totalmente eliminadas após a orquiectomia (Shaw, 2008). À medida que a terapia progride, alguns esquemas quimioterápicos são utilizados para este tratamento, sendo os principais medicamentos administrados por princípios ativos como: Carboplatina, Cisplatina, Bleomicina, Etoposido e Ifosfamida (BAIRD et al., 2018). Assim como a quimioterapia, em diferentes estágios dos tumores da células germinativas, a radioterapia se torna uma opção de tratamento para o paciente. Assim como a quimioterapia, em diferentes estágios dos tumores das células germinativas, a radioterapia se torna uma opção de tratamento para o paciente. Existem duas modalidades de tratamento: teleterapia e braquiterapia. A técnica da teleterapia, consiste na emissão de doses de radiação ao paciente no qual a fonte de radiação é externa, sendo a mais convencional. A braquiterapia consiste na aplicação de implantes radioativos transperineal, onde a fonte de radiação possui contato direto com o tumor (MONTEIRO, 2006). Geralmente, a radioterapia não é utilizada no tratamento de não seminomas e sua aplicação fica reservada aos seminomas (ALBERS et al., 2015). Geralmente, a radioterapia não é utilizada no tratamento de não seminomas e sua aplicação fica reservada aos seminomas (ALBERS et al., 2015). Contudo, os pacientes sobreviventes de câncer de testículos com radioterapia e quimioterapia possuem riscos aumentados para neoplasias secundárias no estômago, bexiga, pâncreas, esôfago, cólon e entre outros (FUNG et al., 2015). Além disso, é visto também que a qualidade do sêmen do homem é diminuída após esses tratamentos citotóxicos surtindo efeitos negativos no DNA dos espermatozoides, conhecido como fragmentação do DNA espermático (MORRIS, 2002).
Fragmentação do DNA Espermático
A Fragmentação do DNA Espermático (FDNA) é o nome dado a condição clínica na qual consiste em algum tipo de alteração no material genético dos espermatozoides, os gametas masculinos, que por sua vez possuem papel importante na função reprodutiva do homem (QIU et al., 2020).
Diversos estudos, apontam que altos níveis de FDNA está associado com a incapacidade de gerar uma gestação (SERGERIE et al., 2005).
Sendo assim, as pesquisas acerca da integridade do DNA dos espermatozoides são de suma importância para avaliar o potencial reprodutivo do homem, por possuir diversos fatores causadores desta condição, como idade, tabagismo, inalação de poluentes, consumo de álcool, tratamentos de câncer e doenças que acometem o sistema reprodutor (POURMASUMI et al., 2017).
Os fragmentos de DNA presentes nos espermatozoides compreendem em fragmentos de DNA Nuclear e fragmentos de DNA mitocondrial, no qual o DNA nuclear incluem fragmentos de DNA de fita-simples e DNA de fita-dupla (BISHT, et al, 2017).
É possível observar que os danos acometem mais comumente as fitas-duplas de DNA e nota-se diferentes formas de alterações, como modificação e deleção de bases nitrogenada e presenças de cross-linking no DNA (AITKEN et al., 2009).
Nesse contexto, os tipos de danos causados nas fitas de DNA são ocasionados devido a mecanismos, também não reparados a tempo, previamente ocorridos como, espermatogênese anormal, dano por estresse oxidativo e apoptose anormal, evidenciando a complexidade do processo (QIU et al., 2020).
Espermatogênese anormal
A espermatogênese é um processo no qual as espermatogônias sofrem diferenciações complexas e se desenvolvem para produzir o espermatozoide. Durante esse processo, estão envolvidas as protaminas e histonas que regulam a expressão gênica e mantém o material genético estável (QIU et al., 2020).
Porém, se houver algum processo de transformação das histonas e protaminas podem ocorrer deformidades na estrutura da cromatina do esperma tornando um evento anormal da espermatogênese (QIU et al., 2020).
O processo de reparo é difícil pois pode ser facilmente interferido por fatores ambientais seja interno ou externo e para que isso seja reduzido é necessário que haja um “derretimento” do DNA no seu local específico e há a necessidade de um reparador enzimático para que ele retorne a estrutura morfologicamente normal (QIU et al., 2020).
Gou et al. mostraram que a eliminação do gene humano PIWI e a mutação pode levar à retenção anormal de histonas, causando desordem das histonas e a transformação de protaminas, e ocasionando na infertilidade masculina.
Estresse oxidativo
As espécies reativas de oxigênio (ROs) conhecidas como radicais livres são agentes oxidantes que resultam do metabolismo do oxigênio e possuem pelo menos um elétron solto que os tornam espécies muito reativas (COCUZZA et al., 2007).
Normalmente, os radicais livres atacam a molécula estável mais próxima, que se torna um radical livre, iniciando uma cascata de reação em cadeia, no qual pode ter tanto uma ação positiva quanto negativa na célula (COCUZZA et al., 2007).
Estresse oxidativo é quando os oxidantes superam os antioxidantes devido à geração excessiva de espécies reativas de oxigênio e quando os antioxidantes não podem eliminá-los, pode ser causado efeitos patológicos, também podendo danificar as células, e partes do nosso sistema como tecidos e órgãos (COCUZZA et al., 2007). A tensão causada pela estresse oxidativo danifica a estrutura da membrana das células espermáticas, ou seja, ocorre a inibição da função metabólica dela e nisso pode ocorrer a apoptose do espermatozoide, além de causar fragmentação nuclear dos espermatozoides e aumentar os fragmentos do DNA nuclear. (QIU et al., 2020)
A geração excessiva de espécies reativas de oxigênio no sêmen pode causar danos aos espermatozoides devido à sua composição estrutural única. Durante o processo de maturação os espermatozoides se forçam ao citoplasma, que é a principal fonte de antioxidantes. (COCUZZA et al., 2007)
Com isso é possível notar a destruição da estrutura do esperma em relação ao dano causado pelas espécies de oxigênio no plasma do sêmen, que induz uma cadeia de eventos onde causa ataque ao DNA espermático pelo ROs e ocorre uma ampla gama de quebras de uma ou/e duas fitas de DNA, no qual resulta em danos na estrutura genética, causando disfunções que no fim irão resultar na infertilidade masculina (QIU et al., 2020). Além disso, a produção elevada de ROs no sêmen tem sido associada à diminuição da motilidade (mobilidade) dos espermatozoides, reação acrossômica defeituosa e perda de fertilidade (DE LUCA et al., 2021)
Apoptose anormal
A apoptose é o processo de morte celular programada durante o desenvolvimento ou envelhecimento das células como mecanismo homeostático (ELMORE, 2007). A apoptose normal, segundo QIU et al., durante a espermatogênese é responsável pelo controle dos números de espermatozoides, manutenção da qualidade do esperma e remoção dos espermatozoides com anormalidades.
Segundo QIU et al, citou um estudo de Jana et al, no qual, evidenciou-se que durante a espermatogênese, 25% a 75% das células espermáticas são destruídas pela apoptose. Isto acontece porque essas células são marcadas por marcadores apoptóticos do tipo Fas/Fasl expressados pela superfície celular desencadeando o processo de apoptose.
O sistema Fas, é conhecido como um receptor de apoptose. Ele induz a morte celular programada, no qual o ligante Fas (FasL) pertence à família TNF de receptores como uma proteína de transmembrana do tipo II, no qual se liga ao Fas no local que realiza a sinalização para induzir a morte e a apoptose pós montagem da Fas-proteina no domínio de morte e ativação da cisteína-proteases. (NAKAMURA et al., 2018).
No entanto, esse mecanismo nem sempre pode operar de forma eficiente e assim a expressão anormal do sistema Fas/Fas pode permitir que alguma célula germinativa defeituosa, com fragmentações do DNA, escape de alguma via apoptótica. (SAKKAS et al., 2010).
Com relação a essa falha, Burrelo et al. sugeriu uma dissociação entre a qualidade do gene dos espermatozoides e sua morfologia. Isto porque, nessa falha a célula pode ter seu núcleo rompido ou possuir alguma alteração cromossômica, como uma aneuploidia e, ainda assim, o espermatozoide pode ser considerado morfologicamente normal.
Efeitos dos tratamentos de TC ao DNA dos espermatozoides
Diversos estudos pontuam que os tratamentos de câncer de testículo têm um impacto negativo nas células espermáticas. Devido a esses tratamentos, incluindo a orquiectomia, as características e qualidade do DNA dos espermatozoides dos pacientes são prejudicadas.
A cromatina do esperma humano é uma estrutura complexa e suscetível a danos de diferentes origens. Kang et al. em seu estudo mostraram que pacientes com câncer de testículo após orquiectomia possuem alta porcentagem de espermatozoides com estrutura de cromatina anormal. Além disso, outros ensaios concluem que, a quimioterapia e radioterapia alteram a função testicular, a espermatogênese e os hormônios sexuais, especialmente em homens jovens (POURMASUMI et al., 2017).
Em 2013, Bujan et al. realizaram um estudo com pacientes submetidos ao tratamento adjuvante do tumor de células germinativas testiculares (TGCT) afim de avaliar as características quantitativas e qualitativas dos espermatozoides. Com isso, foi visto que, o tratamento adjuvante possui um efeito violento na espermatogênese e na qualidade da cromatina espermática, resultando na diminuição na produção de espermatozoides e aumento nos níveis de fragmentação.
No entanto, espermatozoides que possuem algum dano em seu DNA podem fertilizar um oócito e entregar um genoma defeituoso. A fertilização desse oócito pode ocasionar em defeitos no desenvolvimento embrionário, falha de implantação e aumento das taxas de aborto espontâneo (CARREL et al., 2003).
Sendo assim, é de suma importância que casais tentantes, que buscam êxito em uma gestação, investigue também os fatores masculinos afim de diminuir o tempo e número de tentativas e os impactos na prole.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Contudo, conclui-se que a infertilidade masculina está relacionada com diversos fatores, tanto internos quanto externos. Com isso, esse artigo mostrou que os tratamentos de câncer de testículos estão vinculados com os danos ao DNA dos espermatozoides comprometendo o potencial reprodutivo masculino através de mecanismos e modificações intracelulares.
Dessa forma a relação entre a taxa de fragmentação do DNA espermático e a fertilidade masculina precisa ser mais explorada, ao mesmo tempo que a preservação dos espermatozoides antes dos tratamentos por meio do banco de esperma se faz necessária.
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1Discentes da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil
2Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil