REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202503311804
Marcelo Flávio G. Jardim1
RESUMO
As doenças cardiovasculares representam uma das principais causas de mortalidade global, sendo a aterosclerose um fator determinante nesse contexto. Diante das limitações dos índices lipídicos tradicionais na estimativa do risco cardiovascular, o presente estudo teve como objetivo analisar a relevância do índice apolipoproteína B/apolipoproteína A-I (apo B/apo A-I) como preditor superior de risco aterosclerótico. Para isso, foi realizada uma revisão bibliográfica sistemática em bases de dados científicas, incluindo estudos observacionais e ensaios clínicos publicados entre 2000 e 2024. Os resultados indicaram que o índice apo B/apo A-I apresenta uma associação mais forte com o risco de infarto do miocárdio e doença arterial coronariana em comparação a índices como colesterol total/HDL-c, LDL-c/HDL-c e colesterol não-HDL/HDL-c. Além disso, sua utilização permite uma melhor estratificação do risco, especialmente em indivíduos com perfis lipídicos alterados, como aqueles com hipertrigliceridemia e resistência à insulina. Conclui-se que a inclusão desse marcador na prática clínica pode otimizar a avaliação do risco cardiovascular, embora estudos adicionais sejam necessários para consolidar sua aplicação em diretrizes terapêuticas.
Palavras-chave: Apolipoproteína B; Apolipoproteína A-I; Risco cardiovascular.
ABSTRACT
Cardiovascular diseases are among the leading causes of mortality worldwide, with atherosclerosis playing a key role in their development. Given the limitations of traditional lipid indices in estimating cardiovascular risk, this study aimed to analyze the relevance of the apolipoprotein B/apolipoprotein A-I (apo B/apo A-I) ratio as a superior predictor of atherosclerotic risk. A systematic literature review was conducted in scientific databases, including observational studies and clinical trials published between 2000 and 2024. The results indicated that the apo B/apo A-I ratio is more strongly associated with myocardial infarction and coronary artery disease risk compared to indices such as total cholesterol/HDL-c, LDL-c/HDL-c, and non-HDL/HDL-c. Furthermore, its use enables better risk stratification, particularly in individuals with altered lipid profiles, such as those with hypertriglyceridemia and insulin resistance. It is concluded that the inclusion of this marker in clinical practice may improve cardiovascular risk assessment, although further studies are needed to support its application in therapeutic guidelines.
Keywords: Apolipoprotein B; Apolipoprotein A-I; Cardiovascular risk.
INTRODUÇÃO
No último século, a humanidade experimentou uma mudança epidemiológica significativa nas causas de morte, com as doenças infectocontagiosas cedendo lugar às doenças crônicas degenerativas, especialmente as doenças arteriais coronarianas (DAC). A DAC, sobretudo a aterosclerose, tornou-se uma das principais causas de mortalidade e morbidade. Estima-se que essas doenças são responsáveis por aproximadamente 17 milhões de mortes anuais em todo o mundo, sendo a terceira principal causa de óbito. No Brasil, 9% das internações entre 2020 e 2021 foram devido a doenças do sistema circulatório (Oliveira, 2021)
A aterosclerose é uma doença que progride lentamente, caracterizada pela deposição de placas de lipídios na camada íntima dos vasos sanguíneos, formando o ateroma (Figura 1). Esse processo inflamatório crônico pode se estender ao lúmen do vaso, obstruindo a passagem de sangue e podendo resultar em complicações graves, como o infarto agudo do miocárdio, entre outras condições.
Figura 1 – Evolução das doenças arteriais coronarianas
Nesse sentido, a Associação Americana de Cardiologia (American Heart Association – AHA) e outras diretrizes internacionais, como as do American College of Cardiology (ACC) e da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), têm destacado a relevância dos biomarcadores lipídicos na avaliação do risco cardiovascular. Em 2017, foram publicadas diretrizes sobre a prevenção de doenças cardiovasculares que incluíram discussões sobre a utilidade da utilização da razão Apolipoproteína B/Apolipoproteína A1 (ApoB/ApoA1) como indicador de risco aterogênico.
Tais diretrizes consideram este, um biomarcador seguro e alternativo para uma melhor estratificação do risco, mesmo que embora o colesterol LDL (LDL-C) continue a ser amplamente utilizado como principal medida para guiar o tratamento com estatinas e outras terapias hipolipemiantes, reconheceu-se que a ApoB e a razão ApoB/ApoA1 podem fornecer uma estimativa mais precisa do risco aterosclerótico, especialmente em populações com perfis lipídicos alterados, como aqueles com diabetes, síndrome metabólica e hipertrigliceridemia.
Dessa forma, o objetivo deste artigo é, por meio de uma revisão bibliográfica, esclarecer o que esse marcador representa e explicar por que ele foi considerado um bom indicador para uso.
Hipercolesterolemia e as Doenças Cardiovasculares
O acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL na circulação plasmática leva ao quadro de hipertrigliceridemia, decorrente tanto da redução na hidrólise dos triglicerídeos dessas lipoproteínas pela lipase lipoproteica quanto de alterações na síntese de VLDL. Variações genéticas em enzimas ou apolipoproteínas associadas a essas lipoproteínas podem contribuir para esse processo (Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2019).
De modo similar, o excesso de lipoproteínas ricas em colesterol, como a LDL, na circulação resulta em hipercolesterolemia. Esse acúmulo pode ter origem em doenças monogênicas, sobretudo por mutações no gene que codifica o receptor de LDL ou no gene da apolipoproteína B100. Já foram identificadas centenas de mutações do receptor de LDL em portadores de hipercolesterolemia familiar, ocasionando tanto redução na expressão dessa proteína na membrana celular quanto alterações estruturais que comprometem sua função. Do mesmo modo, mutações no gene da apoB100 podem induzir hipercolesterolemia ao prejudicar a ligação da LDL ao respectivo receptor (Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2019).
Assim, ao promoverem níveis elevados de lipoproteínas aterogênicas (como LDL e VLDL) no plasma, contribuem para a formação de placas ateromatosas nas paredes arteriais, esse processo, tem início na penetração de partículas de LDL modificadas no endotélio, desencadeando uma resposta inflamatória crônica que envolve células imunes (macrófagos) e células musculares lisas. Por sua vez, os macrófagos convertem-se em “células espumosas” ao acumular lipídeos, levando à formação das estrias gordurosas, que evoluem para placas fibrosas (De Araújo Gomes, 2024).
A medida com que as placas vão se desenvolvendo, podem ocorrer fenômenos como a redução do lúmen vascular ou a instabilidade das placas, culminando na ruptura e na formação de trombos, que por sua vez pode incorrer em obstrução do fluxo sanguíneo e desencadear doenças cardiovasculares como hipertensão arterial, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC).
AS APOLIPOPROTEÍNAS
As apolipoproteínas constituem proteínas associadas aos lipídeos presentes nas partículas de lipoproteínas, exercendo funções essenciais no metabolismo dessas estruturas. Entre suas atribuições, destacam-se o transporte de moléculas hidrofóbicas na corrente sanguínea, a interação com receptores específicos na superfície celular para garantir a distribuição correta dos lipídeos aos órgãos e tecidos, bem como a ativação ou inibição de diversas enzimas envolvidas no metabolismo lipídico (Beisiegel, 1998).
A apolipoproteína A-I (apo A-I), por exemplo, representa a principal fração proteica das lipoproteínas de alta densidade (HDL), correspondendo a cerca de 45% de sua massa molecular. Desempenha o papel de cofator para a enzima lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) e participa ativamente do processo de transferência de colesterol das células para as partículas de HDL, etapa fundamental do transporte reverso do colesterol em direção ao fígado (Frank; Marcel, 2000).
Já a apolipoproteína B (apo B) está presente nas partículas de quilomícrons na forma de apo B-48, enquanto nas lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), de densidade intermediária (IDL) e de baixa densidade (LDL) encontra-se na forma apo B-100. Essa isoforma é fundamental para a ligação das lipoproteínas aos receptores celulares específicos (Packard; Shepherd, 1997). A apo B constitui, portanto, a principal proteína funcional envolvida no transporte de colesterol até as células periféricas, sendo que aproximadamente 90% da fração proteica da LDL é composta por apo B (Walldius; Frank; Kostner, 2012).
As partículas de LDL, IDL e VLDL contêm uma molécula de apolipoproteína B em sua estrutura, e, portanto, a concentração plasmática de apo B reflete o número total de partículas potencialmente aterogênicas, estando associada aos níveis de colesterol não-HDL. Por outro lado, a apolipoproteína A-I está fortemente correlacionada com os níveis de HDLc, e sua expressão pode influenciar diretamente os níveis plasmáticos dessa lipoproteína (Frank; Marcel, 2000).
O índice apo B/apo A-I, portanto, representa o equilíbrio entre as partículas aterogênicas, ricas em apo B, e as partículas antiaterogênicas, ricas em apo A-I. Pesquisas realizadas nos últimos 20 anos têm demonstrado que os níveis plasmáticos das apolipoproteínas A-I e B são preditores melhores para doenças ateroscleróticas do que as concentrações de lipídios e lipoproteínas tradicionais (Lima; Carvalho; Sousa, 2007). O índice apo B/apo A-I, em particular, tem se mostrado superior a outros índices lipídicos, como o colesterol total/HDLc, LDLc/HDLc e colesterol não-HDL/HDLc, na previsão do risco cardiovascular. Do ponto de vista analítico, a dosagem das apolipoproteínas oferece vantagens em relação à quantificação do LDLc, que frequentemente é calculado pela equação de Friedewald, que depende de estimativas de colesterol total, triglicérides e HDLc e está sujeita a erros analíticos (Castro, 2023).
As partículas de LDL, IDL e VLDL costumam apresentar apenas uma molécula de apolipoproteína B (apo B) em sua composição (Beisiegel, 1998), de modo que a concentração plasmática de apo B reflete o número total de partículas potencialmente aterogênicas, correlacionando-se com os níveis de colesterol não-HDL (Lima; Carvalho; Sousa, 2007). Em contrapartida, a concentração plasmática de apo A-I mantém forte relação com o HDL-colesterol (HDLc), já que a expressão de apo A-I pode influenciar a quantidade de HDLc circulante. Nessa perspectiva, o índice apo B/apo A-I representa o equilíbrio entre lipoproteínas ricas em apo B (de caráter aterogênico) e aquelas ricas em apo A-I (com propriedades antiaterogênicas).
O interesse quanto ao papel preditivo das apolipoproteínas A-I e B em doenças ateroscleróticas surgiu há cerca de duas décadas, primeiramente em estudos de caso-controle (Avogaro, et al. 1979), e posteriormente em investigações prospectivas. Atualmente, há evidências de que as concentrações plasmáticas dessas apolipoproteínas são preditores mais confiáveis de doença aterosclerótica do que as próprias dosagens de lipídios ou lipoproteínas. Ainda, vem sendo sugerido que o índice apo B/apo A-I se mostre superior para a estimativa de risco cardiovascular em comparação a outros índices lipídicos, como colesterol total/HDLc, LDLc/HDLc e colesterol não-HDL/HDLc (SANDHU, et al. 2016).
METODOLOGIA
Este estudo caracteriza-se como uma revisão bibliográfica sistemática, onde objetivo é analisar a relação entre as apolipoproteínas A-I e B e o risco de desenvolvimento de doenças ateroscleróticas, com ênfase na superioridade do índice apo B/apo A-I.
A busca por literatura foi conduzida nas bases de dados PubMed, Scopus e Web of Science, utilizando descritores controlados e termos livres, como “apolipoproteína A-I”, “apolipoproteína B”, “doença aterosclerótica”, “risco cardiovascular” e “índice apo B/apo A-I”. Foram incluídos estudos publicados entre 2000 e 2024, disponíveis em inglês e português.
Os critérios de inclusão abrangeram estudos observacionais (transversais, caso-controle e coorte) e ensaios clínicos randomizados que avaliaram a relação entre os níveis de apolipoproteínas e o risco cardiovascular. Foram excluídos estudos com amostras reduzidas, publicações duplicadas, artigos sem rigor metodológico adequado e aqueles que não apresentavam dados estatísticos relevantes para a análise.
A seleção dos artigos foi realizada em três etapas, a primeira foi a leitura dos títulos e resumos para triagem inicial, posteriormente foi realizada a análise do texto completo dos estudos elegíveis e por fim, se deu a extração e síntese das informações relevantes, incluindo delineamento metodológico, população estudada, métodos analíticos, principais achados e conclusões.
RESULTADOS
A utilidade das apolipoproteínas A-I e B como preditores de doença arterial coronariana (DAC) encontra-se amplamente reconhecida na literatura. Diversos estudos indicam que níveis elevados de apo B, redução dos níveis de apo A-I e aumento do índice apo B/apo A-I associam-se de forma consistente a um risco maior de DAC (Walldius; Jungner, 2004).
Em estudo desenvolvido por Walldius et al., (2004), conduzido com aproximadamente 170 mil suecos, a apo B também se evidenciou como melhor marcador de risco cardiovascular em comparação ao LDL-c, especialmente entre aqueles com LDL-c em patamares desejáveis, independentemente do sexo, o índice apo B/apo A-I surgiu como a variável isolada mais fortemente relacionada ao risco de infarto agudo do miocárdio (IAM) fatal, sobretudo em indivíduos com perfis lipídicos considerados ideais. Dados adicionais desse mesmo estudo mostraram que o índice colesterol total/HDL-c subestima o risco cardiovascular, reforçando a vantagem do índice apo B/apo A-I na avaliação do risco coronariano, em comparação com as razões colesterol total/HDL-c, LDL-c/HDL-c e colesterol não-HDL/HDL-c.
Já em estudo de Yusurf et al., (2004) que incluiu cerca de 30 mil participantes de 52 países, demonstrou que o índice apo B/apo A-I foi mais fortemente preditivo de IAM do que diversos outros fatores de risco clássicos—entre eles tabagismo, hipertensão, diabetes, estresse e obesidade abdominal—independentemente de sexo, idade ou origem étnica. Em complemento, o estudo de Meisinger et al., (2005), acompanhando 1.414 homens e 1.436 mulheres sem histórico prévio de IAM por 13 anos, identificou uma forte associação entre níveis elevados de apo B e maior probabilidade de IAM. Embora o aumento de apo A-I não tenha se correlacionado de forma significativa com redução de risco de IAM, análises multivariadas mostraram que o índice apo B/apo A-I manteve associação com o risco de IAM, mesmo após ajustes para idade, índice de massa corporal, tabagismo, diabetes e hipertensão.
Em sentido oposto, avaliando 15 mil mulheres acima de 45 anos ao longo de 10 anos—concluiu que tanto o colesterol não-HDL quanto o índice colesterol total/HDL-c foram tão eficazes quanto as apolipoproteínas A-I e B ou o próprio índice apo B/apo A-I na predição de risco cardiovascular. Ainda assim, a apo B se mostrou o melhor parâmetro isolado para prever futuros eventos cardiovasculares em mulheres (Ridker, et al., 2005).
Ainda, de acordo com o estudo realizado por Du, Yao et al (2024), que teve como principal objetivo investigar a relação entre a razão Apo B/A1, a vulnerabilidade da placa aterosclerótica e o volume de prolapsos teciduais (TP) após intervenções coronarianas percutâneas (PCI). A prolapsia tecidual foi avaliada através de tomografia de coerência óptica (OCT), uma ferramenta diagnóstica que permite avaliar detalhadamente a morfologia das placas e sua relação com eventos cardiovasculares adversos. No estudo, foram analisados 199 pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica submetidos a PCI.
Os pacientes com altos níveis de Apo B/A1 apresentaram maior volume de prolapsos teciduais (p = 0.001) e uma maior presença de ruptura e erosão da placa aterosclerótica (p = 0.022 e p = 0.008, respectivamente). A presença de fibroateroma de capa fina (TCFA) também foi significativamente mais comum nesse grupo (p = 0.046). A regressão logística multivariada indicou que a razão Apo B/A1 foi um preditor independente para alto volume de prolapsia tecidual (OR: 1.041, IC 95% 1.007-1.076, p = 0.019) (Du, Yao et al, 2024)
Outro estudo que abordou o índice apo B/apo A foi realizado por Mushtaq, Aqsa et al., (2024). Nesse estudo, os autores envolveram 89 participantes, dos quais 45 eram pacientes diagnosticados com doenças cardiovasculares e 44 eram indivíduos saudáveis, servindo como grupo controle. Amostras de sangue em jejum foram coletadas para medir os parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicérides e as apolipoproteínas Apo B e Apo A-I.
Análises estatísticas foram empregadas para comparar as diferenças entre os grupos. A razão Apo B/A1 foi significativamente maior no grupo com doença cardiovascular em comparação ao grupo controle (p = 0.026). Além disso, os níveis de HDL-colesterol foram significativamente mais baixos (p = 0.007), enquanto os níveis de Apo B estavam elevados (p = 0.020) nos pacientes com DAC. Por outro lado, os demais parâmetros lipídicos convencionais, incluindo colesterol total e LDL-colesterol, não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (Mushtaq, Aqsa et al., 2024).
Por fim, o último estudo selecionado foi o de estabelecer relação entre a razão Apo B/Apo A-I e a gravidade da estenose em pacientes com doença arterial coronariana (DAC). Buscou-se determinar se essa razão poderia ser um marcador confiável para diferenciar pacientes com estenose coronariana severa (≥70%) daqueles com estenose menos significativa (<70%). A pesquisa foi conduzida com 69 pacientes diagnosticados com DAC, dos quais 46 apresentavam estenose coronariana ≥70% e 23 apresentavam estenose <70% (Ansyari; Tambunan; Hasan, 2017).
Como resultado, foi comprovado que os níveis de Apo B foram significativamente mais elevados em pacientes com estenose ≥70% (115,63±30,96 mg/dL) em comparação com aqueles com estenose <70% (96,43±25,62 mg/dL) (p=0.013). Em contrapartida, os níveis de Apo A-I foram mais baixos no grupo com estenose severa (148,30±26,80 mg/dL) em relação ao grupo com estenose menos pronunciada (173,74±32,33 mg/dL) (p=0.001). A razão Apo B/Apo A-I foi consideravelmente maior nos pacientes com estenose ≥70% (0,79±0,20) em comparação com aqueles com estenose <70% (0,55±0,14) (p=0.0001), sugerindo que esse índice pode ser um preditor eficiente da gravidade da DAC (Ansyari; Tambunan; Hasan, 2017).
CONCLUSÃO
A avaliação do risco cardiovascular por meio de biomarcadores lipídicos têm sido amplamente debatida na literatura científica, especialmente no que diz respeito à precisão dos diferentes parâmetros utilizados para estimar a propensão ao desenvolvimento de doenças ateroscleróticas. Os índices convencionais, como colesterol total/HDL-c, LDL-c/HDL-c e colesterol não-HDL/HDL-c, são há décadas empregados na estratificação do risco cardiovascular e orientam a tomada de decisões clínicas. No entanto, um número crescente de estudos tem apontado que esses indicadores nem sempre refletem de maneira fidedigna o risco real de eventos cardiovasculares, principalmente em indivíduos com perfis metabólicos alterados. Diante dessa limitação, o presente estudo revisou a relação entre as apolipoproteínas A-I e B e o risco de doenças cardiovasculares, buscando compreender se o índice apo B/apo A-I pode representar uma alternativa mais precisa para a avaliação desse risco.
Os resultados encontrados na literatura sugerem que a proporção entre apo B e apo A-I guarda uma relação mais consistente com o risco de infarto do miocárdio e doença arterial coronariana quando comparada aos índices lipídicos tradicionalmente utilizados. A elevação dos níveis de apo B, combinada à redução de apo A-I, tem sido observada em pacientes com maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose, o que indica que essa relação pode fornecer uma estimativa mais fiel do desequilíbrio entre lipoproteínas aterogênicas e antiaterogênicas. Essa característica é particularmente relevante para indivíduos cujo perfil lipídico não é adequadamente classificado pelos métodos convencionais, como aqueles com hipertrigliceridemia, resistência à insulina e síndrome metabólica. Estudos prospectivos reforçam essa observação ao demonstrar que o índice apo B/apo A-I apresenta sensibilidade superior na identificação de indivíduos sob risco, independentemente de variáveis como idade, sexo ou comorbidades associadas.
Outro ponto que se destacou ao longo da revisão diz respeito à apolipoproteína B como marcador isolado de risco aterosclerótico. A análise de estudos conduzidos em diferentes populações aponta que a concentração de apo B no plasma reflete de maneira mais direta o número total de partículas de lipoproteínas potencialmente aterogênicas. Esse aspecto se torna particularmente relevante quando comparado ao LDL-c, uma vez que a estimativa desse último parâmetro, frequentemente calculada pela equação de Friedewald, pode ser afetada por variações nos níveis de triglicerídeos, comprometendo a precisão da avaliação do risco cardiovascular. Assim, a dosagem direta das apolipoproteínas surge como uma alternativa mais confiável, especialmente para pacientes cujo perfil lipídico sugere normalidade segundo os métodos tradicionais, mas que, na realidade, apresentam um risco aumentado para eventos cardiovasculares.
Diante dessas considerações, as evidências apontam que a incorporação do índice apo B/apo A-I na prática clínica pode contribuir para uma estratificação de risco mais acurada, auxiliando na identificação de indivíduos que poderiam não ser diagnosticados corretamente pelos parâmetros convencionais. Essa abordagem permitiria intervenções terapêuticas mais direcionadas, potencialmente reduzindo a incidência de eventos cardiovasculares em populações sob risco. No entanto, para que esse índice seja efetivamente adotado como parte da rotina clínica, é fundamental que haja uma padronização na interpretação dos resultados e na definição de valores de referência, além da necessidade de sua inclusão em diretrizes terapêuticas amplamente aceitas.
Embora os dados disponíveis até o momento sejam favoráveis à utilização do índice apo B/apo A-I como ferramenta auxiliar na avaliação do risco cardiovascular, sua aplicação ainda enfrenta desafios, especialmente no que se refere à relação custo-benefício e à disponibilidade dos testes laboratoriais necessários para sua mensuração. Estudos adicionais, particularmente ensaios clínicos randomizados e investigações populacionais de longo prazo, são necessários para consolidar sua aplicabilidade na prática clínica e definir sua influência sobre desfechos cardiovasculares a longo prazo.
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1Médico da unidade coronariana do Hospital Municipal Salgado Filho – Médico da Unidade Coronariana do Hospital Icaraí – Major médico da PMERJ – Especialista em cardiologia pela SBC – Especialista em hipertensão pela SBH