REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7324951
Ana Caroline Souza1
Thalita Cristina Dos Santos1
Dr. Jose Manoel Dos Santos2
RESUMO
Este estudo objetivou compreender os desafios na FIV em comparação da idade ovariana, as diferenças de uma mulher mais velha e uma mais nova saudável, na gestação, as fases reprodutivas da mulher, o declínio de folículos ao decorrer da idade e os fatores que comprometem a qualidade dos oócitos na reprodução humana. Observa-se com os estudos que hoje em dia engravidar após os 30 anos tem se tornado tendência no Brasil, porém após os 35 anos de idade as alterações nos oócitos são visíveis, essas alterações podem levar a falha na fertilização, aneuploidia e comprometimento do desenvolvimento embrionário, além da saúde do útero, eficácia na ovulação, função sexual, complicações na gravidez e o estresse oxidativo também colocado em pauta.
Palavras chaves: declínio de folículos, oócito, aneuploidias, estresse oxidativo.
ABSTRACT
This study aimed to understand the challenges in IVF compared to ovarian age, the differences between an older and a younger healthy woman during pregnancy, the reproductive stages of women, the decline of follicles with age and the factors that compromise the oocyte quality in human reproduction.
It is observed with the studies that nowadays getting pregnant after the age of 30 has become a trend, but after the age of 35 the changes in the oocytes are visible, these changes can lead to failure in fertilization, aneuploidies and impairment of embryonic development, in addition to the health of the uterus, effectiveness in ovulation, sexual function, complications in pregnancy and oxidative stress also placed on the agenda.
Keywords: decline of follicles, oocyte, aneuploidies, oxidative stress.
INTRODUÇÃO
As mulheres Brasileiras estão cada vez mais seguindo uma tendência internacional e deixando para engravidar depois dos 30 anos. Segundo o IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística), entre 2003 e 2013, os registros de crianças nascidas de mulheres entre 30 a 34 anos aumentaram de 14% para 19%.
A mulher passa por várias fases reprodutivas durante a vida, da infância até a idade adulta. São elas: menarca; a primeira menstruação. Menacme, é o período em que a mulher se encontra em idade fértil, inicia-se na puberdade e vai até à menopausa. Climatério é o período de transição entre o período fértil e o período não reprodutivo. Perimenopausa entre 45 a 50 anos, e a menopausa que é marcada pelo fim da menstruação e da ovulação então já não é possível engravidar naturalmente.
A diminuição da fertilidade feminina ocorre à medida que a idade aumenta, observando-se uma piora a partir dos 35 anos, que se acentua a partir dos 40 anos de idade. Os resultados menos satisfatórios observados nas técnicas de reprodução assistida (TRA), em mulheres com mais de 40 anos se devem à redução nas taxas de implantação, aumentos nos índices de abortos espontâneos, baixa resposta ao processo de estimulação ovariana e má qualidade dos oócitos coletados; saliente-se que o folículo ovariano é o principal alvo do envelhecimento reprodutivo na mulher.8 O número de folículos ovarianos é de seis a sete milhões entre 18 e 20 semanas da vida fetal, decaindo de um a dois milhões ao nascimento. No momento da menarca, a mulher apresenta 300.000 a 400.000 folículos, que diminuem para o número crítico de 25.000 folículos aos 38 anos de idade; aos 50 anos de idade, a mulher atinge o número aproximado de 1.000 folículos.8
Nos últimos anos, houve diversos avanços no campo da Reprodução Humana Assistida, tem se tornado mais habitual para os casais com problemas de fertilidade, tendo inclusive, diversos programas governamentais de incentivo e também programas privados que são economicamente mais acessíveis para os casais de baixa renda.
Entretanto, ainda temos um longo caminho para percorrer até que seja universal a divulgação das informações sobre preservação de fertilidade, fatores de infertilidade, e sobre as dificuldades que enfrentam um casal quando optam pela gravidez tardia, o’que inclusive tem se tornado cada dia mais comum visto que a maioria dos casais tem dedicado-se a ascensão profissional deixando os filhos para depois. Contudo, poucos autores têm focado na qualidade dos óvulos femininos durante os tratamentos nos casos em que a causa da infertilidade é uma gravidez em idade avançada.
Posto isso, a sociedade ignora todas as possibilidades de preservação de fertilidade e também a importância de exames preventivos para certificar a saúde dos órgãos reprodutores. Por consequência, esse trabalho irá contribuir com a sociedade resultando na divulgação de informações importantes sobre a fertilidade feminina, evidenciando as dificuldades que enfrenta um casal nos casos de uma gravidez tardia.
OBJETIVOS
Objetivo Geral
Tem-se como objetivo geral, obter uma revisão bibliográfica sobre o envelhecimento natural dos óvulos femininos, e o impacto da qualidade dos mesmos nas técnicas de reprodução humana assistida.
Objetivos Específicos
Agrupar as informações disponíveis na literatura, referente as dessemelhanças de óvulos de mulheres jovens e óvulos de mulheres em idade avançada, acerca de evidenciar a discrepância da qualidade ovular e seus impactos nos resultados das técnicas de reprodução humana assistida.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura. O foco principal é evidenciar as diferenças e as dificuldades de mulheres de idade avançada em comparação com as mulheres mais jovens na fertilização in vitro, e tratar sobre o envelhecimento ovariano. Os dados foram coletados através de levantamentos de artigos científicos, publicados entre os anos de 2003 a 2022, tendo como base de Pesquisa: Scielo, Medline, Pubmed, Biblioteca Virtual de Saúde (VBS), Revistas Online, Clínicas de Reprodução Humana, Google Acadêmico e IBGE. O estudo estabeleceu como critérios artigos científicos tanto em língua portuguesa quanto na língua inglesa, extraímos dos artigos resumos, reunimos resultados, pesquisas de gráficos que mostrassem as diferenças de taxas de sucesso das mulheres relacionados a gravidez, e o impacto da idade nesse processo. A partir do foco definido foram utilizados os descritores: idade ovariana, dificuldades na FIV, fatores que inviabilizam a fertilização in vitro, cujo prognóstico é a idade da mulher, diminuição de folículos, estatísticas no Brasil aumento da gravidez em mulheres acima de 30 anos, hormônios e menopausa.
DESENVOLVIMENTO
Fases reprodutivas da mulher : do nascimento ao envelhecimento
Estudos comprovam que o aumento da demanda por assistência reprodutiva tem aumentado bastante nos últimos anos em decorrência do aumento da gravidez tardia a um nível sócioeconômico. Um dos principais fatores de infertilidade feminina é a idade ¹
A principal pauta a ser discutida nos artigos encontrados, se refere a infertilidade feminina pelo fator da idade que tem como justificativa o fato de que as células germinativas femininas são formadas antes mesmo do nascimento, durante o desenvolvimento embrionário. A mulher já nasce com todos os seus folículos e sua reserva ovariana, o que torna o número de oócitos limitado e declina conforme a idade até o ponto em que não há mais nenhum oócito disponível para fecundação.²
Segundo a literatura, a vida reprodutiva da mulher é separada por fases reprodutivas durante a vida, tendo o início da puberdade marcada pela menarca, que é a primeira menstruação, menacme, sendo a transição para a idade fértil e dá início a vida reprodutiva da mulher, essa fase se inicia na puberdade. Climatério, um período de transição entre o menacme e a menopausa. Menopausa, sendo considerada um marco temporal e encerramento da vida reprodutiva feminina. E pós-menopausa.³
A menarca marca o início da vida reprodutiva feminina, entretanto, não necessariamente se inicia em conjunto a menacme, fenômeno marcado pela ovulação durante a primeira menstruação. Inicialmente os ciclos de menstruação (crescimento e descamação do revestimento do útero) e ovulação (liberação do óvulo do ovário) são irregulares. A primeira menstruação pode ocorrer exclusivamente por conta da ação do hormônio estrogênio no endométrio, parede que reveste o útero, não necessariamente tendo ovulação nesses primeiros ciclos. Os sinais principais são dores de cabeça, inchaço, acne e alterações de humor.4
A Menopausa é o nome que se dá para a última menstruação, que marca o fim da vida reprodutiva.
No climatério ocorre o esgotamento da quantidade de folículos e a falência ovariana, e de modo progressivo a diminuição de estrógeno. A menopausa manifesta sinais e sintomas característicos como menstruações irregulares, ondas de calor, oscilações de humor e alterações no sono, já a pós menopausa tem sintomas como perda de libido, osteoporose, atrofia muscular, dentre outros… esses sinais e sintomas podem ser amenizados pela terapia de reposição hormonal (TRH).³
Comparativo de idade, hormônios e redução da fertilidade
A menina na puberdade inicia as suas menstruações com cerca de 300 mil óvulos disponíveis nos seus ovários e a cada ciclo menstrual, para um óvulo que atinge a ovulação, mil são perdidos, fazendo que ao redor dos 50 anos dificilmente existam óvulos capazes de serem fecundados.5
Os hormônios são fundamentais para o desenvolvimento das características sexuais femininas, como crescimento de pelos pubianos, mamas, contorno do corpo e fertilidade. Os principais, estrógeno, sua produção é contínua até a menopausa, e a progesterona, produzidos pelos ovários durante a vida reprodutiva, com ação sobre o útero, preparando-o para a implantação do óvulo fecundado.6
Além do folículo-estimulante FSH, e LH (hormônio luteinizante) produzidos pela hipófise, uma glândula localizada na base do diencéfalo, eles estimulam a maturação dos óvulos e da ovulação. E para que estes hormônios tenham seu funcionamento adequado é necessário que o hipotálamo esteja produzindo o hormônio GnRH de forma constante. Na ausência de fecundação, os níveis de estradiol e de progesterona no sangue caem e ocorre a descamação da mucosa interna do útero (a menstruação).6
De acordo com a literatura, as mulheres mostram um declínio progressivo na fecundidade à medida que passam pelos anos reprodutivos. O declínio na fecundidade pode ser atribuído a inúmeras causas potenciais, incluindo alterações na qualidade do oócito, frequência e eficiência da ovulação, função sexual, saúde do útero e risco de complicações na gravidez.7
Com os estudos e levantamento de dados, o número de folículos ovarianos em uma mulher é de seis a sete milhões entre 18 e 20 semanas da vida fetal, decaindo de um a dois milhões ao nascimento. No momento da menarca, a mulher apresenta 300.000 a 400.000 folículos, que diminuem para o número crítico de 25.000 folículos aos 38 anos de idade; aos 50 anos de idade, a mulher atinge o número aproximado de 1.000 folículos, A diminuição da fertilidade feminina ocorre à medida que a idade aumenta, observando-se uma piora a partir dos 35 anos, que se acentua a partir dos 40 anos de idade.8
Reserva Ovariana : declínio na quantidade de folículos
De acordo com a comunidade científica, o declínio progressivo da fecundidade com o avançar da idade é uma realidade atribuída principalmente ao impacto negativo de vários processos de envelhecimento nos gametas femininos. Este declínio relacionado à idade na fecundidade é fortemente dependente da qualidade do oócito, sendo crítica para a fertilização e subsequente desenvolvimento embrionário. Reserva ovariana é o nome dado ao estoque de folículos inativos (bolsas que armazenam os óvulos nos ovários) presentes no ovário.
A reserva é desenvolvida na fase embrionária da mulher e é sempre reduzida de acordo com o passar dos anos, estando totalmente esgotada até a menopausa. O’Que torna os folículos limitados. Durante o ciclo menstrual os folículos são liberados e apenas um óvulo por ciclo amadurece dentro deles, todos os outros folículos são absorvidos pelo corpo. 9
Analisando o artigo publicado pela federação brasileira das associações de Ginecologia e Obstetrícia, em comparativo com o artigo da BJSCR podemos concluir que não há um exame preciso e conclusivo para avaliar o declínio da fertilidade, apesar de a reserva ovariana ser o principal marcador de fertilidade na mulher.
Os principais exames utilizados pelas clínicas de reprodução humana para avaliar o marcador são os exames de FSH, Hormônio Anti-mülleriano, e contagem de folículos antrais (CFA), sendo os dois últimos os mais assertivos no diagnóstico de infertilidade por baixa reserva ovariana. O FSH é um hormônio que atua na fase de desenvolvimento e maturação do folículo, e o hormônio anti-mülleriano é um hormônio secretado pelos folículos que é responsável por regular o desenvolvimento dos folículos. Já a contagem de folículos antrais é a soma de todos os folículos dos dois ovários na fase folicular inicial (via ultrassom vaginal)9
Os exames que apontam a qualidade da reserva ovariana são indicadores atuais, ou seja, não podem ser parâmetro para o longo prazo. Além de fins diagnósticos, os exames também são utilizados para avaliar a resposta da paciente em casos de estimulação ovariana. Nenhum exame é 100% preciso, por esse motivo a conduta é sempre solicitar os exames para avaliação da reserva em conjunto, para obter mais assertividade. 10
Fatores que comprometem a qualidade dos oócitos: critérios de avaliação
De acordo com os estudos, a avaliação morfológica dos oócitos são feitos medidas do diâmetro em diferentes planos e classificações, também da zona pelúcida, do espaço perivitelino e do corpúsculo polar. As características do oócito são avaliadas de acordo com: granulações citoplasmáticas, fragmentação do corpúsculo polar, inclusões citoplasmáticas e vacúolos.11 Essas alterações podem levar a falha na fertilização, aneuploidias e comprometimento do desenvolvimento embrionário. Já um oócito normal possui forma esférica, 1° CP intacto, espaço perivitelino pequeno, zona pelúcida clara, citoplasma transparente, homogêneo e sem inclusões. 11
Observa-se que com a idade avançando a qualidade dos oócitos vão se comprometendo e uma série de defeitos neles aparecem, diminuindo assim as chances de uma gravidez saudável.
De acordo com Igarashi H, Takahashi T, Nagase S. maio de 2015, oócitos envelhecidos exibem anormalidades cromossômicas aumentadas e disfunção de organelas celulares, ambos fatores que influenciam na qualidade do oócito. Em particular, a disfunção mitocondrial tem sido sugerida como um dos principais contribuintes para a redução na qualidade do oócito, bem como para anormalidades cromossômicas em
oócitos e embriões envelhecidos.12 Também citado em pesquisas, uma dos fatores também colocado em pauta é a participação do estresse oxidativo no processo de envelhecimento oocitário tem sido proposta, pois o estresse oxidativo tem a capacidade de induzir disfunção mitocondrial e danificar diretamente muitos componentes intracelulares dos oócitos, como lipídios, proteínas e DNA.12
Em alguns estudos observa-se também, uma das chaves no processo de envelhecimento ovariano, são os telômeros, sequência repetitivas de DNA. Cada vez que a célula se divide, os telômeros são encurtados, como estes não se regeneram, chega a um ponto em que, de tão encurtados, não permitem mais a correta replicação dos cromossomos e a célula perde completa ou parcialmente a sua capacidade de divisão. Os telômeros são longos nas células jovens, fragmentam-se à medida que a célula envelhece até chegarem a um mínimo, no qual a célula morre.13
Desenvolvimento embrionário de oócitos em idade avançada
O envelhecimento ovariano pode ser considerado multifatorial, pode ser acelerado pelo estilo de vida, genética, ou idiopático. A oogênese é um dos primeiros processos a falhar durante o envelhecimento. Nas mulheres, a maioria dos oócitos não consegue completar com sucesso as divisões meióticas já durante a quarta década de vida.
A baixa reserva ovariana, assim como alterações na morfologia dos ovócitos podem resultar em baixa qualidade de oócitos, que consequentemente gera baixa qualidade embrionária resultando em embriões que não se desenvolvem.9
Houve uma pesquisa para compreender a relação da idade com os resultados de fertilização in vitro, pois com o aumento da taxa de atraso na gravidez, torna-se cada vez mais crucial entender os mecanismos subjacentes ao comprometimento da qualidade dos oócitos de mulheres mais velhas, incluindo disfunções mitocondriais, aneuploidias e alterações epigenéticas, além disso, as alterações epigenéticas das células germinativas podem ser herdadas pelas próximas gerações.8
Os embriões podem ser classificados em estado de clivagem (D3) Onde se é avaliado o número de células, a simetria e a porcentagem de fragmentação embrionária. E também são avaliados no D5 (estágio de blastocisto) onde se é avaliado o tamanho e expansão do blastocisto (1 ao 6), qualidade do embrioblasto (células da massa celular interna) e qualidade do trofectoderma (células que irão formar a placenta). A classificação das células do blastocisto é do A ao C. E no momento da implantação sempre se dá preferência para os embriões de melhor classificação embrionária.8
Em 2014 foi feito um estudo da relação da morfologia embrionária e euploidia. O objetivo do estudo era entender se a morfologia embrionária tem vínculo com a genética e anomalias cromossômicas. Neste estudo prático ficou comprovado que as taxas de sucesso se dão pela genética do embrião, tendo uma relação muito baixa com a morfologia embrionária e classificação dos blastocistos.14
Houve também uma pesquisa clínica para avaliar a associação entre a morfologia oocitária e a taxa de sucesso na fertilização após a ICSI (Injeção intracitoplasmática de espermatozoides). O objetivo era descobrir se a classificação de morfologia do oócito pode impactar nos tratamentos de Reprodução Humana assistida e a conclusão do estudo foi que a morfologia do oócito não é um parâmetro comparativo para fertilização. 15
Embora a qualidade embrionária não tenha vínculo com a faixa etária, o número de oócitos coletados e a taxa de sucesso indicam que a idade é um fator que deve ser levado em consideração. Essa pesquisa indica que o folículo ovariano é o principal alvo de infertilidade devido à idade, não havendo problemas uterinos relacionados com a idade da mulher. No desenvolvimento embrionário em óvulos de mulheres mais velhas há uma grande chance de aneuploidias (alterações cromossômicas devido a um processo de meiose que deu errado) e aborto espontaneo. 8
A idade materna é um fator de risco para as aneuploidias. A aneuploidia fetal é a única anomalia associada à idade materna, e essa associação se dá ao fato de que oócitos envelhecidos têm uma maior probabilidade de uma não disjunção meiótica (separação dos cromossomos homólogos). As técnicas de PGTA (Teste diagnóstico préimplantacional) permite identificar aneuploidias nos embriões, permitindo a seleção de embriões euploides (saudáveis), e assim reduzindo a taxa de abortos espontâneos, partos prematuros e crossomopatias (Síndromes de Down, de Turner e de Edwards) nos tratamentos de reprodução humana assistida. 14
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A partir da revisão da literatura podemos compreender que a idade materna é o principal fator de infertilidade em razão dada pelo envelhecimento dos gametas femininos junto com o envelhecimento biológico da mulher, suportando o estresse oxidativo causado pelo estilo de vida e poluição. Pode-se concluir que os oócitos de mulheres em idade avançada tem mais pretensão a anomalias genéticas cromossômicas. Em contrapartida, as anomalias genéticas não possuem vínculo com a morfologia do oócito ou do embrião. Apesar das falhas morfológicas geralmente acompanharem o diagnóstico de falha genética, não é via de regra. Oócitos e embriões de morfologia alterada podem ser euploides e saudáveis. Em função disso, a técnica de PGTA se torna indispensável para os tratamentos de reprodução humana assistida em que o fator de infertilidade seja a idade. anomalias genéticas cromossômicas. Em contrapartida, as anomalias genéticas não possuem vínculo com a morfologia do oócito ou do embrião. Apesar das falhas morfológicas geralmente acompanharem o diagnóstico de falha genética, não é via de regra. Oócitos e embriões de morfologia alterada podem ser euploides e saudáveis. Em função disso, a técnica de PGTA se torna indispensável para os tratamentos de reprodução humana assistida em que o fator de infertilidade seja a idade.
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1Discente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil
2Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil