PROTOCOLO DE MANEJO DE COLANGIOCARCINOMA EM UM HOSPITAL TERCIÁRIO

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7492271

Francisco Soares de Alcântara Neto
Felipe de Lima Monteiro*
Davi Oliveira Aragão
Francisco Homero Botelho Castelo
Marianna Barroso Maciel Costa

1 INTRODUÇÃO

São denominados como colangiocarcinoma todos os cânceres com diferenciação colangio crítica, ocorrendo no fígado ou nas vias biliares, exceto na ampola de Vater e na vesícula biliar. Com base no sítio em que surge a neoplasia, o colangiocarcinoma pode ser dividido em intra-hepático e extra-hepático.

Colangiocarcinoma intra-hepático, compreendendo 10% dos casos totais aproximadamente, caracteriza-se pelo aparecimento de tumor no epitélio biliar dos ductos biliares intra-hepáticos, acima do nível dos ductos hepáticos direito e esquerdo. Colangiocarcinoma extra-hepático, que significa 90% dos casos, pode ainda ser subdividido em peri-hilar e distal. Aquele representa lesões no ducto hepático comum, proximais ao ducto cístico, até o nível dos ductos hepáticos direito e esquerdo, aliás o tumor de Klatskin (também classificado como peri-hilar) é definido como tumor de ducto biliar envolvendo a bifurcação do ducto hepático. O tumor peri-hilar conta em aproximadamente 50% de todos os casos de colangiocarcinoma.

No geral, os colangiocarcinomas representam 3% de todas as malignidades gastrointestinais, sendo a incidência anual na população do Ocidente de 0,74 a 1,05 por 100.000 habitantes. Em determinadas localidades asiáticas, a incidência pode ser um pouco mais elevada, aproximadamente 113 por 100.000 para homens e 50 por 100.000 para mulheres. Todos os anos, aproximadamente 6.000 novos casos de colangiocarcinoma são detectados nos Estados Unidos, a maioria dos pacientes é diagnosticada da quinta até a sétima décadas de vida, além da incidência ser discretamente maior em homens do que em mulheres. Não há dados oficiais sobre esse tipo de câncer no Brasil.

O colangiocarcinoma desenvolve-se a partir da transformação maligna de colangiócitos, cuja carcinogênese é bastante complexa e é resultado de uma cascata de anormalidades genéticas e metabólicas. Acredita-se que a inflamação crônica seja a característica mais comum e mais importante de muitos fatores de risco relacionados com essa transformação maligna. Além disso, alterações nos genes K-ras, p53 e P16INK4A são prevalentes em todos os colangiocarcinomas. Em termos de histopatologia, mais de 90% dos colangiocarcinomas são adenocarcinomas, cujos subtipos histológicos são esclerosante, nodular e papilar. Outras modalidades desse câncer incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de pequenas células e sarcomas.

Apesar da incidência crescente no mundo inteiro, o colangiocarcinoma ainda é considerado um tumor raro, por isso pode afirmar-se que ele é pouco operado por cirurgiões gerais ou até cirurgiões digestivos. Nesse sentido, sua baixa frequência fez fracassar várias tentativas para construir ensaios terapêuticos. Por outro lado, numa tentativa de aumentar a eficiência do estabelecimento de diagnóstico, estadiamento e tratamento do colangiocarcinoma, esse trabalho reúne evidências científicas da literatura para construir um protocolo para tal doença no Hospital Geral César Cals, considerando as peculiaridades de funcionamento daquela instituição.

2 JUSTIFICATIVA

De acordo com o site do Ministério da Saúde, os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são documentos que determinam parâmetros para o diagnóstico de uma doença ou de um agravo à saúde; o tratamento estabelecido, com os medicamentos e outros produtos adequados, se necessário; as posologias recomendadas; os mecanismos de controle clínico e o seguimento e a verificação dos resultados de tratamento, a serem seguidos pelos gestores do SUS (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2021).

No contexto da saúde pública cearense, o Hospital Geral Dr César Cals de Oliveira, equipamento mais antigo da rede pública da Secretaria da Saúde do Ceará (Sesa), constitui-se em unidade terciária de alta complexidade, referência em Clínica Médica, Clínica Cirúrgica, Ginecologia e Obstetrícia e Neonatologia. Dentre os programas e os projetos que visam à excelência nos cuidados aos pacientes, destacam-se o Banco de Leite Humano, a Casa da Gestante, o Centro de Imagem e Endoscopia, o Centro de Estudos, Aperfeiçoamento e Pesquisa, o Núcleo de Segurança do Paciente, Núcleo de Atenção à Adolescente Gestante (NASA), a Unidade Hospital Geral e os Ambulatórios de Especialidades. Além disso, as estatísticas comprovam o grande desempenho do Hospital César Cals, com um total de 297 leitos e onde são realizados por mês, em média, 51.040 exames, 4.000 consultas, 1.723 atendimentos em Emergência Obstétrica e mais de 400 partos.

Nesse sentido, considerando a importância de um protocolo para orientar um serviço de referência, foi proposta a criação do Protocolo de Manejo de Colangiocarcinoma em um Hospital Terciário. Dessa forma, espera-se que este seja usado como guia na conduta diagnóstica e terapêutica do colangiocarcinoma.

3 OBJETIVO

Elaborar protocolo sobre Colangiocarcinoma para o serviço de Cirurgia Geral do Hospital Geral Dr César Cals de Oliveira – HGCCO.

4 METODOLOGIA

O trabalho consiste numa Pesquisa-Ação. O desafio inicialmente detectado é a baixa incidência do colangiocarcinoma, tornando-o uma doença rara cujo diagnóstico é realizado em estágios avançados geralmente. Como dito na introdução, vários ensaios clínicos com o propósito de criar uma conduta formal para o colangiocarcinoma fracassaram devido essa incidência reduzida.

Com base nos pontos levantados, foi elaborado o Protocolo de Manejo de Colangiocarcinoma em um Hospital Terciário, por meio de revisão da literatura e adequação com as condições de funcionamento do Hospital Geral Dr César Cals de Oliveira, com o fito de estabelecer o diagnóstico e os tratamentos apropriados do Colangiocarcinoma.O Protocolo deverá ser implantado posteriormente, bem como a avaliação do mesmo, a fim de averiguar as vantagens de sua prática em termos estatísticos.

5 PROTOCOLO

5.1 FATORES DE RISCO

Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de via biliar incluem colangite esclerosante primária, presença de cistos no colédoco, síndrome de Lynch e múltiplos papilomas biliares, adenoma de ducto biliar, infecções parasitárias hepáticas (como ascaridíase, esquistossomose ou até infecções por Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis), doença de Caroli, hepatolitíase, exposição a alguns produtos químicos (como Thorotrast, agente de contraste radiológico intravenoso) e hepatite C. Dentre esses exemplos, discorrer-se-á sobre os três primeiros.

A colangite esclerosante primária, processo autoimune resultando em inflamação crônica e estenose de ductos biliares, é o maior fator de risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma no Ocidente. Aliás, este frequentemente surge vinte a trinta anos mais cedo em pacientes com colangite esclerosante primária do que naqueles apresentando tumor esporádico. Além disso, esses tumores relacionados com esta condição normalmente apresentam-se em estágio mais avançado, devido às dificuldades em detectar as mudanças de malignidade em estenoses inflamatórias. A associação entre colangite esclerosante primária e doença inflamatória intestinal também se caracteriza como um aumento de chance para o surgimento de colangiocarcinoma.

A ocorrência de múltiplos cistos de colédoco não tratados implica em maior risco para mudança maligna, surgindo o colangiocarcinoma. A incidência desta doença é aproximadamente de 10 a 20%, se o cisto não for ressecado pela idade de 20 anos. Apesar da diminuição das taxas de tumor após tratamento, esses pacientes continuam sob risco de desenvolvimento tardio de colangiocarcinoma depois da ressecção de cistos coledocociais, por isso necessitam de seguimento a longo prazo.

Algumas desordens genéticas, como a síndrome de Lynch e a papilomatose biliar, podem gerar um risco mais elevado para colangiocarcinoma. A papilomatose biliar é uma doença rara cujas múltiplas pápulas existentes dentro da árvore biliar estão associadas com o desenvolvimento de adenocarcinoma papilar nessas lesões.

5.2 MANIFESTAÇÃO CLÍNICA

A apresentação clínica do colangiocarcinoma intra-hepático frequentemente ocorre como uma massa hepática assintomática, detectada durante exame físico ou por meio de exames de imagem transversal. Quando os sintomas surgem, normalmente são inespecíficos, como dor abdominal, anorexia, perda de peso ou mal-estar. Dentre os sinais que apontam para colangiocarcinoma intra-hepático avançado, destacam-se maior sensibilidade no quadrante abdominal superior direito e hepatomegalia.

Por outro lado, a manifestação clínica mais comum do colangiocarcinoma extra-hepático (peri-hilar e distal), em aproximadamente 90% dos casos, constitui-se de sintomas de colestase, como icterícia indolor, acolia fecal, colúria e prurido, devido a obstrução biliar. A icterícia pode ser ausente em casos de colangiocarcinoma peri-hilar não associado a obstrução de fluxo biliar em nenhum segmento do fígado. Uma vesícula biliar palpável sugere estágio avançado para o colangiocarcinoma extra-hepático.

5.3 DIAGNÓSTICO

Para o colangiocarcinoma intra-hepático, a apresentação clínica, como discutida acima, é pouco específica e insuficiente para estabelecer um diagnóstico. Em casos assintomáticos, a ultrassonografia transabdominal pode detectar uma massa hepática incidental, a partir do qual procede-se a investigação para colangiocarcinoma. Além disso, essa modalidade de exame de imagem também é útil no rastreamento dessa doença em pacientes com risco para câncer primário de fígado (exemplo: cirrose, hepatite B ou C crônica, colangite esclerosante primária).

Na ultrassonografia, o colangiocarcinoma intra-hepático apresenta-se como uma massa hepática hipoecoica, sendo tumores hipervasculares com mínima evidência de fluxo sanguíneo interno ao Doppler. Os achados ultrassonográficos suspeitos para colangiocarcinoma normalmente necessitam ser complementados por exame de imagem transversal contrastado (como TC ou RM), a fim de melhor caracterizar a lesão e planejar o procedimento cirúrgico.

A tomografia computadorizada demonstra o colangiocarcinoma intra-hepático como uma lesão hipodensa com margens irregulares, infiltrativas e de grau variável de realce tardio na fase venosa portal. Ela também é capaz de mostrar a presença de dilatação biliar intra-hepática proximal, o envolvimento venoso portal ou hepático e a atrofia lobar.

Nas imagens da ressonância magnética, o colangiocarcinoma intra-hepático aparece como lesão hipointensa em T1 e hiperintensa em T2, com mistura de contraste dentro das lesões em imagens tardias (de a seis a oito minutos após injeção de contraste). A combinação de ressonância magnética com colangiopancreatografia pode ser útil na visualização do sistema ductal e das estruturas vasculares, assim determinando a extensão anatômica do tumor.

Dentre os diagnósticos diferenciais do colangiocarcinoma intra-hepático, os principais exemplos são carcinoma hepatocelular e tumores metastáticos no fígado. Nesse sentido, apenas a avaliação pela história clínica e exames de imagem não é suficiente para estabelecer o diagnóstico de colangiocarcinoma intra-hepático. A biópsia hepática é essencial para essa definição, sendo sua sensibilidade dependente da localização e do tamanho do tumor e da experiência do operador.

Por outro lado, a rotineira biópsia do tumor não é recomendada, porque há o risco de disseminação durante o procedimento. Normalmente ela é utilizada para estabelecer a presença de doença irressecável, a qual está presente em mais da metade dos pacientes na manifestação inicial. Um diagnóstico radiográfico presumido, sem necessidade de biópsia, é suficiente para pacientes não-cirróticos nos quais já se definiu a ressecção cirúrgica.

No que concerne ao colangiocarcinoma extra-hepático, as manifestações clínicas, como já exposto anteriormente, são mais marcantes e características de síndrome colestática. Muitos colangiocarcinomas apresentam-se em estágio mais avançado, por isso manifestam-se com sinais sistêmicos de malignidade, como mal-estar, fadiga e perda de peso. Alguns casos são detectados de forma incidental, como resultado de exames de imagem realizados por outras indicações.

Assim como no colangiocarcinoma intra-hepático, os exames de imagem constituem a principal modalidade diagnóstica para o extra-hepático. Na ultrassonografia, dilatação de ducto biliar, principalmente quando relacionada com uma lesão tipo massa e uma história clínica consistente, aponta para o diagnóstico de colangiocarcinoma extra-hepático. Contudo, apenas esse exame é insuficiente para estabelecer o diagnóstico de tal patologia, já que ele pode não detectar pequenos tumores e não definir com precisão a extensão do tumor. O ultrassom Doppler pode detectar trombose vascular ou compressão induzida pelo tumor.

De fato, a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são mais sensíveis para a detecção do colangiocarcinoma extra-hepático do que a ultrassonografia. A TC provê boa visualização de lesões tipo massa intra-hepática, dilatação de ductos intra hepáticos, linfadenopatía localizada em metástasis extra-hepáticas, porém não é uma boa modalidade de exame para estudar a extensão do tumor.

A ressonância magnética, por sua vez, além de evitar radiação, é capaz de delinear a anatomia hepatobiliar, sendo um excelente exame para a investigação de um colangiocarcinoma extra-hepático suspeito. A ressonância magnética, combinada com a colangiopancreatografia, é capaz de estabelecer a extensão local do envolvimento do ducto biliar, e a angiorressonância pode detectar anormalidades parenquimatosas, incluindo a presença de metástases hepáticas e envolvimento vascular hilar.

A confirmação histológica do diagnóstico de colangiocarcinoma é importante particularmente nos casos de tumores irreversíveis ou para ensaios clínicos. Ela não costuma ser realizada rotineiramente devido à dificuldade na sua obtenção. Além disso, a citologia padrão, colhida por colangiopancreatografia retrógrada ou colangiografia transhepática, é positiva em menos de 50% dos casos de colangiocarcinoma, assim resultados negativos não excluem a malignidade.

Em termos de exames de sangue, nenhum caracteriza-se como diagnóstico para colangiocarcinoma. A função hepática pode mostrar um padrão de obstrução biliar, apesar das transaminases serem frequentemente normais, estando elevadas apenas em quadro de obstrução aguda ou de colangite. Na doença avançada, pode haver alteração de alguns marcadores de malignidade, como albúmina, VHS, PCR e hemoglobina.

No geral, a sensibilidade e a especificidade dos marcadores tumorais, como CA 19-9 e CEA, são baixas, e eles não ajudam no monitoramento da progressão da doença. Logo, não costumam ser empregados para o rastreamento ou o diagnóstico na população em geral. Contudo, apresentam boa utilidade no seguimento de pacientes com colangite esclerosante primária, podendo auxiliar no curso da doença.

Embora os exames de imagem sejam bastante refinados, uma quantidade significativa de pacientes é caracterizada como portador de doença metastática apenas na cirurgia. Assim, para o serviço de clínica cirúrgica do Hospital César Cals, recomenda-se o emprego de laparoscopia diagnóstica para todos os pacientes com suspeita de colangiocarcinoma, tanto intra-hepático quanto extra-hepático, ao exame de imagem. No caso de tumores potencialmente ressecáveis, o procedimento cirúrgico serviria para confirmar essa possibilidade, além de poder descartar carcinomatose peritoneal, cuja sensibilidade de detecção na TC abdominal é baixa. Em se tratando de tumores irressecáveis ao exame de imagem, além de a laparoscopia ser capaz de ratificar essa característica, ela torna-se fundamental na localização do melhor sítio para realização de biópsia cirúrgica.

5.4 ESTADIAMENTO

O estadiamento pré-operatório do colangiocarcinoma é importante para guiar o plano de tratamento e determinar o prognóstico dos pacientes. Os exames radiológicos são ferramentas necessárias a fim de avaliar a extensão da doença locorregional, ou metastática, o estadiamento e a ressecabilidade. No que concerne esta última, seus principais parâmetros determinantes são a invasão para veia porta ou artéria hepática e a análise volumétrica da porção do fígado não afetada.

A avaliação de envolvimento vascular pode ser realizada por meio de US Doppler ou angiotomografia, com níveis semelhantes de sensibilidade e especificidade para ambos os exames. O estudo radiográfico, em geral, possui limitações para o estabelecimento da porção anatomo-biliar afetada. Nesse sentido, o exame que mais apresenta exatidão é a ressonância magnética, juntamente com o colangio pancreato-ressonância magnética.

Em termos de acometimento linfonodal ou à distância, a tomografia computadorizada torna-se útil na medida em que detecta doença metastática afetando linfonodos regionais, peritônio ou pulmões. A combinação PET-FDG eTC também permite a obtenção de informação anatômica e funcional em uma única leitura. O PET-FDG é considerado um exame de baixa precisão no diagnóstico, pois tanto o colangiocarcinoma como outros adenocarcinomas envolvendo o fígado apresentam alta avidez durante a análise. Por outro lado, seu papel no estadiamento é bastante relevante, considerando ser importante ferramenta para descoberta de metástases insuspeitas.

Além disso, como a multiplicidade de tumor, a invasão vascular e as metástases linfonodais ou à distância são fatores chaves para o prognóstico do colangiocarcinoma, nota-se que a inclusão de biomarcadores, como CEA ou CA 19-9, melhora a acurácia do prognóstico. Por exemplo, pacientes com colangiocarcinoma irressecável costumam apresentar níveis de CA 19-9 mais elevados do que aqueles com doença ressecável.

5.5 CLASSIFICAÇÃO TNM-AJCC COLANGIOCARCINOMA INTRA-HEPÁTICO

T	N	M
TX: O tumor primário não pode ser avaliado.	NX: Os linfonodos regionais não podem ser avaliados.	MX: A presença de metástase à distância não pode ser avaliada.
T0: Não há evidência de tumor primário.	N0: Ausência de metástase em linfonodos regionais.	M0: Ausência de metástase à distância.
Tis: Carcinoma in situ.	N1: Presença de metástase em linfonodos regionaisSegmentos 5-8 (fígado direito): Linfonodos regionais incluem os hilar, periduodenal e peripancreático.Segmentos 2-4 (fígado esquerdo): Linfonodos regionais incluem os frênico inferior, hilar e gastro-hepático.	M1: Presença de metástase à distânciaMetástase para linfonodos celíaco, periaórtico ou pericaval é considerada metástase à distância.
T1: Tumor único sem invasão vascular.T1a: Tamanho ≤ 5 cm.T1b: Tamanho > 5 cm.
T2: Tumor único com invasão vascular intra-hepática ou múltiplos tumores, com ou sem invasão vascular.
T3: Tumor perfurando peritônio visceral.
T4: Tumor envolvendo estruturas extra-hepáticas locais por invasão direta.