FAMILIAL ADENOMATOSE POLYPOSIS: A COMPREHENSIVE APPROACH TO CLINICAL MANIFESTATION, SCREENING, SURGICAL APPROACH AND CHEMOPREVENTION
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202411041751
Letícia Almeida Meira1,
Fernanda Rosa Rodrigues Leite2,
Frederico Santana de Lima3
RESUMO
A Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) é uma doença hereditária e autossômica dominante que é causada por variantes patogênicas no gene Adenomatous Polyposis Coli (APC). O quadro clínico se manifesta com 100 ou mais pólipos colorretais adenomatosos e está associada em 100% ao risco de desenvolvimento de câncer colorretal (CCR). Portadores desta patologia possuem risco aumentado também para manifestações extra-colônicas, como os tumores desmoides, osteomas, adenomas duodenais, incluindo câncer gástrico, e da tireoide. O tratamento para prevenir CCR é a colectomia profilática, que possui muitas complicações e interfere na qualidade de vida do paciente. Esta doença pode se apresentar de duas formas: a forma clássica e a atenuada. A clássica é representada pela presença de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto, estes surgem na adolescência com tamanhos pequenos e aumentam de tamanho progressivamente. Já a forma atenuada de polipose adenomatosa familiar (APAF) se manifesta com poucos adenomas no cólon, começando mais tarde na vida e apresentando um risco de 80% de transformação maligna, tendo também um risco aumentado também para manifestações extra-colônicas. Por isso, este trabalho tem por objetivo discorrer sobre a FAP para que seja possível disseminar seu conhecimento e suas condutas de acordo com o mais recente da literatura, por isso, fez-se uma revisão integrativa da literatura, com abordagem quantitativa, qualitativa e descritiva e busca nas bases de dados PubMed, Scielo e BVS com os descritores: !familial adenomatous polyposis”, !Chemoprevention”, !treatment”. Com isso, conseguiu entender qual o conceito básico da doença e como esta deverá ser tratada e manejada no dia-a-da.
Palavras-chave: Polipose adenomatosa familiar. Quimioprevenção. Tratamento.
ABSTRACT
Familial Adenomatous Polyposis (FAP) is an autosomal dominant hereditary disease caused by pathogenic variants in the Adenomatous Polyposis Coli (APC) gene. The clinical picture manifests with 100 or more adenomatous colorectal polyps and is 100% associated with the risk of developing colorectal cancer (CRC). Patients with this pathology also have an increased risk of extra-colonic manifestations, such as desmoid tumors, osteomas, duodenal adenomas, including gastric cancer, and thyroid cancer. The treatment to prevent RCC is prophylactic colectomy, which has many complications and interferes with the patient’s quality of life. This disease can take two forms: the classic form and the attenuated form. The classic form is represented by the presence of hundreds to thousands of adenomatous polyps in the colon and rectum, which appear in adolescence at small sizes and progressively increase in size. On the other hand, the attenuated form of familial adenomatous polyposis (FAP) manifests itself with few adenomas in the colon, starting later in life and presenting an 80% risk of malignant transformation, as well as an increased risk of extra-colonic manifestations. For this reason, the aim of this work is to discuss FAP so that it is possible to disseminate its knowledge and conduct according to the latest literature. For this reason, the aim of this work is to discuss FAP so that it is possible to disseminate its knowledge and conduct in accordance with the latest literature. An integrative literature review was therefore carried out, using a quantitative, qualitative and descriptive approach and searching the PubMed, Scielo and BVSdatabases with the descriptors: “familial adenomatous polyposis”, “Chemoprevention”, “treatment”. As a result, she was able to understand the basic concept of the disease and how it should be treated and managed on a daily basis.
Keywords: Familial adenomatous polyposis. Chemoprevention. Treatment.
1. INTRODUÇÃO
O câncer colorretal é uma das formas mais comuns de câncer nos países ocidentais e a polipose adenomatosa familiar (PAF) está relacionada em 1% de todos os CCRs (BENTE, 2017). Distúrbios genéticos, como a polipose adenomatosa familiar (PAF), estão relacionados com uma boa taxa das neoplasias incidentes e este específico pode começar suas manifestações desde a infância. Apesar dos avanços nos métodos diagnósticos, como testes genéticos e exames endoscópicos, muitos pacientes enfrentam alto risco de complicações graves devido a diagnósticos tardios ou falta de acesso ao diagnóstico precoce (KENNEDY et al., 2014).
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença autossômica dominante causada por variantes patogênicas no gene Adenomatous Polyposis Coli. A PAF clássica é caracterizada pela presença de 100 ou mais pólipos colorretais adenomatosos. Quando totalmente desenvolvidos, os pacientes podem ter até milhares de adenomas colorretais e um risco de 100% de câncer colorretal (CCR) (FORTE et al., 2024). Uma forma atenuada de PAF (APAF) é caracterizada por poucos adenomas colorretais com uma idade de início mais tardia e um risco de 70% de CCR ao longo da vida (LEOZ et al., 2015). Além disso, pacientes com PAF também correm o risco de malignidades extracolônicas (Septer et al., 2016).
Com isso, este trabalho tem por objetivo discorrer sobre a FAP para que seja possível disseminar seu conhecimento e suas condutas de acordo com o mais recente da literatura, por isso, fez-se uma revisão integrativa da literatura, com abordagem quantitativa, qualitativa e descritiva
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
O câncer de colorretal é uma das neoplasias mais frequentes no ocidente e cerca de 85% dos carcinomas colorretais são considerados esporádicos e 15% são hereditários, onde a PAF corresponde a 1% destes (KIM et al., 2024). A polipose adenomatosa familiar (PAF) afeta homens e mulheres de forma igualitária e segue um padrão de herança autossômico dominante com penetrância quase completa da polipose colônica, mas penetrância variável das manifestações extracolônicas da doença (LEOZ et al., 2015).
Sua patogênese ocorre a partir do gene APC, localizado no cromossomo 5q21-q22 e responsável pela supressão de tumores. Ele é formado por 15 partes chamadas exões, onde o exão 15 é que contém mais de 75% da sequência que codifica a proteína APC. O local onde a APC executa a sua principal função é a via de sinalização Wnt, sendo uma proteína multifuncional que interage com várias moléculas dentro das células (LEOZ et al., 2015). A APC tem como papel regular negativamente a B-catenina, que está amplamente associada ao câncer em níveis elevados. Ou seja, quando a APC está ativa, ela marca a β-catenina para destruição através de um processo chamado ubiquitinação, imantém os níveis de β-catenina normais na célula. Todavia, na presença de mutações no gene APC ou quando sua função está comprometida, a B-catenina não é degradada e se acumula no núcleo celular (BENTE, 2017). As consequências da acumulação de β-catenina no núcleo estão relacionadas com interações com fatores que ativam a transcrição de genes envolvidos em vários processos celulares, como a regulação do ciclo celular, proliferação, migração, apoptose e progressão celular. Além disso, a APC também desempenha um papel na estabilização dos microtúbulos, contribuindo para a estabilidade cromossômica das células. Desse modo, fica evidente que a proteína APC atua como um regulador 4 molecular, assegurando que a β-catenina seja degradada quando não é necessária para evitar desregulações que podem levar ao desenvolvimento de câncer (GOUDARZI, 2024).
Sobre isto, um estudo realizado em 2007 examinou a frequência de mutações no gene APC em pacientes com diferentes quantidades de adenomas. Os resultados mostraram que a presença de mutações aumentam proporcionalmente ao número de adenomas presentes, sugerindo uma relação direta entre o número de adenomas e o risco de alterações genéticas associadas ao câncer colorretal. Ou seja, isso revela que quanto mais adenomas um indivíduo tem, maior o risco de desenvolver mutação no gene APC. Sabe-se que a síndrome de polipose adenomatosa familiar (PAF) é transmitida de forma dominante, ou seja, basta uma cópia mutada do gene APC para que a pessoa desenvolva a doença. Todavia, em cerca de 25% dos casos, a mutação surge de forma nova no indivíduo afetado (BENTE, 2017), ou seja, ele não recebe o gene dos pais e não possui na família histórico da doença. Contudo, mesmo assim torna-se capaz de transmitir a mutação para seus descendentes. Essa nova forma pode ocorrer devido ao mosaicismo genético, onde apenas um grupo de células do corpo possui a mutação.
Acredita-se que mutações inativadoras de ambos os alelos APC sejam necessárias para o desenvolvimento de adenomas na PAF. Isso normalmente resulta de uma mutação herdada de um alelo APC e uma mutação somática ou deleção do outro alelo. Mutações de ambos os alelos em uma única célula resultam na ausência de proteína APC funcional e acúmulo aberrante de beta-catenina, levando à ativação transcricional da via de sinalização Wnt (tipo Wingless) e seus genes-alvo que controlam o crescimento celular. É notável que a localização da mutação dentro do gene APC tem sido associada à gravidade da polipose colônica, ao grau de risco de câncer, à idade de início do câncer, à sobrevivência e à presença e frequência de manifestações extra colônicas. Várias outras correlações genótipo-fenótipo também foram relatadas, embora haja considerável variabilidade dentro das famílias e entre indivíduos com mutações idênticas (OLIVEIRA et al., 2019)
Após seu início, quando o paciente possui polipose adenomatosa familiar, a maioria dos casos são assintomáticos. À medida que os pólipos adenomatosos tornam-se grandes e numerosos, os sintomas como sangramento retal ou anemia podem surgir. Ademais, alterações inespecíficas, como perda de peso, constipação ou diarreia e presença de massas abdominais palpáveis, principalmente nos adolescentes, podem levar ao exame colonoscópico precoce e a identificação de pólipos sugestivos de PAF. (Septer et al., 2016).
A depender do tipo de mutação no gene APC, a doença poderá se manifestar de duas formas principais, a forma clássica e a forma atenuada da doença. Tais correlações genótipofenótipo foram associadas à localização de mutações da linha germinativa dentro do APC que estão relacionadas à gravidade da doença e à expressão da doença extracolônica. (Septer et al., 2016)
Pacientes com mutações na região do cluster de mutações (MCR), localizada entre os códons 1286 e 1513, geralmente apresentam um prognóstico pior com início mais precoce da doença do que aqueles com mutações fora desta região. Mutações da linha germinativa no códon 1309 estão associadas à doença mais grave, enquanto formas mais brandas com menos de 100 adenomas e idades de início mais tardias (PAF atenuada) estão associadas aos códons <157, 312–412 e >1595. (Septer et al., 2016)
A forma clássica, decorrente de uma mutação da linha germinativa APC, é representada pela presença de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto. Na qual os pólipos geralmente aparecem na infância, apresentando-se na endoscopia como pequenos nódulos intramucosos, e têm como principal foco de acometimento o cólon distal (retosigmoide). A partir da adolescência, os pólipos podem ser identificados em todo o cólon e, em seguida, aumentam em número e tamanho. Além disso, cerca de metade dos pacientes desenvolvem pólipos por volta dos 15 a 20 anos de idade e destes quase todos até os 40 anos desenvolvem carcinoma colorretal inevitavelmente. (Septer et al., 2016)
Na forma atenuada da PAF, como o próprio nome sugere, é uma forma mais branda da síndrome, onde são observadas mutações da linhagem germinativa APC principalmente em três seções do gene (primeiros 5 exons, exon 9 e na extremidade distal 3′ do APC ). Embora não haja consenso quanto à definição precisa sobre ela, sabe-se que ela é tipicamente caracterizada por oligo polipose (cerca de 10 a 99 adenomas). Outrossim, em comparação com a PAF clássica, na PAF atenuada os adenomas e os cânceres colorretais são diagnosticados em uma idade mais tardia (idades médias de 44 e 58 anos, respectivamente) e são caracterizados por uma distribuição mais proximal no cólon. O risco geral de câncer colorretal nessa forma de manifestação permanece alto, mas é um pouco menor (aproximadamente 80 por cento) em comparação com a PAF clássica. (Septer et al., 2016)
Quanto às manifestações extra colônicas, estas raramente são malignas e observa-se a Síndrome de Gardner, que era um termo usado originalmente para descrever famílias com polipose colônica e manifestações extra colônicas. Essas manifestações extraintestinais incluem uma série de patologias, como tumores desmoides, cistos sebáceos ou epidermoides, lipomas, osteomas (especialmente da mandíbula), fibromas, dentes supranumerários, pólipos da glândula fúndica gástrica, angiofibromas nasofaríngeos juvenis e hamartomas do epitélio pigmentar da retina com PAF (RPEH-FAP), formalmente descrito como hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE). Como a síndrome de Gardner também é causada por uma mutação APC subjacente, e a maioria dos indivíduos com PAF invariavelmente exibe algumas características extra colônicas, a distinção entre PAF e síndrome de Gardner é semântica, e os termos são essencialmente intercambiáveis (Septer et al., 2016; BENTE, 2017).
Ademais, indivíduos com PAF que desenvolvem tumores de tecidos moles (tumores desmoides) no mesentério, parede abdominal ou áreas de cicatrizes, possuem um risco maior de morbidade e mortalidade, devido a um aumento progressivo do tamanho que consequentemente pode levar a uma elevação da pressão nos tratos gastrointestinal ou urinário, sistema nervoso ou vascular. (Septer et al., 2016)
Além disso, foi observado também a Síndrome de Turcot, também conhecida como síndrome de tumor cerebral-polipose, que é um termo histórico que originalmente descreveu a associação de câncer de cólon familiar com tumores cerebrais (principalmente meduloblastomas e gliomas) (DINARVAND et al., 2019).
Outras malignidades extracolônicas associadas à PAF incluem adenocarcinomas mucinosos pancreáticos, fígado (hepatoblastoma), cânceres de tireoide, câncer gástrico e tumores cerebrais (Septer et al., 2016).
Outrossim, a síndrome de Turcot, descrita em 1959, mostrou dois subtipos de tumores malignos do Sistema Nervoso Central associados a adolescentes com pólipos adenomatosos colorretais. O primeiro subtipo, se apresenta como o glioblastoma em pacientes com síndrome de Lynch (câncer de cólon hereditário sem polipose, HNPCC)., que é caracterizado por uma mutação da linha germinativa em um dos genes de reparo de incompatibilidade de DNA, como hPSM2 ou hMLH1. O segundo subtipo é caracterizado por meduloblastoma, ou raramente glioblastoma, no contexto de mutações da linha germinativa de FAP e APC (DINARVAND et al., 2019).
A colonoscopia é uma ferramenta diagnóstica essencial para os portadores de PAF. Sabe-se que qualquer paciente, independentemente da idade, submetido à colonoscopia devido a presença de sintomas ou para rastreamento de câncer colorretal, e que tenha sido observado no exame a presença de 10 ou mais adenomas colorretais cumulativos, deve-se levantar a suspeita de PAF, assim como suspeitar nos casos com histórico de adenomas em combinação com manifestações extra-colônicas, mesmo que o número de adenomas seja menor (Septer et al., 2016).
Para fazer um diagnóstico definitivo de PAF, deve-se recorrer aos testes genéticos para procurar mutações na linha germinativa do gene APC. No entanto, é essencial fornecer o aconselhamento genético antes disso, uma vez que é fundamental que o paciente e sua família entendam os riscos inerentes a essa síndrome e suas formas de manejo (GOUDARZI, 2024).
Existem diversos tipo de testes genéticos, atualmente o que possui maior sensibilidade e precisão é o da sequenciação total do gene APC. Outro teste é o da proteína truncada, que é menos sensível e mais acessível para população. E, por fim, outra opção seria a análise de Southern Blot. Sugere-se que esses testes genéticos sejam realizados em indivíduos que apresentem entre 10 a 20 adenomas durante toda a sua vida, conforme indicado.
No processo de investigação do paciente, se for identificada uma mutação no gene APC, se faz necessário a realização de testes genéticos específicos para mutação em parentes em risco do caso em estudo. Isso inclui todos os parentes de primeiro grau do caso e também parentes de primeiro grau daqueles posteriormente encontrados com uma mutação APC. Além disso, parentes de segundo grau podem receber avaliação genética e testes quando um membro da família recusa o teste genético ou morre. A avaliação genética para mutação do gene APC pode se iniciar entre 10 a 12 anos, antes do início da colonoscopia de triagem. Existem testes mais precoces como, testes genéticos pré-natais e testes genéticos préimplantação (PGT), que podem ser discutidos em pacientes com PAF em idade fértil para um acompanhamento mais cuidadoso e vigilante.
Com relação ao diagnóstico diferencial em pacientes com múltiplos pólipos colorretais, é necessário definir a histologia dos pólipos para melhor elucidação diagnóstica e consequentemente terapêutica. Múltiplos pólipos adenomatosos também podem ser encontrados em casos com polipose autossômica recessiva associada a MUTYH (MAP) ou polipose associada à revisão de polimerase (PPAP) que resulta de mutações na DNA polimerase ε (POLE) e δ (POLD1). Múltiplos adenomas colônicos, bem como adenomas duodenais e tumores desmoides foram relatados no contexto de duplicação do homólogo Gremlin 1 (GREM1).
Faz-se necessário identificar e investigar os indivíduos em risco de PAF com o objetivo de estabelecer um diagnóstico e tratamento mais precoce, evitando assim, a sua progressão para neoplasias malignas e desfechos negativos. Pacientes com uma variante patogênica da Polipose Adenomatosa Coli (APC), indivíduos em risco de FAP que não foram submetidos à avaliação genética ou têm resultados de testes genéticos indeterminados devem passar por uma triagem individualizada para neoplasias malignas associadas à PAF, levando em consideração o seu histórico pessoal e familiar de adenomas e de câncer.
As diretrizes de triagem de câncer colorretal variam entre pacientes com PAF clássico e aqueles com PAF atenuada devido às diferenças na idade de início e na distribuição e extensão da polipose colorretal. Para indivíduos com risco de PAF clássico, a vigilância é realizada através de colonoscopias anuais, iniciando por volta dos 10 a 12 anos de idade e continuando até a realização da colectomia, mesmo na ausência de adenomas colorretais. Durante a colonoscopia, é importante observar o número, tamanho e distribuição dos pólipos para definir a extensão da polipose e planejar a colectomia. Para pacientes com risco de PAF atenuada, que se manifesta em uma idade mais avançada e com lesões mais proximais, a colonoscopia é realizada a cada um ou dois anos, começando no final da adolescência. Pacientes com pólipos colorretais devem ser submetidos à polipectomia quando possível, seguida de colonoscopias anuais. Portadores da variante patogênica do gene APC, o rastreamento deve continuar ao longo da vida. Aqueles pacientes em risco que não conseguiram excluir o diagnóstico de PAF, seja por não completar o teste no indivíduo afetado ou por não identificar uma variante patogênica, o rastreamento anual com colonoscopia deve começar entre 10 e 15 anos. Se não forem encontrados pólipos por volta dos 15 anos, o intervalo de rastreamento pode ser prolongado para dois anos (LEERDAM et al., 2019).
Devido ao alto risco de desenvolvimento de câncer colorretal em pacientes com PAF, a colectomia é recomendada como uma medida preventiva, principalmente na forma clássica da doença. Nesta forma da doença, o controle endoscópico não é uma prática efetiva tendo em vista a grande quantidade de pólipos presentes. No entanto, em pacientes com polipose adenomatosa familiar atenuada, onde o controle endoscópico é possível, a vigilância regular pode adiar ou até mesmo evitar a necessidade de colectomia. São observadas algumas situações que indicam uma colectomia precoce em pacientes com PAF, são elas: aumento significativo no número de pólipos em exames consecutivos, diagnóstico ou suspeita de câncer colorretal, presença de adenomas com displasia de alto grau ou múltiplos adenomas maiores que 6 mm, sintomas graves relacionados a tumores no cólon, como sangramento gastrointestinal, e dificuldade em examinar adequadamente o cólon devido a múltiplos pólipos pequenos (AELVOET et al., 2022).
Após a definição da colectomia em pacientes com indicação cirúrgica, deve-se decidir o tipo de operação, ou seja, se irá retirar apenas o cólon ou cólon e também o reto. A escolha da extensão da ressecção do cólon considera tanto o benefício preventivo quanto o impacto na qualidade de vida pós-operatória, levando em conta alguns fatores como, idade do paciente, carga de pólipos retais, severidade e localização dos adenomas no cólon e reto. As opções cirúrgicas para pacientes com PAF incluem proctocolectomia total com ileostomia terminal, proctocolectomia total com anastomose ileoanal em bolsa ileal (IPAA), ou colectomia total com anastomose ileorretal (IRA). Desta forma, é essencial realizar uma discussão detalhada com o paciente sobre as opções de tratamento, os riscos envolvidos e a necessidade de vigilância contínua após a cirurgia (AKTAS et al., 2023).
A IRA é dentre as opções cirúrgicas a menos complexa, com menor risco de complicações. Sua técnica consiste em conectar o íleo diretamente ao reto (PASQUER et al., 2021). Na Proctocolectomia Total com Anastomose Ileoanal (IPAA) há a remoção de todo o cólon e reto, com posterior conexão entre o íleo e ânus. Esta cirurgia permite suprimir a doença subjacente, bem como reduzir o risco de câncer colorretal, mantendo a continência fecal. No entanto, é uma cirurgia mais complexa, com maior risco de vazamento anastomótico e sangramento após procedimento cirúrgico, variando sua incidência entre 5 a 19% e 1,5% e 3,5%, respectivamente (SILVA et al., 2017).
Quando o paciente for portador de mais de 1000 pólipos a indicação cirúrgica é de proctocolectomia com IPAA. Se menos de 10 adenomas retais é indicado realizar a colectomia total com IRA, caso os pólipos retais puderem ser tratados endoscopicamente. Paciente com mais de 10 adenomas retais é preferível a proctocolectomia com IPAA e se risco de tumores desmoides sugere proctocolectomia primária com IPAA, já que futuras cirurgias podem ser complicadas pela presença desses tumores (PASQUER et al., 2021).
É imprescindível saber o momento ideal da colectomia, que vai variar a depender da confirmação da doença, manifestação clínica, quantidade de pólipos e idade do paciente. Em casos de confirmação ou suspeita de câncer colorretal ou adenomas com displasia de alto grau é necessário uma colectomia de urgência ou semi-eletiva. Para pacientes com sintomas importantes, como sangramento gastrointestinal, pólipos grandes e em grande quantidade que não podem ser removidos por via endoscópica, é indicado uma colectomia precoce. Se os pacientes portadores de PAF forem jovens com poucos e pequenos adenomas, a cirurgia poderá ser eletiva (PASQUER et al., 2021).
Conclui-se que em pacientes portadores de PAF a colectomia é uma medida preventiva eficaz para reduzir o risco de câncer colorretal. No entanto, o momento da colectomia na PAF deve ser sempre uma decisão compartilhada com o paciente. Tal procedimento deve ser realizado levando em consideração tanto a gravidade da polipose quanto a preferência do paciente. Apesar de ser um procedimento cirúrgico com riscos e complicações inerentes, os benefícios na prevenção do câncer os superam. Somado a isso, é essencial manter uma vigilância contínua, a fim de garantir saúde e qualidade de vida para o paciente ao longo da vida, visto que após a colectomia, podem surgir pólipos retais remanescentes ou outros pólipos no trato gastrointestinal. Logo, é recomendado avaliação endoscópica do reto ou da bolsa ileal a cada 6 a 12 meses e avaliação anual para ileostomias terminais. (AELVOET et al., 2022).
Em relação aos pólipos gástricos e os duodenais, é imprescindível o uso da endoscopia alta usando um endoscópio de visão frontal e um duodenoscópio de visão lateral, respectivamente. Esse rastreio deve ser feito no momento do início dos adenomas colônicos ou por volta dos 20 a 25 anos.
Além disso, com o intuito de rastrear o câncer de tireoide, a ultrassonografia da tireoide é fundamental e deve-se iniciar no final da adolescência com repetição bianual ou a cada cinco anos.
Já para indivíduos com histórico familiar de hepatoblastoma, torna-se necessário a realização de testes genéticos durante a infância. Além também de investigar crianças com alfa-fetoproteína sérica e realizar ultrassom a cada três a seis meses. (Septer et al., 2016).
Com o intuito de prevenir a progressão e o crescimento dos pólipos adenomatosos, diminuir sintomas, melhorar a qualidade de vida dos pacientes portadores de polipose adenomatosa familiar surgiu a importância dos agentes quimiopreventivos. O agente ideal de quimioprevenção deve ser seguro, bem tolerado e com baixa toxicidade, além de produzir um efeito duradouro e significativo (BOHAN et al., 2020).
A ciclooxigenase (COX), e particularmente a COX-2, é conhecida por ter relação no surgimento de pólipos gastrointestinais. A COX-2 é primeiro produzida por macrófagos e depois pelas células epiteliais, por meio da via APC. Isso leva a uma superexpressão crônica de COX-2, promovendo a progressão de pólipos para adenomas, e, eventualmente, câncer. Desse modo, existe uma forte relação entre APC, COX-2 e surgimento de pólipos. Devido a essa relação, os inibidores de COX-2 foram testados como possíveis agentes preventivos quimioterápicos para pacientes com PAF (BOHAN et al., 2020).
Celecoxib é um inibidor seletivo da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2) que desempenha um papel importante no controle e na prevenção do crescimento dos tumores colônicos. Isso ocorre devido ao envolvimento da COX-2 na sinalização de crescimento tumoral e no feedback negativo da apoptose. Logo, a inibição da COX-2 pode induzir a apoptose. Fato que é importante para reduzir o crescimento tumoral, principalmente em condições como a PAF, onde a apoptose é reduzida (BOHAN et al., 2020; Septer et al., 2016).
Um estudo duplo-cego, com duração de seis meses, controlado por placebo, atribuiu aleatoriamente 77 pacientes ao tratamento com celecoxib (100 ou 400 mg duas vezes ao dia) ou placebo. Os pacientes foram submetidos à endoscopia no início e no final do estudo. No final do estudo foi observado que pacientes portadores de PAF, com predomínio de pólipos adenomatosos, que fizeram uso desse medicamento na dosagem de 400 mg duas vezes ao dia, no período de seis meses, apresentaram uma redução significativa no tamanho e na quantidade de pólipos tanto no reto quanto no cólon direito e esquerdo. Contudo, esta regressão significativa não foi associada à dose de 100 mg duas vezes ao dia. Ademais, ambas as doses de celecoxib foram bem toleradas pelos pacientes (BOHAN et al., 2020).
Neste mesmo, as doses foram bem toleradas embora notou-se que 68% de pacientes no grupo placebo, 56% de pacientes que receberam 100 mg de celecoxib duas vezes ao dia e 57% de pacientes que receberam 400 mg de celecoxib duas vezes ao dia relataram um ou mais eventos adversos de grau 2 ou superior. Dentre os mais comumente relatados foram diarreia (placebo, 13%; 100 mg de celecoxib duas vezes ao dia, 19%; 400 mg de celecoxib duas vezes ao dia, 13%) e dor abdominal (placebo, 13%; 100 mg de celecoxib duas vezes ao dia, 3%; 400 mg de celecoxib duas vezes ao dia, 7%). Ademais, não houve diferenças significativas na incidência de qualquer evento adverso entre os grupos celecoxib e o grupo placebo (STEINBACH, 2000). Não houve alterações significativas nos exames laboratoriais e nenhuma ulceração foi observada na esofagogastroduodenoscopia de acompanhamento desses pacientes. Outrossim, fatores como idade do paciente e histórico de colectomia não tiveram influência significativa nos resultados do tratamento. No entanto, alguns estudos demonstraram aumento do risco de eventos cardiovasculares em ambas as doses, especialmente em pacientes de mais idade e com cardiopatia associada (WANG, 2013).
Em 1983, foi relatado pela primeira vez que o sulindaco, um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que inibe a síntese de prostaglandina, pode levar à regressão dos pólipos em pacientes com PAF. Estudos subsequentes confirmaram a redução no número de pólipos com o uso deste medicamento (AELVOET et al., 2022).
Sabe-se que pacientes portadores da PAF que possuem uma grande variedade de pólipos (10 a 300), que não foram submetidos à colectomia e naquelas que foram submetidos a colectomia subtotal, alcançaram uma redução significativa na quantidade e no tamanho dos pólipos intestinais adenomatosos com a utilização do sulindaco. Ademais, após a interrupção do uso do medicamento houve frequentemente recorrência, aumento no tamanho e aumento no número de pólipos (BOHAN et al., 2020).
Em uma pesquisa realizada com os pacientes que foram submetidos a colectomia subtotal e anastomose ileorretal, três dos quais receberam sulindaco. Após nove meses de tratamento, o número de pólipos nesses três pacientes diminuiu para 23% do valor basal, e o tamanho dos pólipos diminuiu para 20% do valor basal. O único paciente com anastomose ileorretal que recebeu placebo teve um aumento no número de pólipos para 190% do valor basal e no tamanho dos pólipos para 137% do valor basal (BURKE et al., 2020).
O mecanismo de ação desse medicamento ainda permanece incerto, no entanto, alguns estudos sugerem que os AINEs podem impedir a progressão de células cancerígenas em laboratório, bloqueando a transição da fase G1 para a fase S no ciclo celular e suprimindo a atividade de uma enzima chamada ornitina descarboxilase, que está relacionada ao crescimento celular.
Os efeitos positivos do sulindaco começaram a ser observados após três meses do início do tratamento. Alcançando sua maior redução no número e tamanho dos pólipos antes do sexto mês de tratamento. Além disso, foi avaliado que os efeitos benéficos do sulindaco persistiram por três meses mesmo após a interrupção do tratamento. Porém, após esse período, os pólipos começaram a crescer novamente, tanto em tamanho quanto em número (Septer et al., 2016).
Quanto à tolerabilidade, foi um medicamento bem tolerado pelos pacientes, com poucos efeitos adversos, sendo os mais comuns náusea (15%), dor de cabeça (11%), diarreia (7%), vômito (7%), hemorragia retal (7%), dor abdominal (7%), flatulência (6%), dispepsia (5%) e diminuição do apetite (5%) (Septer et al., 2016).
Outrossim, existe uma possível associação benéfica entre dois medicamentos, o sulindaco e a difluorometilornitina (DFMO). DFMO é um medicamento que inibe irreversivelmente a ornitina descarboxilase (ODC), enzima que está envolvida nas vias da poliamina e que é superexpressa em adenomas e no câncer colorretal. Tal associação medicamentosa reduziu o risco em 100% de progressão da doença no trato gastrointestinal em pacientes submetidos a polipectomias maiores (>10mm) (AELVOET et al., 2022).
A aspirina é um inibidor não seletivo da COX, ou seja, inibe tanto a COX-1 como a COX-2, apesar desse efeito, os estudos não mostraram benefícios claros na redução do número de pólipos. No primeiro estudo, chamado CAPP-1, foi utilizada uma dose maior de aspirina, 600 mg/dia em comparação com um grupo placebo. O estudo concluiu que o grupo com a aspirina, demonstrou redução do tamanho dos pólipos em 1 ano, mas não mostrou redução na quantidade. Outro estudo foi feito utilizando uma dose menor de aspirina, 100 mg/ dia, mas foi interrompido pois os pacientes apresentaram graves efeitos colaterais, como úlceras e anemias. Desse modo, fica evidente que são necessárias mais pesquisas para avaliar o efeito da aspirina em longo prazo (AELVOET et al., 2022).
Alguns estudos utilizaram agentes quimiopreventivos combinados. O difluorometilornitina (DFMO) e erlotinibe foram usados em combinação com AINEs. Em pacientes com PAF, foi observada uma produção excessiva de ODC, que é a principal enzima que controla a velocidade do metabolismo de poliaminas, assim como níveis elevados dessas substâncias nas células da mucosa do cólon. Esses fatores também estão ligados a um risco maior de câncer colorretal esporádico. Um estudo feito em camundongos mostrou efeitos positivos na combinação de DFMO com AINEs, reduzindo significativamente os níveis de poliaminas e a progressão da polipose.
Outros estudos, dessa vez em pacientes com adenomas esporádicos ou FAP, mostraram que a mesma combinação reduziu o risco de desenvolvimento de adenomas, enquanto a combinação de DFMO com celecoxib também apresentou 17 reduções na carga de pólipos e melhora na progressão da doença em pacientes com FAP. Todavia, os resultados apresentaram limitações, como duração curta do tratamento e poder estatístico reduzido. O inibidor do fator de crescimento epidérmico, o erlotinib, foi testado em um estudo com 92 pacientes com FAP que receberam sulindac e erlotinib por 6 meses e teve como resultado a redução significativa de pólipos duodenais e colorretais, porém ainda são necessários mais estudos para comprovar o seu benefício (BOHAN et al., 2020).
O óleo de peixe é formado por ácidos graxos livres, que têm sido associados à regulação negativa do ácido araquidônico e à redução da expressão da enzima COX-2, sugerindo um efeito protetor contra a progressão neoplásica. Em um estudo feito por West et al. (2010), a administração do ácido graxo livre eicosapentaenoico (EPA-FFA) por 6 meses resultou em uma diminuição estatisticamente significativa de 22,4% na contagem de pólipos e de 29,8% no tamanho dos pólipos em pacientes com PAF pós-colectomia, em relação ao grupo placebo (BOHAN et al., 2020). No entanto, mesmo sendo bem tolerado, o uso de óleo de peixe como agente quimiopreventivo ainda é limitado pela falta de clareza sobre seu mecanismo celular e pela necessidade de dados mais consistentes para sustentar sua eficácia clínica (AELVOET et al., 2022).
O Ácido ascórbico, mais conhecido como vitamina C, tem seu efeito antioxidante sendo estudado como propriedade antineoplásica há alguns anos. No entanto, nenhum estudo comprovou sua pura eficácia na redução do câncer colorretal em pacientes com PAF com a sua utilização. Bussey et al. (1982), propôs um ensaio clínico com 49 pacientes que foram tratados com àcido ascórbico (3g/dia) ou placebo por 18 meses após colectomia. Houve uma diminuição na área do pólipo aos 9 meses no grupo de tratamento, todavia essa diferença não se manteve aos 12 meses. Outro estudo, dessa vez por DeCosse et al. (1989), investigou os efeitos associados de ácido ascórbico, vitamina E fibras em 62 pacientes com PAF, mas houve benefícios apenas em momentos isolados durante o acompanhamento de 48 meses. Desse modo, uma possibilidade é que a falha do ácido ascórbico na prevenção da progressão da PAF pode ser atribuída ao seu mecanismo de ação, que depende de mutações específicas como KRAS ou BRAF. Ou seja, a redução da carga tumoral só ocorreria naqueles que possuem mutações combinadas APC e KRS. No entanto, até que ensaios clínicos confirmem esse efeito, o uso de ácido ascórbico como agente de quimioprevenção na PAF permanece de utilidade clínica limitada (BOHAN et al., 2020).
A curcumina é um composto polifenólico derivado da cúrcuma, que possui efeito antioxidante, anti-inflamatório e antiapoptótico (CORREA et al., 2018). Seu mecanismo de ação impacta na inibição da poliamina, prejudicando, desse modo, a progressão do câncer. Um estudo foi feito com 5 pacientes com PAF, os quais utilizaram curcumina com quercetina para aumentar a sua absorção intestinal. Como resultado do estudo, todos os pacientes tiveram uma redução significativa do número de pólipos (-51%) e do tamanho dos pólipos (-60%). No entanto, um estudo randomizado mais recente com 44 pacientes não encontrou diferenças significativas entre curcumina e placebo. Embora estudos iniciais indiquem um papel promissor da curcumina na quimioprevenção da FAP, ainda faltam evidências clínicas robustas, sendo necessário realizar mais ensaios clínicos maiores para recomendações definitivas (AELVOET et al., 2022).
O MTOR é uma enzima que desempenha papel fundamental na regulação de crescimento, divisão e metabolismo celular. Ela faz parte de dois complexos proteicos, o mTORC1 e o mTORC2, que atuam como reguladores centrais em várias vias de sinalização intracelular. Desse modo, além de agir na proliferação celular, também é responsável por agir na angiogênese, na transformação metastática e no anabolismo celular descontrolado, ou seja, está implicado na transformação benigno-maligno. A rapamacina, é um inibidor potente do MTOR. Em altas doses, ela é usada para evitar a rejeição de órgãos transplantados devido aos seus efeitos imunossupressores. Já em doses baixas foi estudado como via para inibir a progressão tumoral. Estudos evidenciaram que a rapamicina pode reduzir o crescimento de pólipos em modelos animais, impedindo a proliferação celular nas células que têm uma mutação no gene APC. No entanto, esses estudos são limitados e são necessárias mais pesquisas para confirmação, principalmente a longo prazo. A rapamicina possui uma janela terapêutica estreita, pois pode apresentar toxicidade importante devido a sua taxa de absorção e biodisponibilidade serem variáveis. Sendo assim, foi criada a rapamicina encapsulada que limita variabilidade na absorção e não necessita de um monitoramento contínuo. A pesquisa com a rapamicina encapsulada foi benéfica na fase I, todavia os estudos na fase II de pacientes com PAF ainda está ocorrendo. Em síntese, apesar de muitas novidades estarem surgindo no campo da PAF e na redução de pólipos, nenhuma medicação foi capaz de reduzir de forma segura os pólipos, com o intuito de atrasar ou evitar a cirurgia. A pesquisa precisa de novos estudos para consolidar (BOHAN et al., 2020).
3. METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão integrativa da literatura, com abordagem quantitativa, qualitativa e descritiva. Primeiramente, definiu-se a pergunta de pesquisa: “Qual o estado atual da Polipose Adenomatosa Familiar na literatura?”. A partir dessa pergunta, foi realizada uma busca abrangente da literatura em três bases de dados: New England, PubMed e BVS. Foram utilizadas palavras-chave: “familial adenomatous polyposis”, “Chemoprevention”, “treatment”. O período selecionado dos artigos publicados foi de 2019-2024, utilizando o filtro de texto completo gratuito, nos idiomas inglês, português e espanhol. Foram selecionados estudos que abordassem especificamente os dados mais atuais e relevantes no cenário da polipose adenomatosa familiar. Estudos que envolviam populações fora do âmbito da saúde, revisões de literatura, editoriais, duplicatas, cartas ao editor, estudos sem acesso ao texto completo ou com metodologia fraca foram excluídos.
Após a pesquisa nas bases de dados foram encontrados 114 artigos, sendo 41 da BvS, 37 na Scielo e 36 na PubMed. Destes, após a aplicação dos critérios de exclusão, restaram 19 artigos no total que foram utilizados por este estudo, sendo 4 artigos na BvS, 1 na Scielo e 14 na Pubmed que atendiam aos critérios estabelecidos na revisão ao tratar sobre os tópicos: epidemiologia, quadro clínico, rastreamento, diagnóstico, tratamento e quimioprevenção.
4. CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
A Polipose Adenomatosa Familiar é uma condição clinicamente relevante com impacto importante na qualidade de vida desses indivíduos portadores. Sabe-se que a genética desempenha um papel significativo, com mutações frequentes no gene APC. Além disso, a quantidade abundante de adenomas em idade precoce, ao longo dos anos, eleva o risco desses pacientes desenvolverem câncer colorretal em algum momento de sua vida, visto que, um ou mais desses adenomas irão progredir para neoplasia maligna do cólon. Sendo a idade média de 39 anos no diagnóstico do câncer. Além disso, um dado importante é que cerca de 40 por cento dos indivíduos com câncer colorretal têm malignidades síncronas, e mais de 80 por cento dos tumores são do lado esquerdo. Inicialmente é uma síndrome assintomática, porém com o desenvolvimento dos adenomas, começam a surgir manifestações colônicas e/ou extracolônicas, as quais comprometem a saúde do paciente. Quanto ao tratamento, o objetivo final em pacientes com essa condição é prevenir o câncer. Logo, cirurgia para retirada de uma porção do intestino grosso, especialmente o cólon (colectomia) é uma conduta bem estabelecida na prática médica com estes pacientes portadores de PAF, devido a presença de inúmeros pólipos adenomatosos nesta região. Contudo, estratégias atuais como a quimioprevenção, são ferramentas complementares importantes para retardar a progressão da polipose colorretal e duodenal, suprimir a formação de novos pólipos, adiar a cirurgia e atenuar a morbidade, mortalidade e o efeito na qualidade de vida relacionados ao procedimento cirúrgico. Para o futuro, mais estudos serão necessários para avaliar melhor o risco e benefício do uso de tais medicamentos, especialmente os AINES, no manejo desses pacientes portadores da polipose adenomatosa familiar.
REFERÊNCIAS
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1Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Tiradentes Campus Farolândia e-mail: leticia.meira@souunit.com.br
2Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Tiradentes Campus Farolândia e-mail: fernanda.rrodrigues@souunit.com.br
3Docente do Curso Superior de Medicina da Universidade Tiradentes Campus Farolândia. Mestre em Ciências da saúde (EPAS/UFS ). frederico.santana@souunit.com.br