REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th10248191443
Bárbara Gonçalves Gadelha1
Daniel Nunes Borges Aragão1
Fernanda Freire Medeiros de Araújo3
Henrique Barbosa Holanda2
Lauro Iohan1
Letícia Montenegro Teixeira de Paiva1
Lúcia Helena da Costa Bezerra1
Marcus Vinicios Pontes de Luna1
Matheus Felipe de Moura Ciraulo1
Miguel Henrique Albuquerque Gonçalves1
Victor Leonel Moura Ciraulo2
Matheus de Oliveira Medeiros4
RESUMO
A Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é uma desordem genética rara, caracterizada por pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal e manchas pigmentadas na pele e mucosas. Este artigo revisa as perspectivas atuais sobre a SPJ, explorando sua epidemiologia, manifestações clínicas, diagnóstico e manejo, além dos avanços recentes na pesquisa. A importância do tema é significativa, pois uma abordagem multidisciplinar é crucial para o manejo eficaz e a vigilância contínua dos pacientes, que enfrentam um aumento do risco de neoplasias. Avanços genômicos têm aprofundado a compreensão das mutações no gene STK11 e outras variantes genéticas, permitindo o desenvolvimento de abordagens personalizadas para tratamento e monitoramento. Novas técnicas terapêuticas, como endoscopia avançada e tratamentos direcionados, estão em investigação, e a terapia genética oferece esperança futura para corrigir mutações associadas à SPJ. Esses avanços prometem melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes, destacando a importância de continuar investindo em pesquisa e educação para otimizar o manejo da síndrome.
Palavras-chave: Síndrome de Peutz-Jeghers; Pólipos gastrointestinais; Manejo.
Abstract
Peutz-Jeghers Syndrome (PJS) is a rare genetic disorder, characterized by hamartomatous polyps in the gastrointestinal tract and patches pigmented on the skin and mucous membranes. This article reviews current perspectives on the PJS, exploring its epidemiology, clinical manifestations, diagnosis and management, in addition to recent advances in research. The importance of the topic is significant, as a multidisciplinary approach is crucial for effective management and ongoing surveillance of patients, who face an increased risk of neoplasms. Advances Genomics have deepened the understanding of mutations in the STK11 gene and other genetic variants, enabling the development of personalized approaches for treatment and monitoring. New therapeutic techniques, such as endoscopy advanced and targeted treatments are under investigation, and gene therapy offers future hope for correcting PJS-associated mutations. These advances promise to improve the prognosis and quality of life of patients, highlighting the importance of continuing to invest in research and education to optimize management of the syndrome.
Keywords: Peutz-Jeghers Syndrome; Gastrointestinal polyps; Management;
1 INTRODUÇÃO
A Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é uma desordem genética rara, caracterizada pela presença de pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal e manchas pigmentadas na pele e mucosas. Descrita pela primeira vez por Jan Peutz em 1921 e posteriormente por Harold Jeghers em 1949, esta síndrome tem uma incidência estimada de 1 em 50.000 a 200.000 nascimentos, afetando igualmente homens e mulheres. A SPJ é uma condição hereditária de transmissão autossômica dominante, associada a mutações no gene STK11 (LKB1) localizado no cromossomo 19p13.3. (MAIA et al, 2024)
Os pólipos hamartomatosos, que são a marca registrada da SPJ, podem ocorrer em qualquer parte do trato gastrointestinal, incluindo estômago, intestino delgado e cólon. Esses pólipos, embora benignos, podem causar complicações significativas como intussuscepção, obstrução intestinal, dor abdominal e hemorragia gastrointestinal. Além disso, a SPJ está associada a um aumento significativo do risco de desenvolver cânceres, não apenas no trato gastrointestinal, mas também em outros órgãos como mama, pâncreas, pulmão, útero e ovários (MEDEIROS et al.,2022).
As manchas pigmentadas características da SPJ geralmente aparecem na infância, frequentemente localizadas ao redor dos lábios, na mucosa bucal, nos dedos das mãos e pés e na região perianal. Embora essas manchas possam desvanecer com a idade, sua presença é um indicativo importante para o diagnóstico precoce da síndrome. Além disso, a detecção precoce dos pólipos e a vigilância contínua são cruciais para a gestão eficaz da SPJ e a prevenção de complicações malignas. (LOUREIRO, 2015)
O diagnóstico da SPJ é clínico, baseado na presença de pólipos hamartomatosos e manchas pigmentadas, e pode ser confirmado por testes genéticos para identificar mutações no gene STK11. A colonoscopia e a endoscopia digestiva alta são procedimentos fundamentais para a detecção e remoção de pólipos, reduzindo o risco de complicações. A vigilância regular com exames de imagem e endoscópicos é recomendada para monitorar o desenvolvimento de novos pólipos e neoplasias (MEDEIROS et al., 2022).
O manejo da SPJ requer uma abordagem multidisciplinar, envolvendo gastroenterologistas, geneticistas, cirurgiões, oncologistas e outros profissionais de saúde. A remoção endoscópica de pólipos é o tratamento padrão, enquanto intervenções cirúrgicas podem ser necessárias em casos de complicações graves. Além disso, os pacientes devem ser orientados sobre o risco aumentado de câncer e a importância de seguimento regular e vigilância (MAIA et al., 2024).
A pesquisa sobre a SPJ continua a evoluir, com estudos focados em entender melhor a patogênese da síndrome e desenvolver novas estratégias de tratamento. Recentemente, avanços na genética molecular têm proporcionado uma compreensão mais profunda das mutações no gene STK11 e suas implicações na predisposição ao câncer. A identificação de novos biomarcadores e terapias-alvo também está em andamento, visando melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes (LOUREIRO,2015).
O objetivo deste artigo é identificar na literatura mais recente quais são as atuais perspectivas acerca da Síndrome de Peutz-Jeghers, abordando sua epidemiologia, manifestações clínicas, diagnóstico, manejo e avanços recentes na pesquisa. A relevância deste tema na atualidade reside na importância de uma abordagem multidisciplinar e vigilância contínua para a gestão eficaz da SPJ, bem como no potencial impacto dos avanços genéticos e terapêuticos na melhoria do prognóstico e qualidade de vida dos pacientes. Ao aumentar a conscientização e o conhecimento sobre a SPJ, espera-se aprimorar o diagnóstico precoce, a intervenção e o acompanhamento dos indivíduos afetados.
2 METODOLOGIA
Na metodologia adotada para realizar a presente revisão de literatura sobre as atuais perspectivas acerca da Síndrome de Peutz-Jeghers, foi seguido um rigoroso protocolo metodológico. Na investigação foram utilizadas as bases de dados em saúde PubMed e Scielo. A busca utilizou palavras-chave como “Peutz-Jeghers syndrome”, “clinical trials”, “randomized controlled trials”, “treatment”, “therapy” e “management”, com o uso dos operadores booleanos AND e OR.
Os critérios de inclusão estabelecidos foram: estudos publicados nos últimos 10 anos (2014-2024), ensaios clínicos randomizados e ensaios clínicos não randomizados, artigos publicados em inglês, português ou espanhol. Além disso, foram considerados estudos que abordem intervenções clínicas, terapias e tratamentos relacionados à síndrome, apresentando resultados sobre eficácia, segurança e avanços terapêuticos.
Os dados extraídos foram analisados qualitativamente, focando na eficácia dos tratamentos, efeitos adversos, qualidade de vida dos pacientes e avanços recentes no manejo da síndrome.
Os resultados foram sintetizados e discutidos em relação às perspectivas atuais e futuras no tratamento da Síndrome de Peutz-Jeghers, com ênfase nas abordagens terapêuticas inovadoras e nos desafios ainda presentes na prática clínica. Esta metodologia visa garantir uma revisão abrangente e atualizada sobre a Síndrome de Peutz-Jeghers, proporcionando uma visão clara das práticas clínicas baseadas em evidências mais recentes.
3 A SÍNDROME DE PEUTZ-JEGHERS NOS DIAS ATUAIS
3.1 FISIOPATOLOGIA
Esta síndrome foi descrita pela primeira vez por Jan Peutz em 1921 e mais tarde detalhada por Harold Jeghers em 1949. A SPJ está associada a mutações no gene STK11 (também conhecido como LKB1), localizado no cromossomo 19p13.3. Este gene codifica uma serina/treonina quinase envolvida na regulação do crescimento celular, metabolismo e polaridade celular (SANDY et al., 2020).
A manifestação clínica mais notável da SPJ é a presença de pólipos hamartomatosos ao longo do trato gastrointestinal, incluindo o estômago, intestino delgado e cólon. Esses pólipos, embora benignos, podem causar complicações como obstrução intestinal, intussuscepção e hemorragia gastrointestinal. A histopatologia desses pólipos revela uma mistura de tecido epitelial e estromal, com arquitetura glandular complexa e proliferação de células musculares lisas (TORRES NETO et al., 2015).
A fisiopatologia subjacente à SPJ envolve a disfunção do gene STK11, que desempenha um papel crucial na regulação da via de sinalização mTOR (mammalian target of rapamycin). A perda da função de STK11 leva à ativação desregulada da via mTOR, resultando em proliferação celular e formação de hamartomas. Além disso, o STK11 está envolvido na resposta ao estresse energético celular, e sua inativação pode comprometer a homeostase celular (MAIA et al., 2024).
Pacientes com SPJ apresentam um risco significativamente aumentado de desenvolver diversos tipos de câncer, incluindo câncer gastrointestinal, pancreático, pulmonar, mamário, uterino e testicular. Estima-se que o risco cumulativo de câncer ao longo da vida em indivíduos com SPJ seja de aproximadamente 90%. Este alto risco de malignidade justifica a vigilância rigorosa e o monitoramento contínuo desses pacientes (SANDY et al., 2020).
O manejo clínico da SPJ envolve uma abordagem multidisciplinar, com ênfase na vigilância endoscópica regular para detecção precoce e remoção de pólipos gastrointestinais. Além disso, exames de imagem e testes laboratoriais são recomendados para monitorar o desenvolvimento de neoplasia (SANDY et al., 2020).
3.2 EPIDEMIOLOGIA
A incidência estimada de aproximadamente da SPJ 1 em 50.000 a 1 em 200.000 nascidos vivos em nível mundial. A distribuição da SPJ não parece mostrar predileção por nenhum grupo étnico específico e ocorre igualmente em ambos os sexos. A identificação e o diagnóstico precoces são cruciais para a gestão eficaz da condição e a prevenção de complicações associadas (SANDY et al., 2020).
A transmissão da SPJ ocorre de forma autossômica dominante, o que significa que um único alelo mutado do gene STK11 é suficiente para causar a síndrome. Isso resulta em uma alta taxa de hereditariedade, com aproximadamente 50% de chance de transmissão da mutação para a prole de um indivíduo afetado. No entanto, casos de mutações de novo também são documentados, onde não há histórico familiar conhecido da síndrome (SANDY et al., 2020).
Estudos epidemiológicos mostram que a SPJ tem uma distribuição uniforme entre diferentes populações ao redor do mundo, sem predileção por sexo ou grupo étnico específico. A falta de dados mais precisos se deve em parte à raridade da condição e à variabilidade no reconhecimento e diagnóstico da síndrome em diferentes regiões (SANDY et al., 2020).
4 RESULTADOS
4.1 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) geralmente começa com uma avaliação clínica detalhada. É essencial considerar o histórico familiar do paciente, pois a SPJ é uma condição genética autossômica dominante. Portanto, questionar sobre a presença de pólipos gastrointestinais ou manchas pigmentadas em parentes próximos pode fornecer pistas importantes (MEDEIROS et al., 2022).
A avaliação clínica inclui um exame físico minucioso para identificar características típicas da SPJ. Um dos sinais mais comuns são as manchas melanóticas mucocutâneas, que são pequenas áreas de hiperpigmentação, frequentemente localizadas nos lábios, mucosa oral, dedos e ao redor dos olhos. A presença dessas manchas é um forte indicativo da síndrome e deve ser investigada com mais detalhes (SANDY et al., 2020).
A endoscopia é uma ferramenta fundamental no diagnóstico da SPJ. Este procedimento permite a visualização direta do trato gastrointestinal e a detecção de pólipos hamartomatosos, que são característicos da SPJ. A colonoscopia, em particular, é utilizada para examinar o cólon e o reto, enquanto a endoscopia digestiva alta é empregada para avaliar o esôfago, estômago e duodeno (SYNGAL et al., 2015).
Para complementar a endoscopia, a enteroscopia por cápsula é frequentemente utilizada. Este método inovador envolve a ingestão de uma pequena cápsula com uma câmera que percorre o trato gastrointestinal, capturando imagens detalhadas do intestino delgado, uma área de difícil acesso por métodos endoscópicos tradicionais. Isso ajuda na identificação de pólipos que podem não ser detectados por outros exames.
Além dos exames endoscópicos, a imagiologia é crucial para um diagnóstico abrangente. A ressonância magnética (RM) e a tomografia computadorizada (TC) podem ser usadas para visualizar pólipos maiores e avaliar complicações, como intussuscepção ou obstrução intestinal. A RM é especialmente útil devido à sua capacidade de fornecer imagens detalhadas dos tecidos moles sem exposição à radiação (MEDEIROS et al., 2022).
O teste genético é uma parte essencial do diagnóstico da SPJ. A análise de mutações no gene STK11/LKB1, que está associado à SPJ, pode confirmar a presença da síndrome. A identificação de uma mutação patogênica neste gene em um paciente com características clínicas suspeitas de SPJ fornece um diagnóstico definitivo.
A biópsia dos pólipos é outro passo importante. Durante a endoscopia, os pólipos podem ser removidos e examinados histologicamente. Os pólipos hamartomatosos característicos da SPJ apresentam uma estrutura distinta, com uma combinação de tecido epitelial, estromal e glandular. A análise histológica ajuda a diferenciar esses pólipos de outros tipos que podem ocorrer no trato gastrointestinal (SANDY et al., 2020).
O acompanhamento contínuo e a vigilância são necessários devido ao risco aumentado de neoplasias malignas associadas à SPJ. Pacientes diagnosticados com SPJ devem ser submetidos a exames regulares para monitorar o desenvolvimento de novos pólipos e a potencial malignização dos existentes. Protocolos de rastreamento personalizados são essenciais para a detecção precoce de cânceres associados à SPJ (LOUREIRO, 2015).
Sucessivamente, a coordenação de cuidados multidisciplinares é fundamental para o manejo adequado da SPJ. Gastroenterologistas, oncologistas, cirurgiões, geneticistas e outros profissionais de saúde devem trabalhar juntos para desenvolver um plano de cuidado abrangente que inclua monitoramento regular, remoção de pólipos e gestão de complicações. Este enfoque colaborativo garante que os pacientes recebam o cuidado mais completo e atualizado possível (MEDEIROS et al., 2022).
4.2 TERAPÊUTICA
A abordagem terapêutica para a Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é multifacetada, envolvendo uma combinação de monitoramento rigoroso e intervenções específicas para gerenciar os sintomas e reduzir o risco de complicações. Um componente essencial é a vigilância regular por meio de exames endoscópicos e de imagem para identificar e remover pólipos antes que causem obstrução ou se transformem em malignidades (MESERVE; NUCCI, 2015).
Pacientes com SPJ devem ser submetidos a colonoscopias regulares, geralmente iniciando na adolescência e continuando com intervalos de 2 a 3 anos, dependendo do número e do tamanho dos pólipos encontrados. Exames endoscópicos do trato gastrointestinal superior, incluindo endoscopia digestiva alta e enteroscopia, também são recomendados. A ressonância magnética (RM) e a tomografia computadorizada (TC) podem ser úteis para avaliar pólipos intestinais mais profundos e outros órgãos frequentemente afetados (MESERVE; NUCCI, 2015).
O tratamento medicamentoso é focado principalmente no manejo dos sintomas associados, como dor abdominal e anemia causada por sangramento dos pólipos. Suplementos de ferro e transfusões de sangue podem ser necessários em casos de anemia significativa. A terapia hormonal pode ser considerada para controlar pólipos hormono dependentes, embora seu uso seja limitado e ainda objeto de estudo (MESERVE; NUCCI, 2015).
Devido ao aumento do risco de câncer associado à SPJ, é vital um programa de vigilância que inclua exames regulares de mama, pâncreas, pulmões, útero, ovários e testículos. Técnicas de imagem como ultrassonografia, RM, e TC são utilizadas para monitoramento dessas áreas, além de testes de Papanicolau para mulheres e exames de sangue específicos para marcadores tumorais (SANDY et al., 2020).
A remoção cirúrgica de pólipos é frequentemente necessária para prevenir complicações como obstrução intestinal, intussuscepção ou sangramento grave. A polipectomia endoscópica é o método preferido para remover pólipos do trato gastrointestinal sempre que possível, devido à sua natureza menos invasiva e rápida recuperação (MAIA et al., 2024).
Em casos de obstrução intestinal ou intussuscepção, a intervenção cirúrgica pode ser necessária. A ressecção segmentar do intestino, onde partes do intestino afetadas por múltiplos pólipos são removidas, pode ser realizada. Nos casos em que há uma grande quantidade de pólipos, uma abordagem mais extensa, como a colectomia subtotal, pode ser necessária (MAIA et al., 2024).
Após a cirurgia, a monitorização cuidadosa é crucial para identificar complicações como aderências intestinais, infecção e recidiva de pólipos. A adesão a um regime de vigilância pós-operatória rigoroso ajuda a detectar recidivas precoces e permite intervenção rápida (SANDY et al., 2020).
4.3 ATUAIS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS SOBRE A SÍNDROME DE PEUTZ JEGHERS
Pesquisas contínuas estão explorando novas abordagens terapêuticas para a SPJ, incluindo técnicas avançadas de endoscopia e tratamentos medicamentosos direcionados. A terapia genética, embora ainda em estágios iniciais de pesquisa, também oferece uma esperança futura para corrigir as mutações subjacentes associadas à SPJ (SANDY et al., 2020).
Avanços na genômica têm permitido um melhor entendimento da variabilidade fenotípica observada entre os indivíduos afetados pela SPJ. Pesquisas recentes indicam que, além das mutações no STK11, variantes em outros genes podem influenciar a gravidade e a apresentação clínica da síndrome. Esse conhecimento tem sido crucial para o desenvolvimento de abordagens personalizadas de vigilância e tratamento, adaptadas às características genéticas específicas de cada paciente (MAIA et al., 2024).
Em relação à vigilância, a recomendação atual inclui um regime de rastreamento rigoroso para a detecção precoce de neoplasias, dado o risco significativamente aumentado de vários tipos de cânceres associados à SPJ, incluindo câncer gastrointestinal, pancreático, pulmonar e ginecológico. Estudos têm demonstrado que a implementação de programas de vigilância pode melhorar significativamente a sobrevida dos pacientes, permitindo a detecção precoce e o tratamento oportuno das malignidades (MAIA et al., 2024).
O papel da imagem avançada, como a ressonância magnética e a tomografia computadorizada, também tem sido ressaltado em estudos recentes. Estas modalidades oferecem uma avaliação detalhada das estruturas abdominais e pélvicas, auxiliando na detecção de tumores ocultos e na monitorização da resposta ao tratamento. A combinação de técnicas endoscópicas e de imagem avançada tem potencializado a precisão do diagnóstico e a eficácia do manejo clínico (MAIA et al., 2024).
No campo terapêutico, pesquisas estão explorando o uso de terapias direcionadas baseadas nos mecanismos moleculares da SPJ. Inibidores de mTOR e outras vias sinalizadoras estão sendo investigados como possíveis opções terapêuticas para reduzir o crescimento polipoide e a formação de tumores. Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a eficácia e segurança dessas abordagens, com resultados preliminares promissores (SANDY et al., 2020).
A genética reprodutiva tem se tornado uma área de interesse crescente, com o desenvolvimento de técnicas de diagnóstico pré-implantacional (PGD) para casais portadores da mutação STK11. Estas técnicas permitem a seleção de embriões livres da mutação, oferecendo a possibilidade de reduzir a transmissão da SPJ para as futuras gerações. A consulta genética e o aconselhamento são componentes essenciais no manejo dos pacientes e suas famílias (SANDY et al., 2020).
Psicossocialmente, a SPJ impõe um fardo significativo sobre os pacientes, com implicações para a qualidade de vida devido ao risco constante de câncer e à necessidade de vigilância contínua. Estudos têm sublinhado a importância de suporte psicológico e intervenções de saúde mental para ajudar os pacientes a lidar com o estresse e a ansiedade associados à síndrome. Programas de suporte e redes de pacientes têm mostrado benefícios na melhoria do bem-estar emocional (LOUREIRO, 2015).
A investigação sobre a SPJ está avançando em múltiplas frentes, desde a compreensão genética e molecular até o desenvolvimento de novas técnicas diagnósticas e terapêuticas. A implementação de abordagens personalizadas e multidisciplinares no manejo da síndrome tem potencial para melhorar significativamente os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes. A continuidade dos estudos e a inovação tecnológica são essenciais para o futuro do manejo da SPJ.
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Compreender essa síndrome é essencial não apenas para melhorar o diagnóstico e o tratamento, mas também para desenvolver estratégias de prevenção de complicações graves, como o câncer, que está associado a esta condição.
Socialmente, o estudo aprofundado da Síndrome de Peutz-Jeghers é crucial para aumentar a conscientização sobre as implicações de doenças genéticas raras. A falta de conhecimento sobre essas condições pode levar a diagnósticos tardios, tratamentos inadequados e uma qualidade de vida reduzida para os pacientes. Aumentar a visibilidade da síndrome entre profissionais de saúde e o público em geral pode promover o acesso a cuidados especializados e a programas de suporte, melhorando assim o bem-estar dos indivíduos afetados e suas famílias.
Do ponto de vista científico, as atuais evidências indicam que a mutação no gene STK11/LKB1, associada à Síndrome de Peutz-Jeghers, desempenha um papel crucial no desenvolvimento de múltiplos tipos de câncer. Essa descoberta tem impulsionado novas pesquisas focadas na compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos e na busca por terapias-alvo mais eficazes. Estudos recentes têm explorado a vigilância por imagem e testes genéticos avançados, que são fundamentais para a detecção precoce e o manejo das neoplasias associadas à síndrome, potencialmente reduzindo a mortalidade entre esses pacientes.
No contexto acadêmico, a pesquisa sobre a Síndrome de Peutz-Jeghers oferece uma oportunidade significativa para o avanço do conhecimento em genética, oncologia e gastroenterologia. Ao estudar os aspectos clínicos e moleculares da síndrome, acadêmicos e pesquisadores podem contribuir para a elaboração de novos protocolos clínicos, promover a educação médica continuada e, possivelmente, descobrir novas vias terapêuticas. Esse conhecimento não só aprimora a prática clínica, mas também enriquece o currículo acadêmico, preparando futuros médicos para lidar com doenças genéticas complexas.
Destarte, a Síndrome de Peutz-Jeghers é uma condição de importância multifacetada, que demanda atenção contínua da comunidade científica, acadêmica e social. Os avanços no entendimento dos mecanismos moleculares e a implementação de novas estratégias terapêuticas e de vigilância têm o potencial de transformar o manejo dessa síndrome. Portanto, investir em pesquisas e na educação sobre essa condição rara é fundamental para melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes afetados.
REFERÊNCIAS
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¹Acadêmico do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina Nova Esperança (FAMENE)
²Bacharel em Medicina pela Faculdade Ciências Médicas da Paraíba (AFYAPB)
³Bacharel em Medicina pela Faculdade de Medicina Nova Esperança (FAMENE)
4Médico Residente da Secretaria Municipal de Saúde de João PessoaPB