REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10228890
Artur Pinto Mendes
Luciano Guimarães Ferreira
Fernanda de Nazaré Cardoso dos Santos Cordeiro
RESUMO
A Hemofilia A se configura como patologia hereditária relacionada ao cromossomo X, desencadeada pela deficiência do Fator VIII da coagulação. Sua sintomatologia é motivo de preocupação para entidades em saúde. Devido à coagulação deficitária, é comum haver hemorragias internas e externas, sangramentos prolongados após lesões, ou espontâneos em articulações e músculos, além de hematomas frequentes, ocorrências essas que afetam o bem estar dos pacientes. Assim, neste estudo, os autores objetivaram analisar a prevalência da Hemofilia A no território brasileiro em 2021. Analisando a proporção de casos por variantes, dentre as quais, faixa etária, gravidade, uso de inibidores, e teste de triagem. Mas, especialmente, tentou-se comparar os achados nacionais e de outras regiões, com os encontrados no Norte do país, destacando-se o estado do Pará. Foram analisados dados epidemiológicos fornecidos pelo Ministério da Saúde, mediante sistema Hemovida Web – Coagulopatias, e baseados no boletim do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil em 2021. Notou-se neste ano que, entre outros achados, a Região Norte ocupou o segundo lugar em prevalência relativa, estando atrás apenas da região Sul em prevalência de casos de acordo com o quantitativo populacional. O Pará, permaneceu em nono lugar geral em termos absolutos, sendo o primeiro dentre os estados nortistas. Há predomínio de idade entre 20 e 29 anos de indivíduos acometidos e que, após testagem, 75% dos hemofílicos apresentaram-se com inibidores ausentes. Entende-se que compreender o perfil de pacientes com Hemofilia A permite às autoridades em saúde elaborar estratégias e planejar ações promovedoras do cuidado com a doença e da melhora da qualidade de vida dos hemofílicos.
Palavras-chave: Hemofilia A. Perfil epidemiológico. Estado do Pará.
ABSTRACT
Hemophilia A is a hereditary pathology related to the X chromosome, triggered by a deficiency of coagulation Factor VIII. Its symptoms are a cause of concern for health entities. Due to deficient coagulation, it is common to have internal and external hemorrhages, prolonged bleeding after injuries, spontaneous bleeding in joints and muscles, and frequent hematomas, which affect the well-being of patients. Thus, in this study, the authors aimed to analyze the prevalence of Hemophilia A in Brazilian territory in 2021. Analyzing the proportion of cases by variants, including age group, severity, use of inhibitors, and screening test. But, especially, an attempt was made to compare the national findings and those from other regions, with those found in the North of the country, highlighting the state of Pará. Epidemiological data provided by the Ministry of Health, through the Hemovida Web system – Coagulopathies, and based on the bulletin of the Profile of Hereditary Coagulopathies in Brazil in 2021. It was noted this year that, among other findings, the North Region occupied second place in relative prevalence, behind only of the South region in case prevalence compared to the population amount. Pará remained in ninth place overall, being first among the northern states. There is a predominance of ages between 20 and 29 years of affected individuals and, after testing, 75% of hemophiliacs were found to have absent inhibitors. It is understood that understanding the profile of patients with Hemophilia A allows health authorities to develop strategies and plan actions that promote care for the disease and improve the quality of life of hemophiliacs.
Keywords: Hemophilia A. Epidemiologic profile. State of Pará.
1. INTRODUÇÃO
Doenças genéticas são cada vez mais pauta de estudos, especialmente, devido à peculiaridade de gerarem doenças raras que, por vezes, cursam com quadros de mortalidade. Dentre as patologias causadas por mutações genéticas, a Hemofilia enquadra-se no grupo das Coagulopatias Hereditárias e compõe o conjunto das enfermidades hemorrágicas oriundas do déficit de fatores de coagulação. Está majoritariamente ligada a uma mutação no gene que codifica o fator VIII ou IX da coagulação, localizado no cromossomo X, sendo a Hemofilia A ligada ao fator VIII enquanto a Hemofilia B se relaciona com o fator IX (Mancilha etal., 2023). Tal mutação compromete a hemostasia secundária, com prejuízo da via intrínseca da cascata de coagulação e consequente alargamento do TTPA sem alteração do TP, levando a processos hemorrágicos no paciente, sejam espontâneos ou por trauma e procedimentos invasivos, principalmente nas articulações, músculos, trato gastrointestinal e, nos casos mais graves, no sistema nervoso central (Federação Mundial de Hemofilia, 2020; Manual MSD, 2022a).
Segundo o Relatório da Pesquisa Global Anual da Federação Mundial de Hemofilia de 2021 (2022), foram identificados 386.966 pacientes com coagulopatias no mundo, sendo que 233.577 possuem Hemofilia e, desses, aproximadamente 80% são casos de Hemofilia A. Além disso, a Hemofilia A apresenta incidência de um caso para cada 5 mil a 10 mil nascimentos de sujeitos do sexo masculino, sendo o Brasil o país com a 4ª maior população de hemofílicos no mundo (Sayago e Lorenzo, 2020). Dentre as coagulopatias hereditárias, 41,78% do total de pacientes no Brasil possui Hemofilia. No mesmo ano, na Região Norte, o índice de acometidos quantificou 6,73% hemofílicos, superando a região Centro-Oeste (Ministério da Saúde, 2015).
Por ser um gene ligado ao cromossomo X e recessivo, a maior prevalência é em homens, com mulheres que possuem o gene sendo muitas vezes apenas portadoras da doença, não apresentando sintomas. Filhos de pais hemofílicos não desenvolvem a doença, enquanto filhas de pais hemofílicos são portadoras obrigatórias; já filhos de mães portadoras possuem 50% de chance de herdarem o cromossomo afetado, e filhos de mães hemofílicas herdarão o gene da doença. Tal aspecto genético elucida a prevalência elevada em homens em relação a mulheres (Medina e Ruiz, 2013).
Em alguns casos raros, a Hemofilia pode ser adquirida, e não congênita. Esse processo devido ao desenvolvimento de autoanticorpos inibidores dos fatores de coagulação, sendo mais comum o anti-fator VIII (De Oliveira et al., 2022). Esses autoanticorpos inativam as moléculas do fator de coagulação circulante no sangue, levando à redução de sua concentração e funcionamento, com consequências clínicas bem similares as de pacientes com Hemofilia congênita, sendo portanto esse quadro classificado como Hemofilia adquirida (Ministério da Saúde, 2015).
O desenvolvimento dos autoanticorpos pode ocorrer também em pacientes que já apresentam Hemofilia congênita, podendo ser um processo secundário a doenças autoimunes, gravidez, doenças malignas ou infecções, além de uso de determinadas drogas e, em raros casos, vacinas, como a vacina da influenza e da COVID-19. Sendo, nesses casos, classificado como Hemofilia congênita com presença de inibidores (Lillicrap, 2022).
Em relação ao tratamento, houve grandes evoluções nas últimas décadas, passando do crioprecipitado e do plasma fresco congelado para o concentrado de fator VIII em pacientes de Hemofilia A, ou de fator IX em pacientes de Hemofilia B, estes sendo realizados tanto em caráter de urgência quanto para profilaxia (Oliveira, Ferreira e Silva, 2022; Manual MSD, 2022b). Atualmente, a terapia padrão recomendada é a profilaxia com fatores de coagulação, além de uso de doses de urgência de acordo com a demanda, devido a uma melhora na qualidade de vida dos pacientes e diminuição de complicações dos sangramentos, como danos articulares causados por hemartroses (Bezerra etal., 2022).
Na Hemofilia A, os fatores de coagulação disponíveis são classificados de acordo com sua origem, sendo o Fator VIII plasmático produzido a partir de hemoderivados do sangue humano, passando por processo de inativação viral e purificação; enquanto o fator VIII recombinante é desenvolvido laboratorialmente utilizando biologia molecular, podendo haver ou não adição de proteína humana ou outros componentes biológicos para estabilização do produto (Ministério da Saúde, 2015).
No entanto, para pacientes com desenvolvimento de inibidores, a reposição do fator de coagulação deficitário perde eficácia com a presença dos anticorpos, sendo necessário utilizar métodos alternativos a fim de lidar com os inibidores (Bazurto etal., 2022). Até 2021, as opções mais eficazes se davam no uso de agentes de bypass, como o Complexo Protrombínico Parcialmente Ativado (CCPA) e o Fator VII recombinante ativado (rFVIIa), ou na indução de imunotolerância por meio da infusão frequente de altas doses de fator VIII (Federação Mundial de Hemofilia, 2020). Contudo, com a incorporação ao SUS em agosto de 2021 do Emicizumabe, um anticorpo monoclonal que independe do fator VIII e, portanto, não é afetado pelos autoanticorpos inibidores, novas possibilidades terapêuticas foram abertas (Pinto, 2023).
Nesse contexto, o Ministério da Saúde (MS), responsável pelo Programa Nacional de Coagulopatias Hereditárias, realiza, periodicamente, em domínio público, a manutenção de registros de indivíduos com coagulopatias. Isso, de fato, é fundamental para se entender as características deste grupo de interesse, assim como, a sua prevalência. Essas informações são monitorizadas e sistematizadas por meio do sistema Hemovida Web – Coagulopatias (HWC), sendo abastecido pelos profissionais de saúde dos centros tratadores e utilizado pelo Ministério da Saúde para controle de casos de Hemofilia no país, consumo de fatores de coagulação, e liberação desses fatores para os centros tratadores. Esses dados são disponibilizados em manuais informativos, auxiliando também na contribuição e no planejamento de ações, permitindo a melhor oferta de condições aos pacientes. A adesão a esses dados e, ainda, seu uso por serviços de assistência, são de suma importância para que se alcance o avanço no campo da informação, subsidiando a tomada de condutas no eixo do Sistema Único de Saúde, instrumentalizando os órgãos governamentais e as instâncias de controle social (Ministério da Saúde, 2017).
Com isso, o presente trabalho tem por objetivo descrever o padrão epidemiológico da Hemofilia A no Brasil no ano de 2021, comparando-os, principalmente, aos achados da Região Norte, com ênfase no estado do Pará. Isso, partindo das informações disponibilizadas pelo Ministério da Saúde no sistema Hemovida Web – Coagulopatias.
2. OBJETIVOS
2.1. OBJETIVO GERAL:
Analisar a prevalência de Hemofilia A no Brasil no ano de 2021.
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
- Analisar a proporção de casos por idade, faixa etária e gravidade;
- Verificar a distribuição de casos na região Norte e no Estado do Pará;
- Examinar os dados sobre consumo de fator VIII e presença de inibidores.
3. MÉTODO:
3.1. ASPECTOS ÉTICOS DA PESQUISA:
A pesquisa será realizada seguindo os preceitos éticos da Declaração de Helsinque e do Código de Nuremberg e as normas regulamentadoras de pesquisas com seres humanos da Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde. O projeto não precisou de aprovação por um Comitê de Ética, haja vista que utilizou dados secundários de domínio público.
3.2. DESENHO DO ESTUDO:
Será realizado um estudo transversal, por meio da análise de dados epidemiológicos registrados pelo Ministério da Saúde com base nas informações do boletim do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no país, no ano de 2021, limitando- se à análise dos dados fornecidos pela plataforma, não havendo identificação dos indivíduos, sendo utilizadas apenas as informações.
Tal informativo é oriundo do sistema Hemovida Web – Coagulopatias. Ferramenta esta lançada pelo Ministério da Saúde e que sistematiza informações sobre pacientes com doenças hemorrágicas hereditárias, que recebem tratamento seja no Sistema Único de Saúde ou pelo sistema de saúde privado. Nele, há registros cadastrais clínicos, como a quantidade de pacientes por região e por unidade federada, gravidade da doença, prevalência por sexo e por faixa etária, consumo de fator por unidade federada, sobre a terapêutica usada e eventuais complicações, além de oferecer registro nacional que auxilia na criação de políticas públicas em saúde que visem melhor qualidade de vidas aos pacientes.
3.3. PROCEDIMENTO DA COLETA DE DADOS:
Os elaboradores desta pesquisa tiveram como busca de dados o uso dos descritores “hemofilia a” “epidemiologia”, “hemofilia”, nas plataformas MEDLINE, Scientific Electronic Library Online, e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde, em português, inglês, e espanhol. Além disso, utilizou-se informações em sites em saúde disponibilizados pela Internet, e artigos-chave relacionados diretamente ao tema que foram citados em outros artigos na última década. Fora excluídos materiais cujos temas não se enquadravam como de interesse deste estudo e que foram publicados fora do período especificado.
3.4. METODOLOGIA DE ANÁLISE DE DADOS
Os dados obtidos serão analisados no programa Biostat 5.3 e posteriormente convertidos em dados e tabelas nos programas Microsoft Office Word 2016 e Microsoft Office Excell 2016.
4. RESULTADOS
Tabela 1– Prevalência total de Hemofilia por região – Brasil, 2021.
| Região | Prevalência | Percentual |
| Região Norte | 1.135 | 8,51% |
| Região Nordeste | 3.456 | 25,91% |
| Região Centro-Oeste | 1.084 | 8,13% |
| Região Sudeste | 5.627 | 42,19% |
| Região Sul | 2.035 | 15,26% |
| Brasil | 13.337 | 100% |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
Ao todo, estão registrados 11.141 pacientes hemofílicos A no território brasileiro. Dentre esses, 8,56% estão concentrados na região Norte do país, sendo a quarta região com maior prevalência total de hemofílicos no país.
Tabela 2– Prevalência de Hemofilia A por região – Brasil, 2021.
| Região | Prevalência | Percentual |
| Região Norte | 954 | 8,56% |
| Região Nordeste | 2.993 | 26,86% |
| Região Centro-Oeste | 897 | 8,06% |
| Região Sudeste | 4.558 | 41,18% |
| Região Sul | 1.709 | 15,34% |
| Brasil | 11.141 | 100% |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
Em relação à população total de cada região, segundo o censo realizado pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) em 2022, e o representativo percentual de hemofílicos em cada uma, os dados encontrados estão representados da Tabela 3, onde visualiza-se que a região Norte possui uma prevalência relativa de pacientes hemofílicos de 0,005514%.
Tabela 3– Quantitativo populacional e percentual relativo de hemofílicos A por região – Brasil, 2021.
| Região | População total | Percentual de hemofílicos |
| Região Norte | 17,3 milhões | 0,005514% |
| Região Nordeste | 54,6 milhões | 0,005481% |
| Região Centro-Oeste | 16,3 milhões | 0,005503% |
| Região Sudeste | 84,8 milhões | 0,005375% |
| Região Sul | 29,9 milhões | 0,005715% |
| Brasil | 203.062.512 | 0,027588% |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias e no censo do IBGE de 2022, 2023.
Já a distribuição de pacientes por unidade federada está representada na Figura 1, onde nota-se que o Pará possui registro de 450 hemofílicos, sendo o estado com a 9ª maior população absoluta de hemofílicos do país. Porém, com representação relativa de 0,005541% de pessoas com Hemofilia A dentre a população total do estado, superando a proporção de 0,004551% do estado de São Paulo (IBGE, 2023).
Figura 1– Distribuição da prevalência absoluta da Hemofilia A por unidade federada – Brasil, 2021.
Fonte: Ministério da Saúde/SAES, Coordenação-Geral de Sangue e Hemoderivados: Hemovida Web Coagulopatias, 2021.
Tabela 4 – Distribuição da prevalência relativa de Hemofilia A entre os estados da região norte – Brasil, 2021.
| Região | População total | Percentual de hemofílicos |
| Pará | 8.121.025 | 0,005541% |
| Acre | 830.018 | 0,004939% |
| Amapá | 733.759 | 0,005042% |
| Amazonas | 3.941.613 | 0,007078% |
| Rondônia | 2.120.212 | 0,003160% |
| Roraima | 636.707 | 0,003612% |
| Tocantins | 1.511.459 | 0,003771% |
| Região Norte | 17,3 milhões | 0,005514% |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias e no censo do IBGE de 2022, 2023.
Já em relação à diferença de prevalência de Hemofilia A por sexo, há um registro de 10.983 pacientes do sexo masculino no país, em contrapartida com 158 pacientes do sexo feminino (Figura 2). A plataforma Hemovida não registrou valores de prevalência por sexo de acordo com região ou unidade federada, não sendo possível portanto expor tais dados.
Figura 2– Prevalência de Hemofilia A por sexo – Brasil, 2021.
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023
A faixa etária de maior prevalência de pacientes com Hemofilia A foi dos 20 aos 29 anos, com 2.327 pessoas, seguida pela faixa dos 30 aos 39 anos que contou com 2.122 pacientes.
Tabela 5– Distribuição da prevalência da Hemofilia A por faixa etária – Brasil, 2021.
| Faixa Etária | Prevalência | Percentual |
| < 1 ano | 38 | 0,34% |
| 1 a 4 anos | 540 | 4,85% |
| 5 a 9 anos | 834 | 7,49% |
| 10 a 14 anos | 964 | 8,65% |
| 15 a 19 anos | 998 | 8,96% |
| 20 a 29 anos | 2.327 | 20,89% |
| 30 a 39 anos | 2.122 | 19,05% |
| 40 a 49 anos | 1.520 | 13,64% |
| 50 a 59 anos | 901 | 8,09% |
| 60 a 69 anos | 508 | 4,56% |
| 70 a 79 anos | 230 | 2,06% |
| ≥ 80 anos | 128 | 1,15% |
| Não-informado | 31 | 0,27% |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
A Hemofilia é classificada como grave quando os níveis de fator são menores que 1%, moderada quando maiores que 1% e menores que 5% e leve se entre 5% e 40% (Barbosa et al., 2022). De acordo com essa classificação, dispõe-se na Figura 3 os dados sobre a distribuição dos pacientes hemofílicos do Brasil de acordo com a gravidade, e na figura 4 os dados relativos ao estado do Pará.
Figura 3 – Proporção de pacientes com Hemofilia A por gravidade – Brasil, 2021.
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
Figura 4– Proporção de pacientes com Hemofilia A por gravidade – Pará, 2021.
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
A proporção de pacientes do sexo masculino com Hemofilia A no estado do Pará mostrou-se de 1,0 para cada 10.000 homens, próxima à proporção nacional de 1,1 paciente para cada 10.000 homens.
Tabela 6 – Proporção de pacientes com Hemofilia A na população masculina – Brasil, 2021.
| Local | População Masculina | Pacientes Hemofílicos A | Hemofilia A /10.000 Homens |
| Brasil | 105.183.853 | 11.141 | 1,1 |
| Pará | 4.404.180 | 450 | 1,0 |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
A presença de inibidor de fator VIII, analisada a partir da triagem com o teste de mistura, possui importância diagnóstica para a Hemofilia adquirida, e influência no tratamento da Hemofilia congênita (Ministério da Saúde, 2022). Dentre os 450 pacientes com Hemofilia A registrados no estado do Pará, 11 possuem a presença confirmada de inibidor, 338 testaram negativo, e 95 pacientes não foram testados (Figura 4).
Figura 5– Prevalência de inibidor em Hemofilia A segundo o teste de triagem – Pará, 2021.
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
Em relação aos dados de consumo de unidades de fator VIII, a região norte consome uma média anual de 63.324 unidades por paciente hemofílico, enquanto o estado do Pará consome uma média anual de 58.580 unidades por paciente hemofílico, valores menores que o consumo médio anual nacional (Tabela 6).
Tabela 7– Consumo de concentrado de Fator VIII na população com Hemofilia A – Brasil, 2021.
| Local | Quantidade consumida de unidades de fator VIII | Pacientes Hemofílicos A | Consumo médio anual por paciente |
| Brasil | 944.294.250 | 11.141 | 84.758 |
| Região Norte | 60.411.500 | 954 | 63.324 |
| Pará | 26.361.000 | 450 | 58.580 |
Fonte: Elaborado pelos autores com base em dados de 2021 da plataforma Hemovida Web Coagulopatias, 2023.
5. DISCUSSÃO
Ao que tange o estudo de patologias hereditárias, o conhecimento sobre Hemofilia, em destaque a do tipo A, inclui-se no conjunto de doenças genéticas que englobam, a saber, as Coagulopatias Hereditárias, sendo estas devido à deficiência dos elementos envolvidos no processo de coagulação. Este grupo abrange as mais variadas etnias e áreas geográficas, com maior predomínio de determinadas deficiências em populações específicas. Nesse sentido, entender a Hemofilia e sua terapêutica possibilita e favorece o surgimento de novas ferramentas capazes de oferecer aos pacientes melhor manejo. Diante disso, conhecer o perfil epidemiológico da Hemofilia A demonstra-se como instrumento auxiliar das autoridades em saúde para com a oferta de melhores subsídios ao paciente portador desta coagulopatia (Queiroz, 2020).
Quando se direciona o teor do estudo para as mais variadas Regiões do país, nota-se a prevalência de casos de Hemofilia A no Sudeste, em relação às demais áreas. Isso pode se dar pelo fato desta Região apresentar, além da maior densidade populacional, o melhor acesso aos serviços em saúde e maior concentração de centros especializados. Nota-se este lugar de destaque já em 2017, com a apresentação do “Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil 2015” lançado pelo Ministério da Saúde naquele ano (Ministério da Saúde, 2015).
Esses achados se fortificam ao se analisar os números de casos por unidade federada. Onde São Paulo e Rio de Janeiro ocupam, respectivamente, os dois primeiros lugares da lista. O estado do Pará, no entanto, só aparece na nona posição, apesar de estar em primeiro lugar em relação aos estados nortistas. Guedes (2016), ao abordar informações de 2013, fortifica essa prerrogativa, mostrando o estado de São Paulo com a maior população hemofílica A do país, registrando 1.953 casos neste ano. Tal fator persiste em 2015, com São Paulo e Rio de Janeiro apresentando 2.054 e 946 casos de Hemofilia A, nesta ordem (Ministério da Saúde, 2017). Isso reflete ao fato de ambos serem as unidades federativas mais ricas do Brasil, com grandes concentrações de empresas, centros de saúde, infraestrutura desenvolvida, diversificação em setores de serviço e alta atividade econômica. Observa-se, em detalhe, o Pará como líder nortista na prevalência de Hemofilia A com 383 casos, seguido pelo Amazonas, com 251 casos da mesma patologia, sendo ambos os territórios com maior desenvolvimento desta Região, o que reflete nos recursos à saúde, ao diagnóstico de doenças, e suas notificações (Ministério da Saúde, 2017).
No entanto, a densidade populacional é um importante fator a ser considerado, a fim de definir a prevalência relativa. Segundo o censo do IBGE (2022), a região Sudeste conta com 84,8 milhões de habitantes, sendo a maior população dentre as regiões do Brasil, com a região Norte apresentando 17,3 milhões de habitantes – a segunda menos habitada do Brasil. Dentro desses parâmetros, o percentual de hemofílicos na região Sudeste é de 0,0053% da população dessa região, um percentual populacional próximo aos 0,0055% da região Norte (Tabela 3).
Considerando tais dados, nota-se que a região Norte, que fica em 4º lugar dentre as maiores prevalências absolutas no país, representa a segunda maior população hemofílica relativa à sua população total, ficando atrás apenas da região Sul. A região Sudeste, que ao analisar dados absolutos se apresenta como a mais prevalente, se mostra como a região com a menor prevalência relativa de pacientes com Hemofilia A (Tabela 3).
Dentre as unidades federativas nortistas, o Pará ocupa o primeiro lugar na prevalência absoluta e o segundo lugar da prevalência relativa, com seus 450 pacientes (Figura 1) com Hemofilia A representando 0,0055% (Tabela 4) da população do estado (IBGE, 2022). Tal fator pode estar ligado ao menor potencial diagnóstico e de notificação dos demais estados, devido condições socioeconômicas e de acesso à saúde, levando a uma subnotificação dos casos e consequente falsa percepção sobre o real quadro de prevalência da doença. Sendo a Fundação Centro de Hemoterapia e Hematologia do Pará (HEMOPA) uma importante referência para coagulopatias não só na região mas também no país, o diagnóstico e cadastro de dados de pacientes hemofílicos, nota-se essa maior prevalência comparativa aos demais estados.
Pelo fato de a Hemofilia A ser doença genética recessiva ligada ao cromossomo X – determinada pela ausência ou deficiência do fato VIII – indivíduos do sexo masculino, definem-se com maior probabilidade de desenvolverem a doença, uma vez que apresentam maiores chances de herdarem o gene defeituoso. Por sua vez, as mulheres, por possuírem dois cromossomos X, têm reduzida possibilidade de desenvolverem a doença mesmo ao possuírem o gene, sendo na maioria das vezes portadoras assintomáticas (Medina e Ruiz, 2013). De fato, a prevalência por sexo esteve, indiscutivelmente, mais presente nos sujeitos do sexo masculino. Achado este
observado por De Sousa etal.(2013), enfatizando o fato de que, tradicionalmente, apenas os homens sofrem de Hemofilia.
Figura 6– Heredograma da Hemofilia.
Fonte: DOS SANTOS, Vanessa Sardinha. Hemofilia. Brasil Escola, 2021. Disponível em:< https://brasilescola.uol.com.br/biologia/hemofilia.htm>. Acesso em: 10 de out. 2023.
No entanto, é possível mulheres apresentarem Hemofilia congênita em determinadas circunstâncias, sendo estas filhas de pai hemofílico e mãe portadora ou hemofílica (Figura 6), sendo que a maioria desses casos ocorrem devido casamentos consanguíneos; ou uma mulher com síndrome de Turner filha de mãe com Hemofilia; e ainda, em casos de mulheres que possuem um cromossomo X com o gene da Hemofilia, e o outro cromossomo X sem o gene da Hemofilia, que normalmente seriam portadoras, porém ocorre a Lionização (inativação de um cromossomo X) do cromossomo sem o gene da Hemofilia na maioria das células, gerando assim um mosaicismo celular, com maioria possuindo o gene da doença e levando a uma baixa produção do fator – sendo essas mulheres consideradas hemofílicas (Manual MSD, 2021). Assim, apesar da elevada prevalência da doença em homens, o olhar atento às mulheres quanto à detecção como portadora permite a orientação e aconselhamento genético quanto à prole e diagnóstico precoce dos possíveis novos casos, uma vez que estas apresentam 50% de chance de transmitirem o alelo anormal em cada gestação (Amador e Vargas, 2013).
Além dessa variável, o conhecimento de acometidos por faixa etária também é imprescindível para se delimitar o melhor perfil dos pacientes. Compreender que adultos jovens de idade entre 20 – 29 e 30 – 39 anos encontram-se no ápice dos estudos segundo faixa etária (39,94 % dos pacientes), remete à percepção de que, com o avanço terapêutico, os portadores de Hemofilia, atualmente, apresentam maior expectativa de vida. Guersoni (2022), da mesma forma, em tese sobre o perfil da Hemofilia no estado de São Paulo, constata que, nos anos de 2017 e 2018, 1.087 e 1.111, respectivamente, dos pacientes cadastrados na Hemovida Web – Coagulopatias correspondiam à faixa etária entre 20 e 39 anos. Bastos e Cavaglieri (2017), no entanto, em estudo realizado no Vale do Paraíba Paulista, notaram que a maior predominância por faixa etária se deu em indivíduos de 11 a 20 anos, com taxa de 26%, no total de 90 prontuários analisados. Verificando-se discreta divergência neste tópico estudado, muito provavelmente por se tratar de dados levantados por prontuários, em ambulatório de unidade hospitalar, com menor n. Contudo, tais informações seguem sendo úteis no perfil de sujeitos hemofílicos.
Quanto à proporção por gravidade, no território paraense, a do tipo leve prevalece mediante à moderada e à grave, sendo 45,47%, 21,51% e 33,02%, respectivamente, da quantidade de hemofílicos testados no estado (Figura 4). Estas se diferenciam pelos percentuais dos fatores de coagulação presentes em relação ao considerado normal, sendo, respectivamente, entre 5% e 40%, 1% e 5%, e abaixo de 1% (Barbosa et al., 2022). Tal achado assemelha-se ao estudo realizado por Sousa et al. (2018) em Hemocentro na região amazônica em que se encontrou 61,5% dos entrevistados sendo portadores do tipo leve, 30,8% do tipo moderado e, 7,7%, do tipo grave. Apesar dos dados do estado do Pará constatarem que a do tipo grave sobrepõe-se a do tipo moderado (Figura 4), um contraponto com a proporção no país, onde prevalece a do tipo grave, sendo responsável por 48,31% dos casos testados, com a do tipo moderado representando 23,08% e a do tipo leve 28,61% (Figura 3). Em contrapartida, Heringer et al. (2018), em revisão literária, esclarece que a doença do tipo leve atinge 40% dos hemofílicos e a moderada apenas 10%, enquanto a grave acomete 50% dos pacientes.
A mesma ideia é compartilhada por De Oliveira et al. (2020), que ao analisar dados de 2016 no estado de Mato Grosso, relatou que, dos 139 casos identificados neste ano, 63 correspondiam ao tipo grave, 38 à forma moderada e 33 à leve. É importante enfatizar que, muito além da determinação da gravidade mais presente, a sintomatologia decorrente de cada nível é fator principal para o paciente. A observação do comportamento do sangramento, seja devido a grandes traumas e cirurgias, seja oriundo de traumas leves, cirurgias, ou hemartroses, ou, ainda, espontâneo, ou que envolvam mucosas e hematomas, são mais interessantes para a busca da melhor assistência ao hemofílico e, ainda, podem contribuir na determinação da gravidade (Bezerra et al., 2022).
Outra importante abordagem a ser realizada é a detecção de inibidores – autoanticorpos neutralizantes da função coagulante do Fator VIII – seja pelo uso do Teste de Mistura ou o Teste de Bethesda. Suspeita-se principalmente se houver alteração em testes iniciais, como o Tempo de Protrombina (TP), o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) e o Tempo de Trombina (TT) (Castellano etal., 2021). Conforme o estudo, quando realizada testagem, a ausência de tais inibidores supera a presença nos pacientes analisados, o que, de forma abrangente, pode ser tido como ponto positivo ao prognóstico da doença. Quanto aos inibidores desenvolvidos pela administração de concentrados de fatores, há disparidades em relação ao risco de se desenvolver inibidores, podendo haver uma dependência de acordo com o tipo do concentrado utilizado, com relatos de maior risco de desenvolvimento de inibidores com o uso de fator recombinante, porém havendo estudos que contrariam estas informações, não existindo um consenso estabelecido (Catelli, 2017; Telles etal., 2020; Melo, De Souza e Da Silva, 2020).
Catelli (2017) menciona, ainda, que sobre a Hemofilia grave, o surgimento de inibidores varia de 10 a 50% nos primeiros anos de vida, habitualmente de 20 a 30%. A atenção quanto a esses achados faz-se necessária pois, uma vez da presença desses inibidores, tem-se dificultada a hemostasia terapêutica via concentrados de fatores, fato este que prejudica o tratamento e requer adequação terapêutica (Pinto, 2023).
Apesar dos avanços da Medicina, ainda não há cura para a Hemofilia. Entretanto, o que se busca oferecer ao hemofílico é o tratamento que o proporcione normalidade de vida. Dirigindo o foco para se tratar as complicações, o que pode ser feito mediante uso de concentrados do fator de coagulação objetivando-se a hemostasia. O tratamento desta patologia envolve a reposição do fator VIII de coagulação ausente ou deficiente no organismo. Ao se analisar os dados do consumo médio do Fator VIII no Brasil e na Região Norte, em foco no estado do Pará, é possível realizar um comparativo ao que diz Rodrigues (2015) ao enfatizar que em 2013 o número de pacientes em uso de agentes bypassing– concentrados de fatores usados para controlar os quadros hemorrágicos – com diagnóstico de Hemofilia A era de 442, representando 63% destes. Dados baseados no total de 702 indivíduos cadastrados no sistema HWC até dezembro de 2013 e em uso desta terapia.
Essa relação é interessante pois a necessidade do uso de agentes bypassing surge quando há o desenvolvimento, por parte dos pacientes, de inibidores contra o Fator VIII da coagulação e que, desse modo, passam a não mais responder ao tratamento de indução de imunoterapia. Neste, os hemofílicos são expostos de forma regular, frequente, e prolongada ao fator de coagulação deficiente contra o qual ele desenvolve inibidores objetivando-se a indução da tolerância e o cessar na produção de anticorpos anti-Fator VIII (Ministério da Saúde, 2022).
Uma nova realidade importante de ser retratada no âmbito da Hemofilia é a terapia gênica. Utilizando tipos de vírus – que naturalmente infectam indivíduos humanos, sendo os vírus adenoassociados (AAV) os principais candidatos – geneticamente modificados no organismo do paciente a fim de inutilizar seu potencial patológico e modificar seu material genético com genes de interesse, pode-se inserir o gene deficitário responsável pela produção do fator de coagulação nas células humanas – processo esse denominado transdução – permitindo assim a produção endógena do respectivo fator, promovendo uma possível cura da Hemofilia (Rodríguez-Merchán, De Pablo-Moreno e Liras, 2021).
No entanto, não é um tratamento sem riscos, e a cura não é uma garantia, uma vez que mecanismos de defesa do organismo podem neutralizar os vírus utilizados. Além disso, observa-se uma diminuição na produção de fator endógeno com o tempo após a transdução, com alguns relatos de pacientes retornando a níveis séricos de fator abaixo da normalidade (Nathwani, 2022). Devido a isso, a terapia gênica pode ser vista como um grande avanço e possuidora de alto potencial curativo ou de redução de gravidade da doença, mas ainda necessitando de mais estudos e análises a longo prazo para uma mensuração mais detalhada de sua eficiência, aplicações e contraindicações.
Ter conhecimento sobre o perfil de pessoas com Hemofilia A ajuda as autoridades em saúde a avaliar e a buscar a qualidade de vida para os pacientes. Especialmente, ao que tange o tratamento, essas informações auxiliam no aprimoramento de novas terapêuticas, e ajudam na elaboração do assistencialismo adequado e, assim, resultam na melhora da qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Diante do avanço da ciência e das técnicas médicas, explorar apenas dados sobre a mortalidade já não se demonstra eficaz, pois, pouco se chega ao óbito devido à Hemofilia, o que exige o estudo de marcadores mais úteis e abrangentes.
6. CONCLUSÃO
Este estudo se estabeleceu segundo análise de dados considerados relevantes pelos autores a respeito da Hemofilia A no Brasil, mais precisamente em termos comparativos com a Região Norte e o estado do Pará. Apesar do notório aumento de tais informações no domínio público, ainda há muito o que se avançar, principalmente em regiões que estão à margem do desenvolvimento e que carecem de subsídios para a adequada oferta de dados. Estes, dada sua importância, possibilitarão gerar ferramentas que visem promover a saúde para a população.
Entende-se, após o estudo, que a Hemofilia A, apesar de prevalecer em valores absolutos na região Sudeste, possui maior prevalência relativa na região Sul, com a região Norte ocupando o segundo lugar. O Pará, por sua vez, ocupa o nono lugar em valores absolutos dentre as unidades federadas, estando no topo em comparação com os demais estados do Norte e superando em valores relativos o estado de São Paulo, que ocupa o primeiro lugar em valores absolutos. Isso nos permite analisar sob uma nova visão a abordagem dessa doença no país, e compreender que sua distribuição nas regiões menos ricas não é menor ou menos importante.
Nota-se, concomitantemente, que o estado do Pará possui um quadro geral bom de notificação e diagnóstico de casos, destacando-se tanto na região Norte quanto no país, provavelmente devido seus centros tratadores oferecerem serviços eficientes e serem locais de referência. Ressalta-se assim a importância de uma análise dedicada e profunda de dados epidemiológicos a fim de identificar locais onde a promoção de melhorias nos serviços de saúde são mais necessárias.
A Hemofilia A segue, significativamente, acometendo indivíduos do sexo masculino, com proporção nesta população de 1,1 em análise nacional, e de 1,0 na população masculina do Pará. Neste estado, a forma leve da doença se apresentou como nível de gravidade mais relatado, e pouco mais de 75% do hemofílicos testados em triagem demonstraram-se com inibidores ausentes. No Brasil a patologia afeta, principalmente, pessoas entre 20 e 29 anos de idade. Por fim, o consumo médio anual de concentrados de Fator VIII no país foi de quase 85 mil unidades.
Desse modo, enfoca-se a necessidade de incentivo por parte das autoridades para que haja a maior propagação de informações a respeito da Hemofilia A, buscando minimizar as deficiências tanto na coleta quanto na propagação de dados. Mediante observação dos números relacionados à Hemofilia A no ano de 2021, nota-se que há elevado quantitativo de indivíduos afetados, sendo necessário aprimorar o acesso a esses achados, facilitando e permitindo o conhecimento de leigos sobre as características da patologia, e impulsionando o meio científico no aprimoramento tanto do diagnóstico, quanto do tratamento; fatos capazes de gerarem qualidade de vida e a quebra de paradigmas ainda ligados à doença.
Junto aos achados aqui apresentados, soma-se a necessidade de outras análises. Seja em tom comparativo entre as demais regiões do país, seja com abordagens não levantadas nesta pesquisa. Compreender o perfil dos acometidos, especialmente no estado do Pará, permite o planejamento de práticas que supram as demandas dos pacientes, auxiliando-os na adesão ao tratamento, e na aceitação do diagnóstico. Por isso, a importância do embasamento em dados científicos atuais que gerem ações que melhorem a qualidade de vida dos hemofílicos.
REFERÊNCIAS
AMADOR-MEDINA, L. F.; VARGAS-RUIZ, A. G. Hemofilia. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social, v.51, n.6, p.638 – 643, 2013.
BARBOSA, F. M. et al. Hemofilia A grave com diagnostico tardio: Relato de caso. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 44(S2), p. S361, 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.htct.2022.09.610
BASTOS, A. N.; CAVAGLIERI, A. G. Caracterização dos portadores de hemofilia do Vae do Paraíba Paulista – SP. Revista Eletrônica deEnfermagemdoValedoParaíba, n. 03, 2017.
BAZURTO, G .L. F. etal. Hemofilia A adquirida: Relato de um Caso. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 44(S2), p. S279- S280, 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.htct.2022.09.471
BEZERRA, J. R. P. et al. Relação entre adesão ao tratamento e qualidade de vida na hemofilia: revisão integrativa da literatura. Research, Society and Development, v. 11, n. 11, e448111130318, 2022.
CASTELLANO, M. E. M. et al. Management of acquired hemophilia A: results from the Spanish registry. BloodAdvances, e. 1-14, v. 5, n. 19, p. 3821-3829, 2021. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004626
CATELLI, D. H. Características dos pacientes portadores dehemofilia no estado do Rio Grande do Sul. Dissertação (Mestrado em Medicina: Ciências Médicas) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, p. 83, 2017.
DA ROCHA, W. K. R. Perfil epidemiológico de coagulopatias no Estado do Rio de Janeiro. Dissertação (Mestrado em Saúde Coletiva)– Universidade Federal Fluminense, Niterói p. 94, 2022.
DE OLIVEIRA, A. B. T. et al. Hemofilia: Fisiopatologia e Diagnóstico. Research, Society and Development, v. 11, n. 12, e564111234935, 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v11i12.34935
DE OLIVEIRA, A. R.; FERREIRA, S.; DA SILVA, F. C. Perfil de mortalidade por Hemofilia A e B no Brasil entre 2010-2020. Monografia (Graduação em Biomedicina) – Universidade do Sul de Santa Catarina, Florianópolis, p. 11, 2022.
DE OLIVEIRA, D. C. et al. A hemofilia no Estado de Mato Grosso: aprevalência da doença entre 2012 a 2016. Trabalho de Conclusão de Curso (Biomedicina) – Centro Universitário de Várzea Grande, Várzea Grande, p.8, 2020.
DE SOUSA, E. T. et al. Perfil epidemiológico dos portadores de hemofilia do hemocentro da Paraíba. Revista odontológica do BrasilCentral, v. 22, n. 61, 2013.
GUEDES, V. G. Avaliação da adesão ao tratamento profilático nahemofilia: estudo transversal no interior do Estado de São Paulo(Brasil). Dissertação (Mestrado em Saúde Coletiva) – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, p. 121, 2016.
GUERSONI, A. C. Perfil da hemofilia no estado de São Paulo –Brasil. Tese (Doutorado em Ciências) – Universidade de São Paulo, São Paulo, p. 136, 2021.
HERINGER, Tiago. Hemofilia A: Aspectos clínicos e laboratoriais. Seminário Interinstitucional de Ensino, Pesquisa e Extensão, 23., 2018, Cruz Alta. Anais[…] Cruz Alta: Ciência e Diversidade, 2018. p. 1 – 9.
LILLICRAP, D. Investigating potential mechanisms underlying FVIII inhibition in acquired hemophilia A associated with mRNA COVID-19 vaccines. Journal of Thrombosis and Haemostasis, v. 20, p. 1015- 1018, 2022. DOI: 10.1111/jth.15665
MANCILHA, E. M. B. et al. Dificuldades na atenção ao paciente hemofílico – Relato de Caso. Jornal de Assistência Farmacêutica eFarmacoeconomia, v. 1, supl. 1, p. 4-6, Jan. 2023. DOI: 10.22563/2525-7323.2021.v1.s3.4-6
MELO, T. B. S.; DE SOUZA, P. G. V. D.; DA SILVA, N. M. Fatores associados ao desenvolvimento de anticorpos do tipo inibidores em pacientes com hemofilia. Brazilian Journal of Development, v. 6, n. 12, p. 97263-97281, 2020. DOI: 10.34117/bjdv6n12-281
MOAKE, Joel. Hemofilia. Manual MSD – Versão para Profissionais de Saúde, jan. 2022. Disponível em: <https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/hematologia-e- oncologia/dist%C3%BArbios-de-coagula%C3%A7%C3%A3o/hemofilia>. Acesso em: 17 de mar. 2023.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Manual de Hemofilia, 2ª edição. Brasília – DF, 2015.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Manual diagnóstico e tratamento de inibidores em pacientes com hemofilia congênita, 2ª edição. Brasília – DF, 2022.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Perfil das coagulopatias hereditárias no Brasil 2015. Brasília – DF, 2017.
NATHWANI, A. C. Gene therapy for hemophilia. Hematology,American Society of Hematology Education Program, v.1, p. 569- 578, 2022. DOI: https://doi.org/10.1182/hematology.2022000388
PINTO, I. S. Sangramento zero em hemofílico com grave perfil hemorrágico na fase de indução de Emicizumabe: Relato de caso. Jornal de Assistência Farmacêutica e Farmacoeconomia, v. 1, supl. 1, p. 15-18, jan. 2023. DOI: 10.22563/2525-7323.2023.v1.s1.15-18
POWELL-HAMILTON, Nina. Visão geral das anomalias dos cromossomos sexuais. Manual MSD – Versão para Profissionais de Saúde, dez. 2021. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt- br/profissional/pediatria/anomalias-gen%C3%A9ticas-e- cromoss%C3%B4micas/vis%C3%A3o-geral-das-anomalias-dos- cromossomos-sexuais#v1099213_pt. Acesso em 28 de mar. 2023.
QUEIROZ, G.A. Visão geral sobre a policitemia vera e suacorrelação com a Janus Quinase 2: fisiopatologia, prognóstico ediagnóstico. Monografia (Bacharelado em Biomedicina) – Faculdade Maria Milza, Governador Mangabeira, p. 48, 2020.
RODRIGUES, S. H. L. Perfil de utilização de medicamentos pró-coagulantes bypassing disponibilizados no SUS para tratamento decoagulopatias, Brasil. Dissertação (Mestrado em Saúde Coletiva) – Universidade Federal da Bahia, Salvador, p.46, 2015.
RODRÍGUEZ-MERCHAN, E. C.; DE PABLO-MORENO, J. A.; LIRAS, A.Gene Therapy in Hemophilia: Recent Advances. International Journal of Molecular Sciences, v. 22, n. 14, e. 7647, p. 1-20, 2022. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22147647
SARODE, Ravindra. Hemoderivados. Manual MSD – Versão para Profissionais de Saúde, fev. 2022. Disponível em: < https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e- oncologia/medicina-transfusional/hemoderivados>. Acesso em: 25 de set. 2023.
SAYAGO, M.; LORENZO, C. O acesso global e nacional ao tratamento da hemofilia: Reflexões da bioética crítica sobre exclusão em saúde. Interface, v. 24, e180722, 2020. DOI: https://doi.org/10.1590/Interface.180722
SOUSA, J. G. et al. Qualidade de vida dos portadores de Hemofilia A em um Hemocentro na Região Amazônica. Revista Intellectus, n. 44, v.1, p. 33-45, 2018.
TELLES, W.S. et al. Desenvolvimento de Inibidores em Portadores de Hemofilia antes e depois da administração de Fator. Hematology,Transfusion and Cell Therapy, v.42(S2), p. S384–S385, 2020. DOI: 10.1016/j.htct.2020.10.647
UMBERLÂNDIA, Cabral. Censo 2022: De 2010 a 2022, população brasileira cresce 6,5% e chega a 203,1 milhões. Agência de Notícias IBGE, out. 2023. Disponível em: https://agenciadenoticias.ibge.gov.br/agencia-noticias/2012-agencia-de- noticias/noticias/37237-de-2010-a-2022-populacao-brasileira-cresce-6-5- e-chega-a-203-1-milhoes. Acesso em: 03 de out. 2023.
WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA. Diretrizes da WFH para Manejo da Hemofilia, 3ª edição – Montreal, 2020.
WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA. Report on the Annual Global Survey 2021 – Montreal, 2022.
NORMAS ADOTADAS
Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT): NBR 10520:2023. DECS – Descritores em Ciências da Saúde – BIREME.
APÊNDICES
APENDICE A – TERMO DO ORIENTADOR
