PATOGÊNESE E ASPECTOS CLÍNICOS DA SÍNDROME DE DOWN: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Medicina, Volume 28 - Edição 136/JUL 2024 / 26/07/2024

PATHOGENESIS AND CLINICAL ASPECTS OF DOWN SYNDROME: A LITERATURE REVIEW

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th10247261607

Lucas Mainardo Rodrigues Bezerra1
Beatriz Ribas de Melo2
Lucas Sousa Cavalcante2
Paulo Henrique de Oliveira Moreira2
Letícia Carvalho Tacão2
Ana Clara Araújo Pessoa Santos2
Stephanie Cassiano de Oliveira Alves2
Rafael Ragazzi de Moraes2
Ana Maria Santos Cardoso2
César Furlan Ribeiro2
Poliana de Lima Santana Rocha2
Vanessa Maria Lopes Vieira2
Thiago da Silva Alves2
Viviane Almeida da Silveira2
Thiago Gomes Lima2

RESUMO

Introdução: A síndrome de Down, causada pela trissomia do cromossomo 21, é a anomalia genética mais comum e apresenta uma série de manifestações clínicas complexas que afetam múltiplos sistemas do corpo. A compreensão desses mecanismos moleculares e clínicos é essencial para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas eficazes. Objetivo: Este artigo de revisão tem como objetivo fornecer uma análise da patogênese e dos aspectos clínicos da síndrome de Down. Métodos: Uma busca sistemática na literatura científica foi realizada nas bases de dados PubMed, Web of Science, Scopus e Google Scholar, cobrindo o período de 2009 a 2024. Os critérios de inclusão consideraram estudos originais e revisões publicados em periódicos revisados por pares, em inglês, português ou espanhol. Após a triagem de títulos e resumos, 132 estudos foram analisados, dos quais 32 foram incluídos na revisão final. Resultados e Discussão: A superexpressão gênica no cromossomo 21 foi identificada como um fator central na patogênese da síndrome de Down, afetando várias vias moleculares. As manifestações clínicas incluem deficiência intelectual, hipotonia, características faciais distintivas e predisposição para várias condições médicas. Intervenções precoces e programas de educação especial mostraram-se eficazes na melhoria do desenvolvimento cognitivo e social. Desafios persistem no desenvolvimento de terapias direcionadas devido à variabilidade nas manifestações clínicas e complexidade dos mecanismos moleculares. Conclusão: A revisão destaca a importância de uma abordagem multidisciplinar na pesquisa e no manejo clínico da síndrome de Down. Os avanços tecnológicos têm proporcionado uma compreensão mais profunda dos mecanismos moleculares, mas lacunas no conhecimento ainda precisam ser abordadas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas e eficazes.

Palavras-chave: Patogênese. Aspectos clínicos. Síndrome de Down. Terapias.

ABSTRACT

Introduction: Down’s syndrome, caused by trisomy 21, is the most common genetic anomaly and presents a series of complex clinical manifestations that affect multiple body systems. Understanding these molecular and clinical mechanisms is essential for the development of effective therapeutic interventions. Objective: This review article aims to provide an analysis of the pathogenesis and clinical aspects of Down syndrome. Methods: A systematic search of the scientific literature was carried out in the PubMed, Web of Science, Scopus and Google Scholar databases, covering the period from 2009 to 2024. The inclusion criteria were original studies and reviews published in peer-reviewed journals in English, Portuguese or Spanish. After screening titles and abstracts, 132 studies were analyzed, of which 39 were included in the final review. Results and Discussion: Gene overexpression on chromosome 21 has been identified as a central factor in the pathogenesis of Down syndrome, affecting several molecular pathways. Clinical manifestations include intellectual disability, hypotonia, distinctive facial features and predisposition to various medical conditions. Early interventions and special education programs have proven effective in improving cognitive and social development. Challenges remain in developing targeted therapies due to the variability in clinical manifestations and complexity of molecular mechanisms. Conclusion: The review highlights the importance of a multidisciplinary approach in Down syndrome research and clinical management. Technological advances have provided a deeper understanding of molecular mechanisms, but gaps in knowledge still need to be addressed for the development of personalized and effective therapeutic strategies.

Keywords: Pathogenesis. Clinical aspects. Down’s syndrome. Therapies.

INTRODUÇÃO

A síndrome de Down, ou trissomia do cromossomo 21, é a anomalia genética mais comum, com uma incidência aproximada de 1 em cada 700 nascimentos vivos (Parker et al., 2010). Este distúrbio é caracterizado pela presença de uma cópia extra total ou parcial do cromossomo 21, resultando em uma série de manifestações clínicas que afetam múltiplos sistemas do corpo humano (Antonarakis et al., 2020). A patogênese da síndrome de Down é complexa e envolve uma combinação de fatores genéticos, epigenéticos e ambientais, que culminam em características fenotípicas específicas e uma predisposição aumentada para diversas condições de saúde (Antonarakis et al., 2020).

A trissomia do cromossomo 21 provoca uma superexpressão de genes localizados nesse cromossomo, o que resulta em um desequilíbrio genético que afeta o desenvolvimento e a função celular (Susco et al., 2022). Estudos recentes indicam que essa superexpressão genética está associada a alterações em vias moleculares críticas, como a via de sinalização do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que desempenham papéis importantes na regulação do ciclo celular e na apoptose (Korbel et al., 2009; Bull, 2020). Esses achados sugerem que a intervenção em pontos-chave dessas vias pode ter potencial terapêutico para atenuar algumas das complicações associadas à síndrome de Down (Antonarakis et al., 2020).

Clinicamente, indivíduos com síndrome de Down apresentam uma série de características físicas e cognitivas que variam em gravidade (de Graaf et al., 2020). As manifestações típicas incluem deficiência intelectual de grau leve a moderado, hipotonia muscular, estatura baixa e características faciais distintivas, como fissuras palpebrais oblíquas, nariz achatado e macroglossia (de Graaf, Buckley e Skotko, 2021). Além disso, há uma predisposição aumentada para certas condições médicas, incluindo doenças cardíacas congênitas, distúrbios gastrointestinais, disfunções imunológicas e um risco elevado de desenvolvimento de leucemia e doença de Alzheimer precoce (Bull, 2020).

Nos últimos anos, avanços significativos foram feitos na compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à síndrome de Down, bem como no manejo clínico das complicações associadas (Korlimarla et al., 2021). Intervenções precoces, programas de educação especial e acompanhamento médico multidisciplinar têm demonstrado melhorar significativamente a qualidade de vida dos indivíduos com síndrome de Down (Thurman & Del Hoyo Soriano, 2021). Contudo, ainda há desafios substanciais a serem superados, especialmente no que tange ao desenvolvimento de terapias direcionadas que possam mitigar os efeitos da trissomia 21 em nível celular e molecular (Korbel et al., 2009). Este artigo de revisão tem como objetivo fornecer uma análise da patogênese e dos aspectos clínicos da síndrome de Down.

MÉTODOS

Esta revisão bibliográfica foi conduzida por meio de uma busca sistemática na literatura científica publicada nos últimos 15 anos, abrangendo o período de 2009 a 2024. Utilizaram-se as seguintes bases de dados: PubMed, Web of Science, Scopus e Google Scholar. Os critérios de inclusão foram definidos como segue: (1) estudos originais e revisões publicados em periódicos científicos revisados por pares; (2) idioma inglês, português ou espanhol; (3) investigação sobre a patogênese e aspectos clínicos da síndrome de Down; e (4) contribuição para uma compreensão mais abrangente das implicações dos mecanismos moleculares e das manifestações clínicas no manejo da síndrome de Down. Os critérios de exclusão foram aplicados para eliminar estudos que não atendiam aos objetivos específicos desta revisão, incluindo relatórios de caso, editoriais, comentários e estudos com foco exclusivo em outras condições médicas que não a síndrome de Down.

A estratégia de busca combinou termos relacionados à patogênese, aspectos clínicos, síndrome de Down e intervenções terapêuticas, utilizando o operador booleano “AND” para aumentar a sensibilidade da busca. As palavras-chave incluíram “patogênese”, “aspectos clínicos”, “síndrome de Down” e “terapias”. Após a busca inicial, os títulos e resumos foram avaliados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Dos estudos inicialmente identificados, a distribuição por bases de dados foi a seguinte: PubMed (182 artigos), Web of Science (214 artigos), Scopus (176 artigos) e Google Scholar (201 artigos). Após a triagem dos títulos e resumos, 773 estudos foram selecionados para seleção por resumos e, após a triagem e exclusão das duplicatas, 132 foram escolhidos para a seleção por texto completo. Dos estudos completos analisados, 32 preencheram todos os critérios de inclusão e foram incluídos na amostra final para análise detalhada e síntese dos resultados.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Superexpressão Gênica na Trissomia do Cromossomo 21

A trissomia do cromossomo 21 resulta na presença de uma cópia extra de aproximadamente 200 a 300 genes, o que leva à superexpressão de muitos desses genes (Kazemi, Salehi e Kheirollahi, 2016). Essa superexpressão provoca um desequilíbrio genético que afeta o desenvolvimento e a função celular de várias maneiras (Ostermaier et al., 2019). Por exemplo, a via de sinalização do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) são afetadas, resultando em alterações na regulação do ciclo celular e na apoptose (Antonarakis et al., 2020). Isso sugere que intervenções que modulam essas vias podem ter potencial terapêutico significativo para atenuar os efeitos adversos da trissomia 21 (Santoro et al., 2022).

Além disso, a superexpressão de genes no cromossomo 21 afeta a expressão de genes em outros cromossomos, criando um efeito cascata de alterações genéticas e epigenéticas. Isso pode explicar a ampla gama de manifestações clínicas observadas na síndrome de Down (Sifakis et al., 2012). Estudos recentes utilizaram tecnologias avançadas, como a análise de transcriptoma e proteoma, para mapear essas interações complexas e identificar novos alvos terapêuticos (Versaci, Mattie e Imming, 2021; Scott, Futter e Wonkam, 2013). Esses avanços destacam a necessidade de abordagens multidisciplinares para entender plenamente os mecanismos moleculares subjacentes à síndrome de Down e desenvolver intervenções mais eficazes (Sifakis et al., 2012).

Manifestações Clínicas e Complicações Associadas

As manifestações clínicas da síndrome de Down são variadas e afetam múltiplos sistemas do corpo (Antonarakis et al., 2020). Indivíduos com síndrome de Down geralmente apresentam deficiência intelectual de grau leve a moderado, hipotonia muscular, estatura baixa e características faciais distintivas, como fissuras palpebrais oblíquas, nariz achatado e macroglossia (de Graaf, Buckley e Skotko, 2021). Essas características fenotípicas são importantes para o diagnóstico precoce e para a implementação de intervenções adequadas (Antonarakis et al., 2020).

Além das características físicas, os indivíduos com síndrome de Down têm uma predisposição aumentada para várias condições médicas (Bull, 2020).  As doenças cardíacas congênitas são comuns, ocorrendo em aproximadamente 40-50% dos casos (Mazurek & Wyka, 2015). Outros problemas de saúde incluem distúrbios gastrointestinais, como a doença celíaca e a atresia duodenal, disfunções imunológicas, que aumentam o risco de infecções, e uma predisposição elevada ao desenvolvimento de leucemia e doença de Alzheimer precoce (Bull, 2020). A identificação precoce e o manejo dessas complicações são cruciais para melhorar a qualidade de vida dos indivíduos com síndrome de Down (Mazurek & Wyka, 2015).

Desafios no Desenvolvimento de Terapias Direcionadas

O desenvolvimento de terapias direcionadas para a síndrome de Down enfrenta vários desafios. A variabilidade nas manifestações clínicas e a complexidade dos mecanismos moleculares envolvidos dificultam a criação de tratamentos uniformes (Whooten, Schmitt e Schmartz, 2018). Estudos indicam que a intervenção em vias moleculares específicas, como a PDGF e MAPK, pode atenuar algumas complicações associadas à trissomia 21 (Mazurek & Wyka, 2015; Antonarakis et al., 2020). No entanto, a resposta individual às intervenções pode variar significativamente, exigindo abordagens personalizadas (Antonarakis et al., 2020).

Além disso, a pesquisa sobre a síndrome de Down está progredindo rapidamente, mas ainda existem lacunas substanciais no conhecimento (Gu & Izraeli, 2023). A tradução dos achados moleculares para terapias clínicas eficazes requer uma compreensão mais profunda dos mecanismos subjacentes e dos fatores que influenciam a resposta ao tratamento (Agarwal & Kabra, 2014). O desenvolvimento de modelos experimentais mais precisos e a realização de ensaios clínicos bem desenhados são essenciais para avançar nessa área (Gu & Izraeli, 2023).

Intervenções Precoces e Educação Especial

Intervenções precoces são fundamentais para maximizar o potencial de desenvolvimento das crianças com síndrome de Down (Danopoulos et al., 2021).  Programas de intervenção precoce que incluem terapia ocupacional, fisioterapia e fonoaudiologia têm demonstrado melhorar significativamente o desenvolvimento motor e cognitivo dessas crianças (Danopoulos et al., 2021). A educação especial também desempenha um papel crucial, proporcionando um ambiente de aprendizagem adaptado às necessidades específicas das crianças com síndrome de Down (Diniz et al., 2022).

Estudos mostram que a inclusão em programas educacionais adaptados pode promover melhor desenvolvimento cognitivo e social, permitindo que as crianças com síndrome de Down alcancem seu máximo potencial (Wiseman et al., 2009). Além disso, o acompanhamento médico multidisciplinar é essencial para o manejo eficaz das complicações de saúde associadas à síndrome de Down (Hines & Simmons, 2022). Intervenções coordenadas entre pediatras, cardiologistas, gastroenterologistas e outros especialistas são necessárias para abordar de forma abrangente as necessidades de saúde desses indivíduos (Bull, 2020).

Avanços na Compreensão dos Mecanismos Moleculares

Nos últimos anos, avanços tecnológicos como a análise de transcriptoma e estudos de associação ampla do genoma (GWAS) têm proporcionado uma compreensão mais profunda dos mecanismos moleculares envolvidos na síndrome de Down (Grieco et al., 2015). Essas tecnologias permitiram identificar novos alvos terapêuticos e entender melhor como a superexpressão gênica afeta diferentes sistemas biológicos (Lagan et al., 2020). Por exemplo, estudos utilizando GWAS identificaram variantes genéticas associadas a fenótipo específico da síndrome de Down, fornecendo insights valiosos sobre a biologia da doença (Head et al., 2018).

Esses avanços também destacam a importância de abordagens multidisciplinares na pesquisa sobre a síndrome de Down (Bordon, 2023). A colaboração entre geneticistas, biólogos moleculares e clínicos é essencial para traduzir os achados de pesquisa em terapias eficazes (Arumugam et al., 2016). Além disso, a integração de dados de diversas fontes, incluindo estudos clínicos e experimentais, é crucial para construir um panorama abrangente dos mecanismos moleculares da síndrome de Down e desenvolver intervenções mais eficazes (Bordon, 2023).

Importância da Pesquisa para a Prática Clínica

Ao sintetizar os achados mais recentes, esta revisão contribui para a formação de estratégias de manejo mais eficazes e personalizadas para os indivíduos com síndrome de Down (Antonarakis et al., 2020). O conhecimento detalhado dos mecanismos moleculares subjacentes permite o desenvolvimento de terapias direcionadas que podem melhorar significativamente a qualidade de vida desses indivíduos (Lee, Chien e Hwu, 2016).

Além disso, a pesquisa contínua é essencial para identificar lacunas no conhecimento atual e orientar futuras investigações. Estudos focados em entender a variabilidade na expressão dos sintomas e na resposta individual às intervenções são particularmente importantes (Baumes & Capone, 2023; Dierssen, 2012). Esses estudos podem fornecer insights valiosos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais personalizadas e eficazes, abordando as necessidades específicas dos indivíduos com síndrome de Down (Dierssen, 2012).

Lacunas no Conhecimento e Áreas para Futura Investigação

Apesar dos avanços significativos, ainda existem lacunas substanciais no conhecimento sobre a síndrome de Down (Lana-Elola et al., 2011). Questões como a variabilidade na expressão dos sintomas e a resposta individual às intervenções terapêuticas necessitam de investigação adicional (Antonarakis et al., 2020).  Futuras pesquisas devem focar na exploração de terapias genéticas e moleculares que possam corrigir ou mitigar os efeitos da trissomia 21 (Bordon, 2023). Além disso, estudos sobre o impacto de intervenções ambientais e educacionais são necessários para entender como esses fatores podem influenciar o desenvolvimento e a qualidade de vida dos indivíduos com síndrome de Down (Antonarakis et al., 2020; Papavassiliou et al., 2015; Rogers, Weaver e Havyer, 2022).

A identificação de novos alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de intervenção eficazes são áreas prioritárias para futuras investigações (Rogers, Weaver e Havyer, 2022). A pesquisa deve continuar a explorar as complexas interações entre genes, ambiente e desenvolvimento na síndrome de Down (Franceschi et al., 2019). A colaboração internacional e o uso de tecnologias avançadas são essenciais para avançar nessa área e melhorar o manejo clínico e as perspectivas de vida para os indivíduos com síndrome de Down (Franceschi et al., 2019).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Esta revisão bibliográfica trouxe pontos importantes sobre a compreensão da patogênese e dos aspectos clínicos da síndrome de Down. Os resultados destacam a complexidade dos mecanismos moleculares subjacentes à trissomia do cromossomo 21, que resulta na superexpressão de diversos genes e provoca uma série de alterações celulares e moleculares. Essas descobertas são essenciais para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e para o manejo clínico eficaz das complicações associadas à síndrome de Down. A análise das manifestações clínicas revelou uma ampla gama de características físicas e cognitivas, bem como uma predisposição aumentada para várias condições médicas, como doenças cardíacas congênitas, distúrbios gastrointestinais, disfunções imunológicas, leucemia e doença de Alzheimer precoce. Esses achados sublinham a necessidade de um acompanhamento médico multidisciplinar e de intervenções precoces para maximizar o potencial de desenvolvimento e melhorar a qualidade de vida dos indivíduos afetados.

O desenvolvimento de terapias direcionadas enfrenta desafios significativos devido à variabilidade nas manifestações clínicas e à complexidade dos mecanismos moleculares envolvidos. No entanto, os avanços tecnológicos, como a análise de transcriptoma e estudos de associação ampla do genoma (GWAS), têm proporcionado uma compreensão mais profunda dos processos biológicos envolvidos e identificado novos alvos terapêuticos promissores.Intervenções precoces e programas de educação especial foram destacados como fundamentais para o desenvolvimento cognitivo e social das crianças com síndrome de Down. A pesquisa contínua é crucial para identificar lacunas no conhecimento atual e orientar futuras investigações, especialmente no que diz respeito ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas.

Em suma, esta revisão reforça a importância de uma abordagem multidisciplinar na pesquisa e no manejo clínico da síndrome de Down. A integração de descobertas moleculares com práticas clínicas pode contribuir significativamente para melhorar a qualidade de vida dos indivíduos com síndrome de Down e suas famílias. O contínuo avanço na compreensão dos mecanismos moleculares e no desenvolvimento de intervenções eficazes é essencial para enfrentar os desafios persistentes e proporcionar cuidados de saúde mais eficazes e personalizados para essa população.

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