ROLE OF INMUNITY IN THE PHYSIOPATHOLOGY OF SYSTEMIC LÚPUS ERYTHEMATOSUS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202411081854
DINO, Kevin Óliver1
BRAGA, Yuliany Beatrice Silva2
DURÃO, José Augusto Prates3
ARAÚJO, Matheus Henrique Rodrigues4
ARAÚJO, Mickaelly Rodrigues5
BOHRER, Higor Gabriel Baieta6
DORTA, Mariana7
DE MORAES, Pedro Vitor do Nascimento8
OLIVEIRA, Anna Luisa Silva de9
SATÍRIO, Bruno Passos10
RESUMEN
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que puede afectar a personas de cualquier edad, más comúnmente, entre 15 y 40 años, pacientes con LES tienen altas tasas de infecciones bacterianas, virales y fúngicas, ellas son responsables de una proporción sustancial de las hospitalizaciones (13%-37%) y aproximadamente un tercio de las muertes en general. Estos pacientes tienen un sistema inmunológico comprometido debido a anomalías que afectan los componentes innatos y adaptativos de la respuesta inmune. El lupus también puede ser inducido por medicamentos utilizados para tratarlas contribuyen a una mayor susceptibilidad a infecciones agudas y crónicas, lo que lleva a un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Este compone 6-12% de todos los casos de LES y se da por la utilización de sustancias que, por medio de una predisposición genética, activan ciertos mecanismos en distintas células inmunitarias, como los histiocitos plasmocitoides y linfocitos T y B, que estimulan la aparición de los signos y síntomas del LES. Fármacos como Anti-TNF, antihipertensivos, antiarrítmicos e inhibidores de bomba de protones pueden exacerbar los mecanismos inmunitarios. Eses mecanismos aumentan la liberación de diversas citocinas al desplazar la producción de citocinas, disminuyendo citocinas Th1 y aumentado las citocinas Th2, como interferón (IFN), que promueven una creación de anticuerpos reactivos hacia las propias células del cuerpo, específicamente al proprio ADN, lo que acaba induciendo la muerte celular, alteración y disfunción orgánica. Las alteraciones en tejidos pueden ser observadas a nivel microscópico y macroscópico en la piel con manchas y alteración en queratinocitos, riñones con una afectación funcional con deposición de complejos antígeno-anticuerpo en glomérulos, pulmón y otros órganos. La presentación clínica se presenta de manera característica con afectaciones de la piel y, a largo plazo, dificultades renales. Las personas con el LES a nivel mundial se encuentran más en América latina, oriente medio y Europa central, con el país más incidente siendo Polonia y con mayor prevalencia en los Emirados Árabes Unidos. Tales personas en mayor riesgo de contraer la enfermedad pertenecen al sexo femenino de edad más avanzada, con una probabilidad nueve veces mayor a las personas del sexo masculino. Esa revisión de literatura unió las informaciones más recientes de los últimos 5 años sobre la patogenia, alteraciones en los tejidos, epidemiologia, mecanismos farmacológicos, fisiopatológicos y cuales fármacos son los más asociados con la generación de esa enfermedad de carácter multifactorial en distintas bases de datos para un mejor entendimiento, así evitando la aparición del LES en personas aparentemente sanas que desconocen su predisposición.
PALABRAS CLABE: Autoinmune, farmacología, toxicidad, anticuerpo, riesgo, enfermedad.
ABSTRACT
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease that can affect people of any age or, more commonly, between 15 and 40 years old. Patients with SLE have high rates of bacterial, viral and fungal infections, which are responsible for a substantial proportion of hospitalizations (13%-37%) and approximately one-third of deaths overall. These patients have a compromised immune system due to abnormalities affecting the innate and adaptive components of the immune response. Lupus can also be induced by medications used to treat them contributing to an increased susceptibility to acute and chronic infections, leading to increased morbidity and mortality. This makes up 6-12% of all SLE cases and is caused by the use of substances that, through a genetic predisposition, activate certain mechanisms in various immune cells, such as plasmacytoid histiocytes and T and B lymphocytes, which stimulate the onset of SLE signs and symptoms. Drugs such as anti-TNF, antihypertensives, antiarrhythmics and proton pump inhibitors can exacerbate immune mechanisms. These mechanisms increase the release of various cytokines by displacing cytokine production, decreasing Th1 cytokines and increasing Th2 cytokines, such as interferon (IFN), which promote the creation of reactive antibodies to the body’s own cells, specifically to its own DNA, leading to cell death, alteration and organ dysfunction. Tissue alterations can be observed microscopically and macroscopically in the skin with staining and alteration in keratinocytes, kidneys with functional involvement with deposition of antigen-antibody complexes in glomeruli, lung and other organs. The clinical presentation is characterized by skin involvement and, in the long term, renal difficulties. People with SLE worldwide are found more in Latin America, the Middle East and Central Europe, with the most incident country being Poland and with the highest prevalence in the United Arab Emirates. Such persons at higher risk of contracting the disease belong to the older female sex, with a probability nine times higher than that of the male sex. This literature review united the most recent information of the last 5 years on pathogenesis, tissue alterations, epidemiology, pharmacological and pathophysiological mechanisms and which drugs are the most associated with the generation of this multifactorial disease in different databases for a better understanding, thus avoiding the appearance of SLE in apparently healthy people who are unaware of their predisposition.
KEYWORDS: Autoimmune, pharmacology, toxicity, antibody, risk, disease.
1 INTRODUCCIÓN
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune crónica que puede ser desencadenada por fármacos, la genética, el medio ambiente, las hormonas y la generación de autoanticuerpos antinucleares¹, ya que los antígenos antinucleares y los anticuerpos antiADN de doble cadena son altamente indicativos de lupus eritematoso sistémico (LES) ².
Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos (LESIF) afecta a alrededor del 15% de la población diagnosticada de este trastorno³. Para que un fármaco desencadene LES, debe utilizarse durante al menos 3 meses ³, ⁴, y debe producirse una remisión de los signos y síntomas tras el cese de su uso⁵. Podemos destacar el infliximab, la carbamazepina, el ácido valproico, la sulfadiazina, la hidrocolouratiazida ³, procaínamida, la terbinafina y los inhibidores de la bomba de protones como los principales fármacos que potencian el LES ⁶.
Esta enfermedad afecta a varios órganos y puede generar diferentes manifestaciones clínicas como: úlceras en la región oral, afectación cardiaca, neurogénica, muscular y hematológica ¹, suele afectar a los riñones a los cinco años del diagnóstico y puede asociarse a artritis, fiebre, debilidad, fatiga y pérdida de peso cuando se trata de una LESIF (Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos) ², ⁷.
Existen dos pilares centrales para el diagnóstico, el inmunológico y el clínico, en casos más divergentes se recurre al examen histopatológico en disfunciones renales o cutáneas. El lupus puede ser mortal si no se diagnostica en el momento oportuno o de la forma adecuada ⁸.
En términos generales, el LES se encuentra predominantemente en pacientes de entre 55 y 60 años³, pero hay casos raros que también pueden afectar a niños de entre 5 y 7 años respectivamente de 12 a 14 años de los cuales están genéticamente predispuestos a la enfermedad². Se ha descrito LESIF en pediatría tras el uso continuado de infliximab, carbamazepina y ácido valproico ³.
Teniendo en cuenta que para que un paciente sea diagnosticado con LES es necesario dar positivo principalmente a los cuerpos antinucleares, sin tener en cuenta que el 3% de la población con la enfermedad no presenta los mismos ⁹. Como consecuencia de estos y otros factores, el tema actual es relevante para el área de estudio, teniendo en cuenta que con el conocimiento previo de los fármacos que pueden ser un potenciador patológico para el desarrollo del lupus, se pueden tomar medidas preventivas desde la atención primaria hasta la administración de fármacos ⁹.
2 MATERIAIS Y MÉTODOS
Se fue realizado un estudio con enfase en la revisión bibliográfica en las bases de datos científicos como Google Académico, Scielo, Pub Med con el siguiente descriptor: Lupus eritematoso Sistémico. Los artículos seleccionados cubren el periodo de 2019-2024. Para una mejor comprensión del tema abordado, donde se enumerarán datos relevantes y esenciales de estudios de un periodo de cinco años, con el fin de corroborar con estudios recientes.
3 MARCO TEÓRICO
Él LES tiene su aparición por un medio inmunologico, que posee mecanismos basados en alteraciones geneticas, epigeneticas e influencias ambientales que generan cambios a nível celular y tejidual en distintas partes de la anatomia humana¹⁰. Los ya mencionados mecanismos se disponen de una manera donde hay daño a nível del ADN, que inducen a una apoptosis de la célula por sus vías apoptoticas. Esos restos apoptoticos se encuentran en un cuerpo con una baja tasa de limpieza de esos restos, que inducen a una respuesta inmunitaria donde el cuerpo identifica sus proprias células como un cuerpo extraño por receptores PRR (receptor de reconocimiento de patrones) ¹¹.
El ADN dañado es detectado por receptores tipo Toll, especificamente el TLR9, TLR7, TLR4 y TLR3. El RIG-1 y la trampa extracelular de neutrofilos son otros responsables por la patogenia del LES. En las células dendríticas plasmocitoides, los receptores Toll y RIG inducen una sintesís de IFN, activando linfocitos B, que inducen la generación de autoanticuerpos contra el ADN del proprio huésped, provocando la aparición clínica en él paciente, teniendo en cuenta que su desarrollo no acompaña la sintomatologia del LES, ya que, se han visto casos en donde se encuentran anticuerpos hasta cinco años antes de algún signo o sintoma¹², ¹³, ¹⁴. Hay también alteración a nivel de los linfocitos T y B, que parecen tener su actividad alterada, con los linfocitos T expresando más citocinas y los linfocitos B teniendo una gran actividad de producción de autoanticuerpos¹⁵.
Alteraciones en distintos genes, como genes encargados de la producción de la enzima ADN metiltransferasa 1 influyen directamente en los mecanismos epigenéticos responsables por la metilación del ADN. O sea, hay una hipo metilación en el LES, que induce a una gran producción de citocinas, generando una auto reactividad de las células inmunes¹⁶, ¹⁷.
La patogenia del LES puede inducirse con fármacos, que generan una actividad anómala de los distintos mecanismos ya mencionados. Fármacos como hidralazina, antihipertensivo, y la procainamida, un antiarrítmico se asocian con una aumentada función de la trampa extracelular de neutrófilos, que estimula la liberación de IFN-1, asociada con la patogenia del LES. Otros fármacos que son mayormente asociados a la práctica clínica se han identificados los inhibidores de bomba de protones, utilizados para pacientes afectados con ulceras gástricas, donde se desconoce su mecanismo. También los anti-TNF, utilizados para tratamiento de enfermedades reumatológicas de carácter inflamatorio. Su mecanismo envuelve la inhibición del TNF y otras citocinas del tipo Th1, que desplaza la producción de citocinas hacia los linfocitos Th2, que secretan el IFN-alfa, produciendo el LES, ese mecanismo puede ser llamado de “cambio de citocinas”. Distintos órganos y sistemas son afectados con ese mecanismo, entre ellos la piel, huesos, músculos, riñones, pulmones, sistema cardiovascular, sistema digestivo y sistema nervioso ⁵.
Los pacientes tienen afectación de su sistema inmune por mecanismos ya citados, lo que aumenta la tasa de infección por microorganismos, como bacterias, virus y hongos. Las células afectadas son monocitos, neutrófilos, linfocitos, células NK y también una desregulación de citocinas, como el aumento de TNF, IL-10 y disminución de IL-2 y GM-CSF. Alteración en el sistema del complemento involucra una disfuncionalidad de la vía de la lectina, deficiencia del C1-q y, por su utilización constante en la reacción contra las células del hospedador, hay pocas proteínas disponibles para el enfrentamiento contra infecciones comunes ²⁷, ²⁸.
Todos los microorganismos en general son más difíciles de seren eliminados, pero algunos ya conocidos de infectaren pacientes con LES son el virus de Epstein-Barr, Citomegalovirus, Herpes-Zoster, parvovirus B19, Toxoplasma Gondii, Candida Albicas, Cryptococcus, Aspergillus y distintas bacterias. Bacterias como Staphylococcus aureus, Streptoccocus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y otros agentes componen 66% de las infecciones por todos los tipos de microorganismos posibles ²⁷.
A nivel mucocutáneo, los hallazgos más comunes son eritemas localizados en las mejillas y nariz, con su nombre característico, llamados de “alas de mariposa” ¹⁸. Sus hallazgos anatopatologicos presentan queranocitos apoptóticos, engrosamiento de la membrana basal, disminución del estrato basal de la epidermis e infiltrado linfohistiocitico¹⁹. En los riñones, hay deposición de los complejos autoinmunitarios que causan necrosis en los glomérulos, túbulos y arteriosclerosis en los vasos sanguíneos ⁷, ²⁰.
Figura 1: Microscopia de la piel en el lupus eritematoso sistémico ¹⁹.
El LES tiene su incidencia a nivel mundial mayormente en Europa Central, con el mayor pais siendo la Polonia, con 82 casos a cada 100 mil habitantes. Por otro lado, su prevalencia es mayor en la América Latina tropical, con 110 personas afectadas a cada 100 mil habitantes, pero en un solo país, la mayor prevalencia se encuentra en los Emirados Árabes Unidos con 166 cada 100 mil habitantes ²¹. De todos los casos de LES, 6 a 12% son compuestos por el LES inducido por fármacos ²².
4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Se ha comprobado que los fármacos implicados en la aparición del LES son, en general, de uso habitual en la práctica clínica diaria, a saber, los diuréticos tiazídicos, los antagonistas del calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los inhibidores de la bomba de protones. Esos fármacos son utilizados para tratar distintas enfermedades, pero pueden causar una reacción inmunitaria en un LES no diagnosticado o un LES en poca actividad ⁴.
TABLA 1: Principales causas del lupus eritematoso sistémico. ⁴, ⁶.
| FÁRMACO | TIPO | RIESGO DE CONTRAIR LES (%) |
| Procainamida | Antiarrítmico | 20-30% de los pacientes desarrollan síntomas. |
| Hidralazina | Antihipertensivo | 5-8% de los pacientes presentan sintomas. |
| Isoniazida | Antibiótico | 1% de los pacientes desarrollan síntomas de LES. |
| Metildopa | Antihipertensivo | En 1% de los pacientes desarrollan síntomas de LES. |
| Amlodipino | Antagonista del calcio. | Menos de 1% de los pacientes manifestan síntomas. |
| Quinidina | Antiarrítmico | 1% de los pacientes presentan síntomas. |
| Clorpromazina | Antipsicótico | 5% de los casos demuestran síntomas compatibles con LES. |
La procainamida es un fármaco usado para tratar las arritmias cardiacas, que aparece en pacientes varones de mediana edad, el grupo de edad en el que se suele tomar este fármaco ⁶, los síntomas más comunes pueden incluir fiebre, dolor articular, inflamación de las articulaciones, malestar general ²³.
Hidralazina utilizado para el tratamiento de la hipertensión, los pacientes que han estado en esta terapia durante más de un año, con dosis estándar, este fármaco se correlaciona con la inducción de síntomas sistémicos, incluyendo artralgia, mialgia, fiebre, leucopenia y es más probable que desarrollen lesiones en la piel que procainamida, rara vez puede presentar glomerulonefritis ⁶.
La isoniazida se utiliza para tratar la tuberculosis. Los síntomas más comunes son artralgia o artritis y anemia, pero también pueden aparecer fiebre y pericarditis en el 50% de los casos. Aunque es poco frecuente, también puede manifestarse por úlceras orales ⁶, erupción en las zonas expuestas al sol ²³.
La metildopa es un fármaco utilizado en la hipertensión, aunque tiene varios efectos adversos ⁶, causa síntomas cutáneos como alopecia, vasculitis, dermatitis con inflamación perivascular y perianexial en mujeres embarazadas ²⁴.
El amlodipino es un fármaco inhibidor del calcio, los síntomas que se manifiestan en los pacientes que lo utilizan son lesiones maculopapulares y placas anulares rosáceas, ligeramente escamosas y pruriginosas ⁴.
La quinidina se utiliza en el tratamiento de arritmias auriculares o ventriculares, y no es muy común en la inducción del LES, causando síntomas como erupción cutánea, fiebre, dolor articular, inapetencia, malestar general ²³.
Clorpromazina utilizada en trastornos psiquiátricos ⁶, los síntomas manifiestan diversas reacciones como erupción cutánea, fiebre, dolor articular, indisposición general, astenia y adinamia ²³.
Figura 2: Principal síntoma característico del lupus eritematoso es:
Facie lupica que es cuando el enfermo tiene una erupción eritematosa que afecta las mejillas y nariz, su forma es parecida con una mariposa ²⁵.
Una vez desarrolladas las manifestaciones clínicas del LES, hay que sospechar cuidadosamente que la afección la indujo un fármaco, para dejar de tomarlo (si es necesario) y prevenir complicaciones que conlleven morbilidad física y psicológica para el paciente ³.
El lupus eritematoso sistémico también puede afectar el cerebro llamado neurolupus; Thirunavukkarasu et al. Publicó experimentos de autopsia en 12 cerebros de pacientes con neurolupus en la revista Jornal of Neuroimmunology ²⁶.
Figura 3: hallazgos en el neurolupus ²⁶.
Las características encontradas en estos cerebros fueron microinfarto y vasculopatía observada en ocho casos fueron los hallazgos más comunes. Cuatro casos con microinfartos tenían endocarditis trombótica del corazón no bacteriana. En 4 casos se observaron microtrombos adyacentes a microinfartos. El depósito variable de inmunoglobulinas (predominantemente IgG) y complementos (C1q, C3, C4d) fue evidente en arteriolas corticales (2 casos) y pequeños capilares (1 caso). Se observaron síntomas neurológicos en cuatro casos, de los cuales tres tenían infección fúngica invasiva asociada con vasculitis secundaria. En un solo caso se identificó vasculitis lúpica activa. En ninguno de los casos se detectó inmunoexpresión de C5b-9 ²⁶.
5. CONSIDERACIONES FINALES
Como se ha evaluado en diversos estudios, el lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune compleja que afecta a células y tejidos de diversas partes del cuerpo, influenciada por factores genéticos, epigenéticos y ambientales. La respuesta inmune inadecuada produce autoanticuerpos, provocando inflamación y daño a órganos como la piel, riñones, pulmones, corazón, sistema digestivo y nervioso.
El LES puede ser causado por factores como el daño del ADN, la apoptosis celular y la activación de receptores inmunes. Esta patología puede verse agravada o desencadenada por algunos medicamentos, como los inhibidores de la bomba de protones, la hidralazina y la procainamida. En el caso de la procainamida existe mayor probabilidad de contraer LES, con un riesgo del 20 al 30%. Erupciones cutáneas como la “erupción en alas de mariposa” y daño renal causado por la deposición de complejos autoinmunes en los glomérulos son algunos de los síntomas distintos.
Esta enfermedad también puede ser causada por medicamentos como los diuréticos tiazídicos, los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Estos síntomas pueden incluir sensación febril, dolor en las articulaciones y erupciones cutáneas. El diagnóstico y tratamiento adecuados son fundamentales para controlar la enfermedad y evitar complicaciones graves.
Finalmente, es necesario tener conocimientos sobre el uso adecuado de ciertos medicamentos y un estudio más profundo de las causas y tratamientos para que no sólo el paciente tenga un mejor tratamiento, sino también que las personas sanas eviten contraer esta enfermedad que actualmente es incurable.
6. REFERENCIAS
1. Macedo RM, Garcia T ‘Ribeiro, Castanheira EP, Noleto DC, Freitas TVM, Freitas A de A. Lupus Eritematoso Sistémico: relación entre diferentes tratamientos y evolución clínica. Revista de Medicina. 2020 Dec 20;99(6):573-80. Disponible en: https://www.revistas.usp.br/revistadc/article/view/173579
2. Papadopoulou E, Saroglou M, Ismailos G, Fletsios D, Tsavlis D, Tryfon S. Diagnóstico y posibles mecanismos fisiopatológicos del lupus eritematoso inducido por ácido valproico. Published online: 2022 Mar 24. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35324365/
3. Gouveia, ALR. Lupus eritematoso inducido por fármacos. Máster integrado en medicina. Universidade de coimbra. 2023. Published online: febrero 2023. Disponible en: https://estudogeral.uc.pt/retrieve/266682/Trabalho%20Final%20de%20MIM%20-%20Ana%20Lu%C3%ADsa%20Rosa%20Gouveia.pdf
4. Longras C, Costa Dias P, Alves F, Santos J, Rocha J. Lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por anlodipino. Gaz Med. 15 diciembre 2021 [citado 21 abril 2024]; 8(4). Disponible en: https://gazetamedica.pt/index.php/gazeta/article/view/499
5. He Y, Sawalha AH. Drug-induced lupus erythematosus. Opinión actual en reumatología. 2019 jun. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29870500/
6. Crispim, F. Lupus eritematoso inducido por fármacos. Universidade de coimbra. Published online: febrero 2019. Disponible en: https://estudogeral.uc.pt/bitstream/10316/89717/1/LE%20induzido%20por%20f%C3%A1rmacos%20FC+MG.pdf
7. Anders HJ, Saxena R, Zhao M, Parodis I, Salmon JE, Mohan C. Lupus nephritis. Nature Reviews Disease Primers. 2020 Jan 23;6(1):1-25. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41572-019-0141-9
8. Andrés González-García, Cusacovich I, Ruiz-Irastorza G. Tratamiento del lupus eritematoso sistémico: nuevas opciones terapéuticas. Revista clínica española. 2023 dic 1;223(10):629-39; acceso en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38000622/
9. Narváez J. Revisão: lúpus eritematoso sistémico. Medicina Clínica. 2020 Jun; disponivel em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0025775320303250
10. Crow MK. Patogénesis del lupus eritematoso sistémico: riesgos, mecanismos y dianas terapéuticas. Annals of the Rheumatic Diseases. 2023 Feb 15;82(8):ard-2022-223741. disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36792346/
11. Sutanto H, Yuliasih Yuliasih. Disentangling the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus: Close Ties between Immunological, Genetic and Environmental Factors. 2023 Mayo 26;59(6):1033-3. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10305227/
12. Garcés JPS, Guerra MCO, Siado JÁS, Marenco JJM, Garcés JPS, Guerra MCO, et al. Lupus Eritematoso Sistémico: generalidades sobre su fisiopatología, clínica, abordaje diagnóstico y terapéutico. Revista Paraguaya de Reumatología. 2023 Jun 1;9(1):25–32. Disponible en: http://scielo.iics.una.py/scielo.php?pid=S2413-43412023000100025&script=sci_arttext
13. Postal M, Vivaldo JF, Fernandez-Ruiz R, Paredes JL, Appenzeller S, Niewold TB. Interferón tipo I en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico. Opinión actual en inmunología. 2020 Dic; 67:87-94. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8054829/
14. Wen L, Zhang B, Wu X, Liu R, Fan H, Han L, et al. Toll-like receptors 7 and 9 regulate the proliferation and differentiation of B cells in systemic lupus erythematosus. Frontiers in Immunology. Published 2023 Feb 15;14. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9975558/#:~:text=TLR9%20es%20un%20receptor%20que,con%20la%20expresión%20de%20TLR9
15. Paredes JL, Fernandez-Ruiz R, Niewold TB. T Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Rheumatic Diseases Clinics of North America. 2021 Jun 16;47(3):379-93. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8262037/
16. Arneth, B. Lupus eritematoso sistémico y defectos de degradación y eliminación del ADN. 2019. Published online: 06 August 2019. Disponible en: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.01697/full
17. Young-Chang Kwon, Sehwan Chun, Kwangwoo Kim, Anselm Mak. Genética del lupus eritematoso sistémico. Published online: 2019 Sep 30. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6829439/
18. Naji Rad S, Vashisht P. Malar Rash. PubMed. Treasure Island (FL): Erupsión cutanea malar StatPearls. Publishing; 2020. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555981/
19. Maryam, AMD. Kiran, MD. Lupus eritematoso sistémico. Published online: 3 January 2023 Disponible en: https://www.pathologyoutlines.com/topic/skinnontumorlupussle.html
20. Obrișcă B, Vornicu A, Procop A, Herlea V, Terinte-Balcan G, Gherghiceanu M, et al. A Histology-Guided Approach to the Management of Patients with Lupus Nephritis: Are We There Yet? Biomedicines. 2022 Jun 15;10(6):1409. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9220241/
21. Tian J, Zhang D, Yao X, Huang Y, Lu Q. Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study. Annals of the Rheumatic Diseases [Internet]. 2022 Oct 14;82(3). Disponible en: https://ard.bmj.com/content/early/2022/10/13/ard-2022-223035
22. Solhjoo M, Bansal P, Goyal A, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematosus. PubMed. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889/
23. Neil, J. Gonter, MD. Lupus eritematoso inducido por medicamentos. Published online: 30 abril 2023. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000446.htm
24. Trentin F, Zucchi D, Signorini V, Elefante E, Bortoluzzi A, Tani C. Un año en revisión 2021: lupus eritematoso sistémico. Clinical and Experimental Rheumatology. 2021 Mar 1; 39 (2): 231-41. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33843578/
25. Goglin SE, Margaretten ME. Malar Rash. New England Journal of Medicine. Published online: 8 Jul 2021. Disponible en: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm2029589?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
26. Thirunavukkarasu B, Gupta K, Nada R, Rathi M, Dhir V, Ahuja CK, et al. Neuropathological spectrum in systemic lupus erythematosus: A single institute autopsy experience. Journal of Neuroinmunology. Published online: 15 de abril de 2021. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016557282100045X
27. Kunzler A, Tsokos G. Infections in patients with Systemic lúpus erythematosus: The contribution of primary imune defects-induced immunosupression. European Journal of Rheumatology. published online: 1 de octubre 2023. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10765185/
28. Weinstein A, Alexander RV, Zack DJ. A review of complement activation in SLE. Published online: 10 de Febrero 2021. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33569681/
1 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0000-0001-6119-2390
2 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0009-0005-6475-3866
3 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0009-0007-8169-8437
4 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0009-0004-6060-3468
5 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0009-0003-3609-1311
6 Discente del 6to período de medicina. ORCID:0009-0000-5694-1940
7 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0000-0002-8700-3487
8 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0009-0000-8212-3140
9 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0000-0002-2601-9338
10 Discente del 6to período de medicina. ORCID: 0009-0007-0511-1083