THE CLINICAL AND METABOLIC PARAMETERS OF DRUG TREATMENT OF OBESE PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME: SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202409131304
Catharina de Oliveira Leão
Maria Fernanda Borges Rodrigues
Priscilla Blanco Soares1
Philippe Gil Braz de Souza Arraes2
RESUMO
Introdução: A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é um distúrbio multifatorial, formada por fatores endócrino-metabólicos e ambientais que afeta entre 10-13% das mulheres em idade fértil, que traz consequências tanto endócrinas quanto reprodutivas. O hiperandrogenismo é um dos pilares do seu diagnóstico, podendo também cursar com resistência insulínica e desregulação do eixo folículo-estimulante (FSH) e hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), gerando em 50% dos casos, obesidade, tendo assim, um impacto na população devido à sua associação com comorbidades que ela influencia, como hipertensão e diabetes. À vista disso, medicamentos como liraglutida, semaglutida e sibutramina, podem ser utilizados como coadjuvantes no tratamento combinado. Objetivo: Identificar os efeitos, como, a melhora dos sintomas e dos níveis metabólicos e efeitos colaterais, dos medicamentos liraglutida, sibutramina e semaglutida em pacientes portadoras de obesidade e SOP, além de validar a relação entre as doenças. Metodologia: Esse trabalho é uma revisão sistemática, onde foram coletados estudos através das plataformas Scielo, Scopus, Biblioteca Virtual em Saúde, voltados para mulheres obesas em idade fértil com o diagnóstico de SOP, no período de 2014 a 2024. Resultados e discussão: Foram atingidos resultados satisfatórios relacionados aos parâmetros clínicos e metabólicos da paciente obesa portadora de SOP, com o uso de medicações anti-obesidade (p<0.01). Os análogos do GLP-1 favoreceram mais a redução de peso corporal e a sibutramina favoreceu melhor os níveis dos hormônios sexuais. Entretanto, não houveram resultados significativos da melhora dos parâmetros de LDL e HDL com o uso das medicações. Conclusão: Os artigos mostram que o uso de medicamentos anti-obesidade em pacientes portadoras de SOP e obesidade, possibilitam uma melhora nos parâmetros clínicos e metabólicos, sendo necessário mais estudos para a comprovação da eficácia do tratamento.
Palavras-chaves: Liraglutida. Semaglutida. Sibutramina. Síndrome dos Ovários Policísticos. Obesidade.
ABSTRACT
Introduction: The Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a multifactorial disorder, formed by endocrine-metabolic and environmental factors that affects between 10-13% of women of fertile age, which has both endocrine and reproductive consequences. Hyperandrogenism is one of the pillars of the diagnosis, and can also lead to insulin resistance and dysregulation of the FSH and GnRH axis, generating in 50% of the cases obesity, thus having an impact on the population due to its association with comorbidities that it influences, such as hypertension and diabetes. In light of this, medications such as liraglutide, semaglutide and sibutramine can be used as adjuvants in combined treatment. Aim: Identify the effects, such as improvement in symptoms and metabolic levels and side effects, of the medications liraglutide, sibutramine and semaglutide in patients with obesity and PCOS, and in addition, to validate the relationship between the diseases. Methods: this work is a systematic review, where studies were collected through the Scielo, Scopus, Biblioteca Virtual em Saúde platforms, aimed at obese women of fertile age diagnosed with polycystic ovary syndrome, from 2014 to 2024. Results and discussion: Satisfactory results related to the clinical and metabolic parameters of the obese patient with PCOS were achieved, with the use of anti-obesity medications (p<0.01). The GLP-1 analogues favored the reduction of body weight, and the sibutramine favored the improved sex hormone levels. However, there were no significant results of improvement in LDL and HDL parameters with the use of medications. Conclusion: The articles show that the use of anti-obesity drugs in patients with PCOS and obesity improves clinical and metabolic parameters, but more studies are needed to prove the effectiveness of the treatment.
Keywords: Liraglutide. Semaglutide. Sibutramine. Polycystic Ovary Syndrome. Obesity.
INTRODUÇÃO
A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é um distúrbio metabólico que afeta entre 10% a 13% das mulheres em idade fértil, que traz consequências tanto endócrinas quanto reprodutivas1. Sendo caracterizada por hirsutismo, hiperandrogenismo e disfunção ovulatória2, também pode cursar com resistência insulínica (RI) e hiperinsulinemia compensatória2,3 . Apesar de todo o conjunto de sinais e sintomas, a etiologia da SOP ainda é indefinida, porém, a teoria mais recente defendida é devido a redução do hormônio folículo-estimulante (FSH) causado pela desregulação do pulso de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH)4, que por sua consequência, ocasiona o aumento de peso5,6. Mulheres portadoras de SOP apresentam o dobro do risco de desenvolver obesidade, em razão disso, 50% das mulheres portadoras da síndrome apresentam sobrepeso ou obesidade4.
De acordo com a Diretriz Brasileira de Obesidade, de 2016, é determinado como sobrepeso, o índice de massa corpórea (IMC) entre 25 a 29,9 kg/m2, e a obesidade, com o IMC maior ou igual a 30kg/m2,7 sendo ambos caracterizados pelo aumento da gordura corporal8, gerando um impacto na população devido à sua associação com comorbidades que ela influencia, como hipertensão, diabetes e síndrome metabólica4. Essa última em questão, está intimamente relacionada com a resistência insulínica e é resultado de alterações hormonais, fatores genéticos, alimentação inapropriada, excesso de peso (principalmente na região abdominal) e a ausência de atividade física9.
O excesso de adiposidade visceral contribui para o agravo da sintomatologia da síndrome, devido aos mediadores inflamatórios e imunológicos, como as adipocinas, que são secretadas pelo tecido adiposo, causando a ativação dos eixos hipotálamo-hipófise-adrenal e renina-angiotensina. Por fim, essa ativação provoca um aumento local de cortisol no tecido adiposo, causando à hiperinsulinemia4 que está envolvida na patogênese da SOP5.
Com objetivo direcionado à perda de peso, uma das opções de tratamento na SOP é a mudança de estilo de vida (MEV), incluindo dieta, exercícios regulares e estratégias comportamentais, conseguindo também cessar a sintomatologia, incluindo o metabolismo da glicose. Entretanto, a meta de perder de 5 a 10% utilizando o MEV só é alcançada por uma minoria de pacientes. À vista disso, medicamentos para a obesidade como liraglutida, semaglutida e sibutramina, podem ser utilizados como coadjuvantes no tratamento, uma vez que, a perda de peso é um fator essencial para a redução da hiperinsulinemia, resistência insulínica e a melhora nos sinais e sintomas da SOP5.
Visando o impacto da obesidade e da SOP como comorbidades endócrino-metabólicas a nível de saúde pública8, este estudo sistemático tem como essencial, descrever os tratamentos medicamentosos para mulheres obesas portadoras da SOP, com o objetivo de apresentar os efeitos positivos e negativos dos medicamentos anti-obesidade em pacientes portadores da síndrome, avaliar o controle dos sintomas da síndrome e validar a relação endócrino-metabólica entre a obesidade e SOP.
MATERIAIS E MÉTODOS
O método de pesquisa utilizado é o analítico-explicativo onde foram usadas as técnicas de coleta de bibliografia em base de dados para desenvolvimento de uma revisão sistemática. A busca eletrônica ocorreu entre janeiro de 2023 e agosto de 2024. A pesquisa foi desenvolvida a partir da análise de bibliografias coletadas nas seguintes bases de dados: Scielo, Scopus e Biblioteca Virtual em Saúde.
Para obter estes resultados, foi utilizada a estratégia de busca: ((Liraglutide [MeSH Terms]) OR (semaglutide [MeSH Terms])) OR (sibutramine [MeSH Terms])) AND (Polycystic Ovary Syndrome [MeSH Terms])) AND (Obesity [MeSH Terms])) NOT (men [MeSH Terms]). Foram eliminados os artigos com mais de 10 anos de publicação e os que apresentaram baixa relevância científica.
Os autores deste artigo compreendem como riscos para a publicação do trabalho, a má interpretação das informações e a presença de plágio. Com intuito de reduzir os riscos citados anteriormente, o presente estudo foi devidamente registrado na plataforma PROSPERO sob número 541004. Como benefícios, teremos a disseminação das seguintes informações: sintomatologia da SOP e obesidade, ação dos medicamentos no corpo humano e benefícios da perda de peso na SOP.
RESULTADOS
Foram encontrados 40 artigos abordando o tratamento da obesidade em pacientes com SOP. Em seguida, a leitura parcial de 33 artigos foi realizada pelos 03 autores, permitindo a filtração para 20 estudos a serem lidos de forma integral, sendo utilizados atualmente 12 artigos para produção dos resultados deste estudo, excluindo aqueles que são revisão sistemática. (Figura 1).
Figura 1 – Fluxograma PRISMA 2020.
Fonte: Elaborado pelos próprios autores (2024)
Tabela 1 – Relação dos estudos e dos principais achados relacionados às alterações dos parâmetros clínicos e metabólicos das pacientes portadoras da síndrome dos ovários policísticos e obesas
Fonte: Elaborado pelos próprios autores (2024)
DISCUSSÃO
Foram analisados 06 estudos que abordaram o uso da liraglutida em pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Dentre esses, no tratamento de 12 semanas, com uso de 1,2 mg/dia, obtiveram-se resultados satisfatórios na redução de ≥ 5% do peso corporal e redução do IMC (p=0.003), além de melhora no quadro metabólico, hormonal e regulação do ciclo menstrual (p<0.001), melhora dos níveis de LH, FSH e SHBG10. Resultados similares foram observados em outro estudo onde obtiveram uma redução do IMC, e de 5% do peso corporal satisfatório (p<0.01) assim como a melhora do quadro metabólico (p<0.05)11,12.
Nos estudos com uso da liraglutida durante 3 e 6 meses foram observados ainda um resultado de redução de ≥ 5% do peso corporal, com uma diferença de mais de 20% na melhora dos parâmetros clínicos e metabólicos em comparação ao grupo placebo (p<0.01),13,14,15 além de apresentar uma redução do IMC abaixo de 25 kg/m2 em 15% do público que apresentou IMC ≥ 30 kg/m2 no tratamento de 12 semanas (P<0.001), reduzindo a média de base do IMC de 28,13 kg/m2 para 25,24 kg/m2 ao final do tratamento15.
Os 03 estudos voltados para o uso da semaglutida, apresentaram uma redução ≥ 5% do peso corporal (p<0.001) assim como redução do IMC (p<0.001)16,17 e melhora nos padrões metabólicos como a insulina em jejum e HOMA-IR após 03 meses de tratamento (p<0.001)17. A redução de mais de 10% do peso corporal ocorreu nos pacientes que apresentaram IMC 32 ±5 anterior ao tratamento, porém sem significância (p=NS)17. Em controvérsia, os estudos mostraram uma redução de menos de 5% do peso corporal em pacientes com IMC 40 ±5 antes do tratamento16,18.
Além dos dados clínicos, os estudos apresentaram melhora nos dados laboratoriais relatando melhora nos valores de glicemia em jejum, com redução de no mínimo 10 mg/ml, porém permanecendo ainda acima dos 100 mg/ml, durante o tratamento de 03 meses com semaglutida17, além da redução significativa da hemoglobina glicada (HbA1c) em comparação com os valores basais (P=0.007)18.
Tratando-se dos parâmetros hormonais, após 12 semanas de tratamento, houve uma melhora nos níveis de testosterona livre e SHBG, porém, ainda não em níveis estatisticamente relevantes18. Já os estudos que abordaram o uso da metformina, obteve-se resultados melhores relacionados a redução de peso, redução do IMC, melhora dos níveis hormonais e regulação da menstruação principalmente quando utilizado em terapia combinada com os análogos do GLP-1 (p<001)11,15,19.
Na análise entre os estudos do uso da liraglutida e semaglutida, ambos mostraram excelentes resultados relacionados aos níveis hormonais com melhora significativa dos níveis de LH, FSH e testosterona, além da regulação dos ciclos menstruais e estimulação ovariana (P<0.05)11. Houve um melhor resultado na redução do peso corporal com o uso da semaglutida17,18 em comparação com a liraglutida11,12. Entretanto, os estudos relacionados ao uso dos análogos de GLP-1 não apresentaram diferenças com grande relevância no LDL, HDL e colesterol total, se comparado com o início do tratamento (P=NS)12,13,14,15,16,17,18.
Dos estudos analisados, 02 acompanharam mulheres portadoras de SOP durante 2 anos após a suspensão do medicamento mostraram regressão dos resultados atingidos durante o tratamento (p=0.03)14,16. Dentre os 18 pacientes, 03 apresentaram novamente alterações como glicemia em jejum prejudicada e intolerância à glicose, sendo que uma das participantes desenvolveu diabetes tipo 2, além dos parâmetros cardiometabólicos que apresentaram melhora durante o tratamento, retornaram aos valores de base anteriores ao tratamento. Quanto ao excesso de peso, que foi reduzido durante o uso da semaglutida, após a suspensão do tratamento, houve um aumento de 25% do peso que havia sido eliminado16 .
Os estudos voltados para o uso da sibutramina apresentaram uma redução de até 5% do peso corporal (p<0.001), porém não alcançou melhoras nos níveis metabólicos (p=NS), redução do peso corporal e não atingindo a meta de redução ≥ 5% (P=NS)2,20. Em controvérsia, a sibutramina mostrou melhores resultados relacionados à regulação do ciclo menstrual (p<0.002)20.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A SOP e obesidade possuem uma correlação metabólica na qual o aumento da adiposidade visceral favorece o aumento dos marcadores inflamatórios, impactando negativamente nas duas condições. Em vista disso, mulheres que utilizam medicamentos anti-obesidade juntamente com o MEV, podem evoluir com perda de peso significativa gerando nesse processo de emagrecimento, uma redução dos sintomas metabólicos.
Devido ao déficit de pesquisas recentes voltadas para o uso da sibutramina isoladamente para tratamento de pacientes com SOP, e o aparecimento de novas tecnologias de medicamentos que apresentaram melhores resultados significativos, acredita-se que a sibutramina está caindo em desuso para essa finalidade. Ainda em comparação de resultados entre as medicações, a semaglutida vem se destacando nos resultados satisfatórios do público a partir de 06 meses de uso, comparado aos demais medicamentos. Em contrapartida, pode ser necessário um acompanhamento adequado das pacientes a longo prazo após a suspensão da medicação.
Percebendo a melhora nos padrões clínicos e metabólicos nas pacientes obesas portadoras de SOP, as medicações análogas do GLP-1 se destacaram, porém, ainda existe a necessidade de novos estudos voltados para a evolução e manutenção do quadro a longo prazo após a suspensão dos medicamentos.
REFERÊNCIAS
1. Teede HJ, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023, 00, 1–23.
2. Sabuncu T, Harma M, Harma M, Nazligul Y, Kilic F. Sibutramine has a positive effect on clinical and metabolic parameters in obese patients with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2023; v80; n5; pp. 1199-1204.
3. Rosa-e-Silva AC. Conceito, epidemiologia e fisiopatologia aplicada à prática clínica. In: Síndrome dos ovários policísticos. Femina. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo); 2019; v. 47; n. 09; pp. 1-15.
4. Veras, AC, et al. “A Relação Entre a Síndrome Dos Ovários Policísticos E O Sobrepeso: Uma Revisão Da Literatura / The Relation Between the Polycystic Ovary Syndrome and Overweight: A Literature Review.” Brazilian Journal of Health Review, 2021; V. 4; N. 4;. pp. 15638–15652.
5. Pugliese G, et al. Liraglutide and polycystic ovary syndrome: is it only a matter of body weight? Journal of Endocrinological Investigation. 2023, V. 24; N. 46; pp. 1761–1774.
6. Soares Júnior JM, Maciel GA, Baracat MC, Baracat EC. Repercussões metabólicas e uso dos medicamentos sensibilizadores da insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos. In: Síndrome dos ovários policísticos. Femina. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo); 2019; v. 47; n. 09; pp. 29-39.
7. ABESO – Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica. Diretrizes brasileiras de obesidade 2016. 4. ed. São Paulo, SP.
8. Leite FR, Queiroz AT, Souza MR de, Maia LM de O. Uma abordagem geral da obesidade e seu tratamento. Electronic Journal Collection Health, 2023; v. 23; n.5; pp.1-7.
9. Brasil. Ministério da Saúde do Brasil. Síndrome Metabólica. [Internet]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/sindrome-metabolica. Acesso em: [21/set/2023].
10.Jansterle M, Kravos N, Pfeifer M, et al. A 12-week treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide leads to significant weight loss in a subset of obese women with newly diagnosed polycystic ovary Syndrome. Hormones. 2015; v.14, n.1, pp.81-90
11.Xing C, Zhao H, Zhang J, He B. Effect of metformin versus metformin plus liraglutide on gonadal and metabolic profiles in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Frontiers in Endocrinology; 2022; v. 13, n. 9456, pp. 01 a 12.
12.Salamun V, Jensterle M, Janez A, Vrtacnik Bokal E. Liraglutide increases IVF pregnancy rates in obese PCOS women with poor response to first-line reproductive treatments: a pilot randomized study. Eur J Endocrinol. 2018; v. 179, n. 1, pp. 1-11.
13.Kahal H, Aburima A, Ungvari T, et al. The effects of treatment with liraglutide on atherothrombotic risk in obese young women with polycystic ovary syndrome and controls. BMC Endrocrine Disorders. 2015; v. 15, n.14, pp. 1-9.
14.Elkind-Hirsch KE, Chappell N, Shaler D, Storment J, Bellanger D. Liraglutide 3 mg on weight, body composition, and hormonal and metabolic parameters in women with obesity and polycystic ovary syndrome: a randomized placebo-controlled-phase 3 study. Fertil Steril. 2022; V. 188, n. 2,pp. 371 381.
15.Long X, Liu H, Xiong W, et al. Low dose of liraglutide combined with metformin leads to a significant weight loss in Chinese Han women with polycystic ovary syndrome: a retrospective study, Gynecological Endocrinology. 2023; v. 39, n. 1, pp. 2223648
16.Jensterle M, Ferjan S, Janez. The maintenance of long-term weight loss after semaglutide withdrawal in obese women with PCOS treated with metformin: a 2-year observational study. Front. Endocrinol. 2024; v.15,pp. 1-10.
17.Carmina E, Longo R.A. Semaglutide Treatment of Excessive Body Weight in Obese PCOS Patients Unresponsive to Lifestyle Programs. J. Clin. Med. 2023;v.12, 5921.
18.Jansterle M, Ferjan S, Lezaic L, et al. Semaglutide delays 4-hours gastric emptying in women with polycystic ovary syndrome and obesity. Diabetes Obes. Metab. 2022; v. 25, pp. 975-948.
19.Wen Q, Fang S, Liang Y, Tian Y, Chen Y, Yuan J, Chen Q. Short-term effect of beinaglutide combined with metformin versus metformin alone on weight loss and metabolic profiles in obese patients with polycystic ovary syndrome: a pilot randomized trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; v. 6, n. 14, pp. 01-13.
20.Legro R, Dodson W, Kris-Etherton P, et al.,. Randomized Controlled Trial of Preconception Interventions in Infertile Women With Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015; v.100, n .11, pp. 4048-4058.
21.Benetti-Pinto CL. Tratamento das manifestações androgênicas. In: Síndrome dos ovários policísticos. Femina. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo); 2019; v. 47; n. 09; pp. 56-67
1Discentes do curso de Medicina da Faculdade ZARNS, Salvador, Bahia, Brasil.
2Docente do curso de Medicina da Faculdade ZARNS, Salvador, Bahia, Brasil.