OS EFEITOS ADVERSOS DO USO DE CLADRIBINA NO TRATAMENTO PARA ESCLEROSE MÚLTIPLA

Ciências da Saúde, Volume 29 – Edição 150/SET 2025 /

THE ADVERSE EFFECTS OF THE USE OF CLADRIBINE IN THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202509081618

Mariana Lima Gonçalves¹
Laila Monteiro Porfírio¹
Letícia Araújo Gonçalves¹
Ramon Fraga de Souza Lima2

ABSTRACT

Multiple Sclerosis is a progressive degenerative autoimmune disease that affects the central nervous system, causing irreversible damage to patients, with its cause still poorly established, which directly implies a wide variety of drug therapies that can be instituted and the need to profile the of safety and studying the adverse effects caused by these drugs, which was recently carried out with Cladribine, a drug that aims to reduce patients’ immune response to the neurological damage caused. The objective of this review was to analyze the adverse effects of using Cladribine in the treatment of Multiple Sclerosis. The search for previous studies was carried out on the PubMed and Virtual Health Library platforms, totaling 11 articles after applying the inclusion and exclusion criteria. Through articles, the main adverse effects were lymphopenia in varying degrees, increased risk for infections, reduced atrophy in gray matter and slight electrocardiographic changes. Although the studies are still poorly elucidating, it was found that periods of lymphopenia, predominantly in grades 3 and 4, during the use of the drug, were directly related to the occurrence of infections, mainly herpetic infections caused by the Herpes Zoster virus and the upper respiratory. In this way, it was possible to conclude that Cladribine shows an acceptable adverse effect profile for the treatment of Multiple Sclerosis, requiring, however, further conclusive studies that better outline its safety profile, always aiming for the greatest possible benefit to the patient.

Keywords: Cladribine; Multiple sclerosis; Adverse effects; Therapy.                                                 

RESUMO

A Esclerose Múltipla é uma doença autoimune progressiva degenerativa que atinge o sistema nervoso central causando nos pacientes danos irreversíveis, tendo sua causa ainda mal estabelecida, o que implica diretamente numa ampla variedade de terapias medicamentosas possíveis de serem instituídas e na necessidade de se traçar o perfil de segurança e estudar os efeitos adversos causados por essas drogas, o que recentemente foi realizado com a Cladribina, droga que visa reduzir a resposta imune dos pacientes quanto aos danos neurológicos causados. O objetivo desta revisão foi analisar os efeitos adversos do uso da Cladribina no tratamento para a Esclerose Múltipla. A busca pelos estudos prévios foi feita nas plataformas PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde, totalizando 11 artigos após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. Através artigos foram pontuados como principais efeitos adversos a linfopenia em variadas graduações, aumento do risco para infecções, redução da atrofia na massa cinzenta e discreta alteração eletrocardiográfica. Muito embora os estudos ainda sejam pouco elucidativos verificou-se que os períodos de linfopenia, predominantemente nos graus 3 e 4, em vigência do uso da droga, estava diretamente relacionada a ocorrência de infecções, principalmente a herpética pelo vírus do Herpes Zoster e do trato respiratório superior. Desta forma foi possível concluir que a cladribina mostra um perfil de efeitos adversos aceitável para o tratamento da esclerose múltipla, necessitando, entretanto, de maiores estudos conclusivos que tracem melhor o seu perfil de segurança visando sempre o maior benefício possível ao paciente.

Palavras-Chave: Cladribina; Esclerose Múltipla; Efeitos Adversos; Terapêutica.

INTRODUÇÃO

A Esclerose Múltipla se trata de uma doença autoimune crônica, progressiva e desmielinizante, de caráter inflamatório e degenerativo que afeta o sistema nervoso central, causando em seus pacientes danos neurológicos irreversíveis por perda axonal.¹ Ela pode ser classificada de acordo com dois fenótipos básicos: recorrente-remitente, que é a forma mais prevalente, na qual ocorrem surtos súbitos das suas manifestações e que duram 24 horas ou mais com recuperação total ou parcial do quadro, em questão de dias ou semanas e progressiva-primária, forma mais incomum, na qual o paciente não manifesta surtos da doença e vai progredindo seus sintomas que podem ou não deixar sequelas.2,3 Em sua maioria os pacientes mais atingidos são jovens adultos, em média com 30 anos e predominantemente no sexo feminino.4

Sua causa ainda nos dias atuais permanece mal estabelecida, tendo conhecimento apenas do seu caráter multifatorial, com influência de fatores ambientais, genéticos e hormonais, sobre o que se especula a respeito a maior susceptibilidade das mulheres à doença e fatores ambientais.4 Quanto aos fatores genéticos associados à doença, as principais pesquisas ainda são recentes  e inconclusivas, porém os estudos de associação genômica ampla forneceram informações valiosas sobre a relação da região do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) com uma maior suscetibilidade à Esclerose Múltipla.5 Em relação as fatores ambientes relacionados à Esclerose Múltipla, suas associações estão melhores elucidadas, principalmente quanto a infecção por Epstein-Barr, um herpes vírus, o tabagismo e o déficit de vitamina D.6

As manifestações clínicas da Esclerose Múltipla são variadas, haja vista as diversas áreas do sistema nervoso central que podem ser atingidas pela doença, sendo os sintomas mais comuns a fadiga intensa, sendo esse um dos sintomas mais incapacitantes para os pacientes, lentificação da fala, disartria, diplopia, perda do equilíbrio, tremores, ataxia, fraqueza, espasticidade, principalmente em membros inferiores, transtornos cognitivos de memórias e praxia, depressão e até mesmo disfunções sexuais.7 Tamanha a quantidade e a gravidade de sintomas manifestados, é proporcional o impacto negativo gerado na qualidade de vida dos pacientes acometidos pela doença, fato este que fomenta a instituição de novos meios de tratamento, o desenvolvimento e aplicabilidade de drogas que modifiquem o curso da doença8

Atualmente o manejo da Esclerose Múltipla visa de forma geral tratar os períodos de agudização, melhorar os sintomas e reduzir a atividade da doença por meio das terapias modificadoras de doenças, com a utilização de medicamentos imunomoduladores e/ou imunossupressores.9 Na linha temporal das terapias adotadas para o seu tratamento, os primeiros medicamentos formulados para tal propósito foram os Interferons e o Acetato de Glatiâmer, que reduziam os surtos de estabilizavam o curso da doença, e são os medicamentos que até hoje são disponibilizados gratuitamente pelo governo brasileiro.7 

Entretanto, com o avanço dos estudos sobre a doença, os mecanismos de acometimento neurológico e a pluralidade de suas manifestações clínicas, novos medicamentos se desenvolveram com o tempo, tendo prevista a utilização de anticorpos monoclonais como o Natalizumabe, reservado para doenças graves e refratárias, e até mesmo medicações via oral, como o Fingolimode, disponível no Sistema Único de Saúde, Fumarato de Dimetila e a Cladribina. Além disso, são também instituídas terapias de neurorreabilitação e de apoio aos pacientes, o que confere o caráter multiprofissional ao tratamento da Esclerose Múltipla.7 

A Cladribina, uma das novas medicações de administração via oral, a princípio utilizada como medicamento de primeira linha para o tratamento de leucemia de células pilosas10 e no tratamento da leucemia linfoide crônica11, foi recentemente aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para o tratamento para as formas remitente, recorrente e progressiva-secundária da Esclerose Múltipla, sendo seu principal mecanismo de ação a redução da resposta imune do paciente, de forma seletiva sobre os linfócitos B e T que ativam a cascata inflamatória e anticorpos que agridem as próprias células do organismo humano no sistema nervoso central.12,13 

Embora a crescente expectativa a respeito da aprovação de uma nova medicação adotada e a preocupação com os efeitos colaterais das já consagradas modalidades de manejo da doença, como a cefaleia, mialgia e febre associadas ao uso de Interferons e as arritmias cardíacas, aumento da ocorrência de infecções, diminuição de linfócitos no sangue e aumento da pressão arterial com o uso do Fingolimode, ainda é de suma importância considerar o risco benefício da implementação de uma nova droga e o seu perfil de segurança, conhecendo os efeitos decorrentes de seu uso.14 Desta forma, em função das desconformidades entre as literaturas atuais a respeito da instituição de uma nova droga para seu tratamento, o objetivo desta revisão de literatura foi analisar os principais efeitos adversos do uso da Cladribina no tratamento da Esclerose Múltipla.

METODOLOGIA

O presente estudo de caráter qualitativo, retrospectivo e transversal que foi executado através de uma revisão integrativa de literatura. Fora utilizadas as bases de dados PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) para a pesquisa dos artigos, seguindo as etapas de definição do tema, dos critérios de inclusão e exclusão, verificação das publicações e seus conteúdos, análise das informações encontradas e apresentação dos resultados. Os descritores considerados foram “cladribine”, “adverse effects” e “multiple sclerosis”, utilizando do operador booleano “AND”. Para a inclusão no estudo foram selecionados os artigos publicados nos últimos cinco anos (2018-2023), estudos do tipo ensaios clínicos controlados e com textos completos gratuitos. Para a exclusão de artigos aplicou-se o critério da fuga do tema proposto.

RESULTADOS

A busca pelos artigos resultou um total de 338 trabalhos, sendo encontrados 169 artigos em cada uma das bases de dados, PubMed e BVS. Com a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão restaram dois artigos na base de dados PubMed e nove artigos na base de dados BVS, conforme é exposto na Figura 1.

Figura 1. Fluxograma de identificação e seleção dos artigos selecionados nas bases de dados PubMed e BVS.

Fonte: Autor (2023).

Todos os artigos selecionados são ensaios clínicos controlados (Tabela 1). Dentre os onze estudos selecionados, cinco deles observaram um maior risco de infecção e incidência pelo Herpes Vírus, em especial o Herpes Zoster, relatado em três estudos. Seis dos artigos selecionados ressaltaram a ocorrência da linfopenia em variados graus em decorrência do uso da Cladribina para o tratamento da esclerose múltipla, podendo ainda sua ocorrência estar associada a algum episódio anterior de linfopenia com grau maior ou igual a três e em pacientes mais velhos. Quanto ao uso da Cladribina após o tratamento da esclerose múltipla com outros medicamentos foi relatado ainda, que o seu uso após o tratamento com o Natalizumab apresentou baixo controle da esclerose múltipla, atividade de rebote da doença e cefaleia, e após o tratamento com Fumarato de Dimetilo, maior risco para linfopenia grave e infecções pelo Herpes Vírus.

Tabela 1. Caracterização dos artigos conforme ano de publicação e principais conclusões.

AutorAnoNúmero da amostraPrincipais conclusões
Brochet et. al.2022482Poucos efeitos adversos esperados foram relatados com o uso da Cladribina na esclerose múltipla recorrente altamente ativa, e nenhum efeito adverso inesperado durante a realização do estudo. Os casos de linfopenia observados foram de grau 1 ou 2 apenas.
Cortese et. al.2022267Redução da atrofia de massa cinzenta com o uso da Cladribina no tratamento da esclerose múltipla.
Moser et. al.2022270A administração da Cladribina apresenta maior incidência de reações cutâneas e infecções pelo Herpes Vírus além de eventos autoimunes secundários ao seu uso. Ainda sim são verificados benefícios quanto às recaídas e na progressão da incapacidade causada pela esclerose múltipla.
Oh J et. al.20221277Efeitos adversos leves com o uso da Cladribina no tratamento da esclerose múltilpla, indicando boa tolerabilidade do medicamento com sua instituição.
Śladowska et. al.2022512Comparada a outras terapias modificadoras da doença a Cladribina apresentou uma taxa de 90,5% de efeitos adversos, sendo os mais expressivos o risco de infecções quando comparado ao Ofatumumbe e o placebo, dor de cabeça, quando comparada com Natalizumabe e Fingolimode. No geral os efeitos adversos são semelhantes entre as drogas de alta eficácia para o tratamento de esclerose múltipla.
Giovannoni et. al.20211564Uso da Cladribina associado a pelo menos 1 episódio de  linfopenia com grau ≥3 e maior taxa de infecções entre os pacientes mais velhos.
Pfeuffer et. al.2021270A Cladribina quando usada após a interrupção de Natalizumabe apresentou baixo controle da doença, e atividade de rebote, e quando utilizada após tratamento com Fumarato de Dimetila aumentou o risco de desenvolvimento de linfopenia grave e subsequentes infecções pelo vírus do Herpes.
Leist et. al.20201564Com o uso da Cladribina foi observada maior frequência da infecção pelo Herpes Virus, principalmente por Herpes Zoster.
Hermann et. al.20191326O uso da Cladribina não oferece efeito clínico significativo sobre a repolarização cardíaca, seja sobre a frequência cardíaca, condução átrioventricular e duração do intervalo PR e QRS.
Oreja- Guevara et. al.2019902Linfopenia e risco aumentado de infecção por Herpes Zoster como efeitos adversos mais incidentes. Avalia-se ainda o risco de malignidade em função da exposição do paciente a Cladribina.
Cook et. al.20182728Maior incidência de Herpes Zoster, períodos de linfopenia grave foram associados ao aumento da frequência de infecções, que pode estar relacionada ao uso da Cladribina.
Fonte: Autor (2023).
DISCUSSÃO

Com base nos resultados obtidos com o presente estudo a respeito dos possíveis efeitos adversos do uso da cladribina como alternativa terapêutica no tratamento da esclerose múltipla foi concebível a observação de dois principais eventos associados ao medicamento, a linfopenia, em variadas graduações, e a maior ocorrência de infecções.

A linfopenia sendo sabidamente um dos efeitos gerados e esperados com o uso da cladribina, a queda generalizada dos linfócitos esteve presente em oito dos artigos analisados, tendo a graduação de leve a moderada, ou seja, graus 1 e 2 presentes, observada em apenas um dos estudos, principalmente quando o uso do medicamento era precedido de tratamento anterior com alguma outro terapêutico modificador da doença.15 Quanto aos graus maiores de linfopenia, o grau 3 se fez presente em cerca de quatro dos estudos abordados, sendo essa graduação associada ao aumento da incidência de infecções virais e bacterianas, em especial as infecções de trato respiratório superior e em pacientes a partir da quinta década de vida19, 20,25, e de infecções oportunistas numa população geral, sem predileção de faixa etária, tendo como principais infecções oportunistas as fúngicas, mucocutâneas  ou cutâneas, como a Criptococose, Toxoplasmose, Pneumonia  causada pelo Pneumocystiis Jirovercii entre outras.24, 25

Dentre as infecções comuns ao uso da cladribina e à linfopenia concomitante, se sobressaem as infecções virais, em especial pelo Herpes Vírus com destaque para o Herpes Zoster, que aparece em cinco dos artigos como a infecção cardinal associada à Cladribina no tratamento da Esclerose Múltipla17,19,21,22,24,25, podendo geralmente, surgir durante qualquer momento do curso do tratamento, tendo sido apontada sua ocorrência no primeiro ano17,21, por reativação em vigência de baixa de linfócitos17e em pacientes com mais de cinquenta anos19, tanto em menores ou maiores de cinquenta anos19 e com apresentação dermatomal sendo a mais comum em detrimento da formas disseminada grave e sistêmica.25 Foram apontadas ainda outros tipos de manifestações das infecções herpéticas como a Herpes Oral e Herpes Simples.21,22

Quanto à malignidade e aos fenômenos autoimunes testemunhados pelos estudos, observaram-se casos lesões cutâneas cancerígenas e raros casos de Carcinoma Basocelular Recorrente, Carcinoma Espinocelular, Câncer de pâncreas, mama, ovários ou reto, Câncer Papilar da Tireoide, Adenocarcinoma do Ducto Biliar17, Melanoma22 e de Hipotireoidism17, respectivamente, associado à administração da Cladribina.

Dentre as manifestações adversas menos recorrentes e de menor gravidade para os pacientes se encontram a cefaleia, nasofaringite e náuseas.24

A respeito do efeito da cladribina sobre a massa cinzenta, uma menor perda da mesma foi associada ao uso do medicamento, o que representaria ao paciente uma menor progressão das incapacidades físicas e cognitivas intrínsecas à Esclerose Múltipla.16 No entanto, quanto aos efeitos adversos de origem cardiovascular da Cladribina os estudos se mostraram pouco conclusivos quanto a suas ações agudas e a longo prazo sobre a repolarização cardíaca, estando evidenciado apenas discretas alterações do intervalo QT no eletrocardiograma, de acordo com a progressão da doença e em pacientes mulheres.23

De modo geral, as pesquisas apontam boa tolerância do medicamento, com efeitos adversos leves que não induzem os pacientes à interrupção do tratamento.18          

CONCLUSÃO

Sendo a Esclerose Múltipla uma doença de curso crônico, progressivo e que acarreta danos neurológicos importantes e irreversíveis aos pacientes atingidos, torna-se crucial a instituição de um tratamento adequado e que traga maiores benefícios e qualidade de vida aos pacientes acometidos.

Dessa forma, diante das apresentações clínicas adversas com a utilização da cladribina como medida terapêutica para a Esclerose Múltipla apontadas nos presentes estudos, constatou-se que a maioria dos efeitos gerados são considerados leves, passíveis de reversão, tratamento concomitante, e, em alguns casos, semelhantes à outras drogas já utilizadas anteriormente, sem oferecer maiores riscos expressivos à saúde dos pacientes, sendo assim uma medida terapêutica viável para o tratamento da Esclerose Múltipla, necessitando entretanto de mais estudos, e estudos esses mais elucidativos sobre os demais efeitos adversos infligidos à saúde dos paciente bem como sua gravidade.

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1Discente (Graduação) Universidade de Vassouras, Vassouras, Rio de Janeiro, Brasil. 

2Docente (Graduação) Universidade de Vassouras, Vassouras, Rio de Janeiro, Brasil. 

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