THE BENEFITS OF THE USE OF SGLT2 INHIBITORS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE: BIBLIOGRAPHIC REVIEW
LOS BENEFICIOS DEL USO DE INHIBIDORES DE SGLT2 EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8204860
Ana Carolina Tanajura Lima ¹
Ianna Carvalho Queiroz Miranda ²
Vitor Gabriel Santana Rodrigues de Souza 3
Rodrigo José Melo do Espírito Santo 4
RESUMO
Objetivo: Identificar os benefícios do uso de inibidores da SGLT2 na progressão da DRC. Métodos: Esse é um estudo de revisão integrativa. Utilizou-se as bases de dados Cochrane Library, LILACS, Science Direct e PubMed e os seguintes descritores “Inibidor da SGLT2”, “doença renal”, “benefícios” e “medicação”. Os critérios de inclusão foram estudos publicados de 2018 a 2023, publicados nos idiomas português e inglês. Resultados: Um total de 821 publicações foram encontradas nas bases de dados consultadas, e, dessas, dez foram elegíveis para análise. Os estudos foram principalmente multicêntricos, com amostras variando de 58 a 8246 participantes. Os inibidores de SGLT2 mais utilizados foram a Dapaglifozina e Empaglifozina. Essas medicações foram associadas a preservação da função renal e redução do risco de comprometimento cardíaco em pacientes com DRC. Os eventos adversos foram semelhantes na comparação dos grupos controle e placebo. Conclusão: Os benefícios do uso de inibidores da SGLT2 em doentes renais consistem na proteção da função renal e diminuição da albuminúria e/ou relação albumina-creatinina. Outros efeitos secundários foram a redução da pressão arterial (PA), diminuição do peso corporal e hospitalizações por causas cardíacas, redução do risco de hipercalemia e da HbA1c em diabéticos.
Palavras-chave: Inibidor da SGLT2, Doença Renal Crônica, Benefícios
ABSTRACT
Objective: To identify the benefits of using SGLT2 inhibitors in the progression of CKD. Methods: This is an integrative review study. We used the Cochrane Library, LILACS, Science Direct and PubMed databases and the following descriptors “SGLT2 inhibitor”, “kidney disease”, “benefits” and “medication”. Inclusion criteria were studies published from 2018 to 2023, published in Portuguese and English. Results: A total of 821 publications were found in the consulted databases, and, of these, ten were eligible for analysis. Studies were mostly multicenter, with samples ranging from 58 to 8246 participants. The most used SGLT2 inhibitors were Dapagliflozin and Empagliflozin. These medications have been associated with preservation of kidney function and reduced risk of cardiac compromise in patients with CKD. Adverse events were similar when comparing control and placebo groups. Conclusion: The benefits of using SGLT2 inhibitors in renal patients consist of protecting renal function and decreasing albuminuria and/or albumin-creatinine ratio. Other secondary effects were a reduction in blood pressure (BP), a decrease in body weight and hospitalizations for cardiac causes, a reduction in the risk of hyperkalemia and HbA1c in diabetics.
Key words: SGLT2 inhibitor, Chronic Kidney Disease, Benefits
RESUMEN
Objetivo: Identificar los beneficios del uso de inhibidores de SGLT2 en la progresión de la ERC. Métodos: Este es un estudio de revisión integradora. Utilizamos las bases de datos Cochrane Library, LILACS, Science Direct y PubMed y los siguientes descriptores “inhibidor de SGLT2”, “enfermedad renal”, “beneficios” y “medicamento”. Los criterios de inclusión fueron estudios publicados entre 2018 y 2023, publicados en portugués e inglés. Resultados: Se encontraron un total de 821 publicaciones en las bases de datos consultadas y, de estas, diez fueron elegibles para el análisis. Los estudios fueron en su mayoría multicéntricos, con muestras que oscilaron entre 58 y 8246 participantes. Los inhibidores de SGLT2 más utilizados fueron Dapagliflozina y Empagliflozina. Estos medicamentos se han asociado con la preservación de la función renal y la reducción del riesgo de compromiso cardíaco en pacientes con ERC. Los eventos adversos fueron similares cuando se compararon los grupos control y placebo. Conclusión: Los beneficios del uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes renales consisten en proteger la función renal y disminuir la albuminuria y/o el cociente albúmina-creatinina. Otros efectos secundarios fueron la reducción de la presión arterial (PA), la disminución del peso corporal y las hospitalizaciones por causas cardíacas, la reducción del riesgo de hiperpotasemia y la HbA1c en diabéticos.
Palabras clave: Inhibidor de SGLT2, Enfermedad Renal Crónica, Beneficios
1. INTRODUÇÃO
A doença renal crônica (DRC) consiste em lesão renal e perda progressiva e irreversível da função dos rins. Essa progressão pode levar à sua fase mais avançada, em que os rins perdem o total controle do meio interno (PASSOS VMA, et al, 2003).
Devido a morbimortalidade a DRC é considerada um problema de saúde pública em todo o mundo. No Brasil não é diferente, a incidência e a prevalência dessa doença renal, estão cada vez aumentando. A sociedade brasileira de nefrologia, estima que atualmente no Brasil, cerca de 133 mil pessoas dependem de algum tipo de diálise, esse número representa um crescimento de 100% nos últimos dez anos. Anualmente, em média mais de 20 mil pacientes entram em hemodiálise todos os anos, com uma taxa média de mortalidade de 15% ao ano (PASSOS VMA, et al, 2003; MARINHO CLA, et al, 2017).
Inicialmente o paciente com DRC, de fase inicial, geralmente é assintomático. Entretanto, com a progressão da doença diferentes sinais e sintomas podem ser observados, como a hipervolemia, hipercalemia, acidose metabólica, hipertensão, anemia e doença mineral óssea. O desenvolvimento de doença renal terminal resulta em diversos sinais e sintomas conhecida como uremia (DUCAN BB, et al, 2013; ROSENBERG MD, 2014).
A nível de diagnóstico, a DRC é definida como anormalidades da estrutura ou função renal, presentes por mais de 3 meses. E os critérios para doença renal são: 1) Redução da TFG < 60ml/min/1,73m2 e 2) Marcadores de dano renal (albuminúria; anormalidades no sedimento urinário; anormalidades eletrolíticas; anormalidades histológicas; anormalidades estruturais em exames de imagem; história de transplante renal (DUCAN BB, et al,2013; MARINHO CLA, et al, 2018). A DRC é dividida em 5 estágios:
| Estágios de Função Renal | Tx de Filtração Glomerular |
| 1 | > 90 com Proteinúria |
| 2 | 60-89 com Proteinúria |
| 3a | 45-59 |
| 3b | 30-44 |
| 4 | 15-29 |
| 5 | < 15 ou em diálise |
O tratamento do paciente doente renal crônico, busca o acompanhamento clínico para retardar a progressão da doença e identificar o momento certo de incorporar a terapia substitutiva renal (diálise). O tratamento da DRC, busca compensar/controlar fatores como a hipertensão, hiperglicemia, dislipidemia, tabagismo, obesidade, doença cardiovascular e exposição a agentes nefrotóxicos (SANTOS LTM, et al, 2012).
Recentemente o FDA, aprovou a droga “Dapaglifozina”, um inibidor de SGLT2 com o propósito de reduzir o declínio da função renal, buscando reduzir a ocorrência de mortes por causas renais e cardiovasculares, além de prevenir o início de terapia renal substitutiva com a taxa de filtração glomerular (TFG) acima de 25mL/min/1.73m² (SANTOS LTM, et al, 2012). Diante do exposto, esse trabalho busca identificar os benefícios dos inibidores da SGLT2 na progressão da DRC, visando o retardo na progressão da doença e, posteriormente, uma redução dos índices de morbimortalidade ocasionados pela patologia.
2. MÉTODOS
O estudo se trata de uma revisão narrativa de literatura. Seguiu-se para a construção dessa revisão a identificação do tema, formulação da hipótese/problema de pesquisa, levantamento de dados, análise e intepretação, apresentação dos resultados e conclusão. A revisão foi dirigida a partir da seguinte pergunta norteadora: “Quais os benefícios da utilização dos inibidores da SGLT2 na progressão da DRC?”
A busca de artigos científicos foi realizada nas bases de dados: PubMed, Science Direct, Cochrane Library, LILACS e SciELO em 01 de Março de 2023.
Os artigos foram selecionados a partir dos seguintes descritores: “Inibidor da SGLT2”, “doença renal” e “benefícios” além de suas traduções para o inglês “SGLT2 inhibitor”, “kidney disease” and “benefits”. Os termos foram combinados utilizando o operador booleano “AND” para compor as estratégias de busca.
Foram critérios de elegibilidade estudos publicados de Janeiro de 2018 a Março de 2023, envolvendo indivíduos em tratamento com inibidores da SGLT2, faixa etária de 18 a 60 anos que desenvolveram algum grau de insuficiência/injúria renal, nos idiomas inglês e português.
Foram critérios de exclusão: artigos duplicados em mais de uma base de dados, desenho de estudo sem relato de uso de inibidores da SGLT2, registro de vantagens e desvantagens não forem relatadas, indivíduos portadores de condições e/ou patologias que não tratem com inibidores da SGLT2, pesquisas realizadas em animais, metanálises, revisões sistemáticas, editoriais e relatos de casos. Os autores realizaram análise minuciosa dos materiais científicos, afim de descrever e compilar os dados mais relevantes sobre o tema em evidência. Utilizando de planilhas e tabelas do Word e do Excel, para melhor organização das informações coletadas.
Títulos e resumos foram avaliados, e a leitura na íntegra foi efetuada quando havia dúvida sobre os desfechos examinados nos estudos. Os autores elaboraram um quadro para extrair dados dos estudos e fazer a síntese de evidências. As informações extraídas incluíram: autor e ano; local do estudo; design do estudo; grau de disfunção renal; benefícios; desvantagem.
3. RESULTADOS
Foram encontrados artigos no Pubmed (210), Science Direct (564), Cochrane Library (46) e LILACS (1), totalizando 821 artigos, utilizando os descritores INIBIDORES DE SGLT2 e DOENÇA RENAL CRÔNICA e BENEFÍCIOS (SGLT2 INHIBITORS and CHRONIC KIDNEY DISEASE and BENEFITS). Os títulos dos artigos foram avaliados a fim de determinar se eles eram potencialmente elegíveis para a inclusão, sendo excluídos os estudos que não possuíssem informações sobre inibidores de SGLT2 e DRC, resultando em 526 artigos.
O próximo passo foi a leitura dos resumos em que 263 foram eliminados, restando então 32 artigos. Desses, foram excluídos 22 por não atender a critérios de inclusão e/ou satisfazer algum critério de exclusão. Ao final, foram inclusos dez artigos para esta revisão, conforme Figura 1.
Figura 1. Fluxograma de estratégia de busca e seleção dos principais estudos para esta revisão integrativa.
Fonte: autoria própria
Dos 10 artigos analisados, todos são estudos de ensaio clínico randomizados controlados por placebo. Os locais dos estudos selecionados corresponderam aos EUA (1), Itália (1), Holanda (1) e 6 estudos foram multicêntricos. Além disso, apresentam amostras de 58 a 8.246 participantes. A idade dos participantes foram todos adultos, com a média nos artigos sendo de 63 anos.
Na maior parte das pesquisas, os indivíduos eram portadores de comorbidades como Doença Renal Crônica (DRC), Insuficiência Cardíaca (IC) e diabetes tipo II (DM II). Os desfechos primários nos objetivos buscavam avaliar os efeitos renais e cardiovasculares com o uso de inibidores de SGLT2. As análises extraídas de cada publicação e seus resultados estão descritas e sumarizadas com maiores detalhes no quadro 1.
QUADRO 01 – Características gerais dos artigos científicos selecionados para esta revisão integrativa.
| TÍTULO | AUTOR / ANO | OBJETIVO | TIPO DE ESTUDO | LOCAL | PARTICIPANTE (Nº) / IDADE | COMORBIDADES ASSOCIADAS |
| Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial | Cherney DZI, et al. 2020 (7) | Examinar os efeitos renais do inibidor de SGLT2 dapagliflozina em pacientes com DRC sem diabetes. | Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | Multicentro (Canadá, Malásia e Holanda) | 58 (18-75 anos) | Diabetes, DRC |
| Effects of Dapagliflozin in Stage 4 Chronic Kidney Disease | Chertow, Glenn M., et al. 2021. (8) | Observar os efeitos do inibidor SGLT 2 dapagliflozina na redução do risco de IR e a sobrevida prolongada em pacientes com DRC com ou sem tipo 2 diabetes. | Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | Multicentrico | 293 participantes com DRC estágio 4 receberam dapagliflozina e 331 receberam placebo. (18 anos ou mais) | Com ou sem Diabetes, DRC |
| Glycemic efficacy and safety of the SGLT2 inhibitor ertugliflozin in patients with type 2 diabetes and stage 3 chronic kidney disease: an analysis from the VERTIS CV randomized trial | Dagogo-Jack S, et al. 2021 (9) | Relatar a eficácia glicêmica e a segurança da ertugliflozina em pacientes e resultados cardiovasculares com doença renal crônica (DRC) estágio 3. | Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | EUA | 8.246 pacientes, 1.776 com DRC estágio 3; 1.319 pacientes com DRC estágio 3, 457 pacientes tinham DRC estágio 3B | DM2, DRC, Doença aterosclerótica, HAS, DAC |
| Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease | EMPA-Kidney Collaborative Group, 2023 (10) | Avaliar os efeitos da empagliflozina em uma ampla gama de pacientes com DRC em risco de progressão. | Randomizado, duplo cego | Multicentrico | 6609 participantes versus placebo correspondente. Idade média de 63 anos | Com ou sem diabetes |
| Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease | Heerspink, Hiddo JL, et al. 2020 (11) | Observar o declínio sustentado na TFG em doença renal em estágio terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares. | Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | Multicentro (386 locais em 21 países) | 4.289 participantes. Sendo 2152 placebo e 2152 receberam dapaglifozina (IDADE MÉDIA: 61 ANOS) | Com ou sem Diabetes, DRC |
| Empagliflozin and Cardiovascular and Kidney Outcomes across KDIGO Risk Categories: Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multinational Trial | Levin, Adeera, et al. 2020. (12) | Avaliaram se a classificação de DRC teve influência no efeito do tratamento com empagliflozina. | Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | Multicentrico (42 paises) | 6.952 pacientes;empagliflozina, n = 4.635; placebo, n:2.317 (Idade 63 anos) | DM tipo 2, doença cardiovascular aterosclerótica |
| Early Change in Albuminuria with Canagliflozin Predicts Kidney and Cardiovascular Outcomes: A PostHoc Analysis from the CREDENCE Trial | Oshima, Megumi, et al. 2020. (13) | Observar melhora da albuminúria e função renal, alem dos efeitos cardiovasculares | Estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado | Multicentrico | 3.836 participantes (Idade maior que 33 anos) | DM2 |
| Albuminuria-lowering effect of dapagliflozin alone and in combination with saxagliptin and effect of dapagliflozin and saxagliptin on glycaemic control in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (DELIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial | Pollock C, et al. 2021 (14) | Avaliar o efeito de redução da albuminúria de com dapagliflozina com e sem o inibidor da dipeptidil peptidase-4 saxagliptina e o efeito da dapagliflozina-saxagliptina no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e DRC moderada a grave | Estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado | Multicentrico | 1.187 pacientes, 145 para o grupo dapagliflozina, 155 para o grupo dapagliflozina-saxagliptina e 148 para o placebo grupo. | DM2 |
| The Kidney Protective Effects of the Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitor, Dapagliflozin, Are Present in Patients With CKD Treated with Mineralocorticoid Receptor Antagonists | Provenzano M, et al. 2022 (15) | Relatar a eficácia e segurança da Dapagliflozina em pacientes com DRC que foram ou não tratados com ARMs. | Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | Holanda | 4.304 (229 receberam ARM, desses 109 receberam Dapaglifozina) | DM, IC, Dislipidemia, Doença aterosclerótica |
| Nephrotic-range proteinuria in type 2 diabetes: Effects of empagliflozin on kidney disease progression and clinical outcomes | Ruggenenti P, et al. 2022 (16) | Explorar o efeito da Empagliflozina em pacientes com DM 2 e DCV na progressão da DRC | Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo | Itália | 7020 (112 com PNF no início do estudo) | DM e DCV |
Legenda: SGLT2 (Cotransportador de Sódio- Glicose 2), DRC (Doença Renal Crônica), HAS (Hipertensão Arterial Sistêmica), DAC (Doença Arterial Coronariana); ARMs (Antagonista do Receptor de Mineralocorticoides), IC (Insuficiência Cardíaca).
Fonte: Autoria própria
Os participantes selecionados para os ensaios possuíam uma Taxa de Filtração Glomerular estimada que variavam de 25–75 ml/min por 1,73 m² e relação
Os participantes selecionados para os ensaios possuíam uma Taxa de Filtração Glomerular estimada que variavam de 25–75 ml/min por 1,73 m² e relação albumina/creatinina urinária de 200–5.000 mg/g, que entra na classificação de KDIGO de insuficiência renal (estágio II ao IV).
Dentre os inibidores de SGLT2 descritos pelos estudos, 04 foram utilizados Dapaglifozina 10mg, 03 abordavam Empaglifozina 10mg ou 25mg, 01 artigo com Canaglifozina 100mg, 01 estudo com Ertuglifozina 5mg e 15 mg, além de 01 pesquisa utilizando dois inibidores da SGLT2 Dapagliflozina (10 mg) isolada ou associada a saxagliptina (2,5 mg). Todos os estudos foram na dose de uma vez ao dia. Em relação ao tempo de acompanhamento desses pacientes, variou de 6 semanas a 9 anos, sendo a média de tempo de 2 anos e 6 meses.
Nos resultados obtidos pelos estudos, mostraram em sua maioria um desfecho renal positivo comparado ao grupo placebo, apresentando redução da albuminúria e aumento na taxa de filtração glomerular, reduzindo então a insuficiência renal. Outros efeitos observados foram diminuição do peso e dos casos de hipercalemia. Ademais, com relação aos desfechos secundários como na morte cardiovascular ou de causas renais, hospitalização por insuficiência cardíacas/renais, foram menores nos estudos.
A incidência de efeitos adversos (EAs) que levaram o estudo a descontinuação do medicamento ou EAs graves não diferiram entre os grupos de usuários de inibidores de SGLT2 aos do grupo placebo. Os casos de cetoacidose diabética, hipoglicemia grave não foram observados em participantes sem diabetes tipo 2, e nos pacientes diabéticos teve uma taxa de ocorrência semelhante ao grupo placebo, bem como casos de fratura, infecções e outros EAs graves.
Embora reações adversas relacionadas aos rins tenham sido observadas com mais frequência em pacientes com DRC em estágio 4, essa taxa de ocorrência não foi aumentada pelo uso de algum dos inibidores de SGLT2. Um dos estudos com dapaglifozina mostrou que EAs foram totalmente reversíveis dentro de 6 semanas após a descontinuação da medicação.
As análises extraídas de cada publicação e seus resultados estão descritas e sumarizadas no Quadro 02.
QUADRO 02 – DESCRIÇÃO DO EFEITO DO USO DOS INIBIDORES DA SGLT2 NA DOENÇA RENAL CRÔNICA COM BASE NA SELEÇÃO DOS ARTIGOS CIENTÍFICOS
| AUTOR/ANO | TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR ESTIMADA (eTFG) | INIBIDOR DE SGLT2 | DURAÇÃO DO TRATAMENTO | BENEFÍCIOS | COMPLICAÇÕES |
| Cherney DZI, et al. 2020 (7) | 25 mL/min por 1,73 m². Excreção de proteinúria 24h > 500 mg e menor igual ou superior a 3500mg | Dapaglifozina 10 mg, 01 vez ao dia | 6 semanas | 1) TFG foi alterado com o tratamento com Dapagliflozina em –6·6 mL/min por 1·73m² na semana 6. 2) Diminuição do peso corporal em 1,5kg com a Dapaglifozina | O número de pacientes que tiveram um ou mais eventos adversos durante o tratamento com Dapagliflozina. Sem episódios de hipoglicemia ou mortes. Redução foi totalmente reversível dentro de 6 semanas após a descontinuação da Dapagliflozina. |
| Chertow, Glenn M., et al. 2021. (8) | Adultos com TFG de 25–75 ml/min por 1,73 m 2 e relação albumina/creatinina urinária de 200–5.000 mg/g | Dapagliflozina 10 mg/dia ou placebo. | 2 anos | 1) 20% dos pacientes com DRC em estágio 4 no início do estudo randomizados para Dapagliflozina experimentaram melhora na questão renal, em comparação com 87 de 331 (26%) randomizados para placebo. 2) ≥50% de declínio sustentado na eTFG, insuficiência renal ou morte por doença renal ; hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular ; e morte por todas as causas. | Como esperado, os pacientes com DRC em estágio 4 no início do estudo eram mais propensos a experimentar um ou mais SAEs ou AEs, resultando na descontinuação do medicamento do estudo. A incidência geral de SAEs foi numericamente menor em pacientes tratados com Dapagliflozina versus placebo em ambos os estratos de estágio de DRC. EAs relacionados aos rins tenham sido observados com mais frequência em pacientes com DRC em estágio 4 |
| Dagogo-Jack S, et al. 2021 (9) | (TFG 30-<60 mL/min/1,73 m 2 na triagem. | Erturglifozina 5 mg e 15 mg diário | 18 semanas | 1) Em pacientes com DCV e DRC estágio 3A, a Ertugliflozina resultou em reduções na HbA1c, peso corporal e PAS, manutenção da eTFG e foi geralmente bem tolerada. Os resultados no subgrupo estágio 3B da DRC foram geralmente semelhantes, exceto por uma resposta atenuada da HbA1c com a dose de 15 mg. 2) Subgrupo de pacientes DRC estágio 3, reduções significativas na HbA1c ao longo de 18 semanas com Ertugliflozina. As alterações desde linha de base até a semana 18 foram 0,27% com Ertugliflozina 5 mg e 0,28% com Ertugliflozina 15 mg. 3) Ambas as doses de Ertugliflozina (5mg e 15mg) resultou em reduções ajustadas por placebo estatisticamente significativas na HbA1c desde o início na semana 18 no subgrupo do estágio 3 da DRC e no estágio da DRC subgrupo 3. | A incidência de EAs, hipoglicemia sintomática, hipovolemia, e EAs relacionados ao rim não diferiram entre Ertugliflozina e placebo nos subgrupos do estágio 3 da DRC. |
| EMPA-Kidney Collaborative Group, 2023 (10) | TFG de ≥20 a <45 ml/minuto/1,73m 2 ; ou ≥45 a <90 ml/minuto/1,73m 2 com relação albumina-creatinina (ACR) urinária de ≥200 mg/g. | Empagliflozina (10 mg uma vez ao dia) versus grupo placebo | 2 anos | 1) houve significativamente menos hospitalizações iniciais e subsequentes por qualquer causa no grupo de Empagliflozina 2) Não houve efeito estatisticamente significativo no composto de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte por causas cardiovasculares ou morte por qualquer causa. 3) Houve uma queda aguda na eTFG no início do tratamento do estudo, seguida por uma desaceleração da taxa de declínio anual. | Cetoacidose ocorreu em 6 pacientes no grupo Empagliflozina versus 1 paciente no grupo placebo. Amputações de membros inferiores ocorreram em 28 pacientes no grupo Empagliflozina e 19 no grupo placebo. Não houve evidência aparente de que a Empagliflozina aumentasse a incidência de eventos adversos graves. |
| Heerspink, Hiddo JL, et al. 2020 (11) | TFG estimada de 25 a 75 ml por minuto por 1,73 m e uma proporção urinária de albumina para creatinina de 200 a 5000 | Dapagliflozina (10 mg uma vez ao dia) ou placebo correspondente, | 2,4 anos | 1) Declínio sustentado na TFG estimada de pelo menos 50%, doença renal em estágio terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares ocorreu em 197 participantes (9,2%) no grupo Dapagliflozina e 312 participantes (14,5%) no grupo placebo. 2) A incidência de cada desfecho secundário foi menor no grupo Dapagliflozina do que no grupo placebo. A taxa de risco para o rim composto de um declínio sustentado na TFG estimada de pelo menos 50%, doença renal em estágio terminal ou morte por causas renais foi de 0,56. | A cetoacidose diabética não foi relatada em nenhum participante que recebeu Dapagliflozina e em dois participantes que receberam placebo. Nem cetoacidose diabética nem hipoglicemia grave foram observadas em participantes sem diabetes tipo 2. Houve um caso confirmado de gangrena de Fournier no grupo placebo e nenhum no grupo Dapagliflozina. |
| Levin, Adeera, et al. 2020. (12) | I Legenda: SGLT2 (Cotransportador de Sódio- Glicose 2), DRC (Doença Renal Crônica), eTFG (Taxa de filtração glomerular extimada), PFN (Proteinúria na Faixa Nefrótica), ARMs (Antagonista do Receptor de Mineralocorticoides), IC (Insuficiência Cardíaca), EAs (Efeitos Adversos), RAC (Relação Albumina-Creatinina), relação albumina-creatinina urinária (RACU/ UARC), Eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM), hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (HIC/morte CV), HAS (Hipertensão Arterial Sistêmica), DAC (Doença Arterial Coronariana). MC de ≤45 kg/ m 2 , doença cardiovascular estabelecida e TFGe≥30 ml/min por 1,73 m 2 | Empagliflozina 10 mg, Empagliflozina 25 mg | 2 anos e 6 meses | 1) A incidência de eventos renais foi maior com categorias de risco KDIGO mais altas para os grupos de Empagliflozina e placebo. No entanto, para cada um dos três desfechos renais e o composto de desfechos renais a Empagliflozina foi associada a um risco relativo consistente e menor versus placebo nas categorias de risco KDIGO 02) Durante as 4 semanas iniciais de tratamento, a redução média semanal da eTFG ajustada foi numericamente maior nos grupos de Empagliflozina versus placebo para todos os subgrupos de risco KDIGO. Durante o período de tratamento crônico de manutenção, no entanto, eTFG média foi estável em todos os subgrupos de Empagliflozina, mas diminuiu nos subgrupos de placebo. Finalmente, durante o acompanhamento pós-tratamento, a média ajustada de eTFG nos subgrupos de Empagliflozina aumentou, enquanto pouca mudança foi observada nos níveis de eTFG nos grupos de placebo. | As taxas de taxa de incidência foram semelhantes para Empagliflozina versus placebo em todos os eventos adversos avaliados, exceto para a incidência de qualquer evento adverso e hipercalemia. As taxas de eventos adversos consistentes com infecção genital foram maiores com Empagliflozina do que com placebo; isso foi visto nas categorias de risco KDIGO. |
| Oshima, Megumi, et al. 2020. (13) | TFG de 30 a <90 ml/min por 1,73 m 2e relação albumina-creatinina urinária (RACU) entre 300 e 5.000 mg/g | Canagliflozina 100mg e placebo | 2 anos e 6 meses | 1) A Danagliflozina, em comparação com o placebo, reduziu a média geométrica da RACU em 26 semanas em 31%. A Canagliflozina aumentou as chances de uma redução >30% na RACU e diminuiu as chances de um aumento ≥30% na RACU na semana 26. O tratamento com Canagliflozina também reduziu o risco de progressão no estágio RACU na semana 26 de albuminúria não nefrótica para nefrótica. Além disso, a Canagliflozina aumentou a probabilidade de atingir a regressão no estágio RACU (de macroalbuminúria para micro ou normoalbuminúria) em comparação com placebo. | Transição no estágio RACU durante as primeiras 26 semanas estava associada a desfechos renais e cardiovasculares. A progressão de RACU para albuminúria na faixa nefrótica foi associada a um risco significativamente maior de rim e HIC/morte CV, após ajuste para com variáveis basais e alterações na semana 26 em HbA1c, peso corporal, PA sistólica e eGFR. |
| Pollock C, et al. 2021 (14) | [RACU] 30–3500 mg/g), TFG de 25–75 mL/min por 1,73 m² e uma HbA1c de 7,0–11,0% (53–97 mmol/mol), | Dapagliflozina (10 mg) isolada ou associada a saxagliptina (2,5 mg) diário | 36 semanas | 1) A diferença na alteração média de RACU desde o início foi de 21·0 para Dapagliflozina e 38·0% para Dapagliflozina–Saxagliptina 2)A HbA1c foi reduzida na Dapagliflozina– grupo Saxagliptina em comparação com o grupo placebo na semana 24. 3) Comparado com o placebo, a diferença média na alteração na HbA1c na semana 24 foi de 0·2% no grupo Dapagliflozina e 0·6% na Dapagliflozina–Saxagliptina grupo. 4) A redução foi completamente reversível após o tratamento descontinuação, com valores na Dapagliflozina e grupos Dapagliflozina-Saxagliptina. | O número de pacientes com eventos adversos [54%] no grupo Dapagliflozina, [68%] no grupo Dapagliflozina– grupo Saxagliptina e [55%] no grupo placebo) ou eventos adversos graves [8%], [8%] e [11%], respectivamente foram semelhantes entre os grupos. |
| Provenzano M, et al. 2022 (15) | 25–75 ml/min por 1,73 m²; relação albumina-creatinina 200–500 mg/g | Dapaglifozina 10 mg, 01 vez ao dia | 8 meses | 1) A Dapagliflozina causou um declínio agudo na eTFG desde o início até a segunda semana, e esse efeito foi semelhante independentemente do uso de ARM. 2) Redução taxa de eTFG em extensão em pacientes tratados com ARMs (diferença [placebo vs. Dapagliflozina] 2,0 ml/min por 1,73 m2/ano) e os não tratados (diferença [placebo vs Dapagliflozina] 1,9 ml/min por 1,73 m2/ano). 3) Redução do risco e da hipercalemia. | A incidência de EAs levando ao estudo descontinuação do medicamento ou EAs graves não diferiram entre os grupos Dapagliflozina e placebo e foi semelhante em participantes tratados e não tratados com ARMs no início do estudo. |
| Ruggenenti P, et al. 2022 (16) | ≥30 mL/min/1,73 m² | Empaglifozina 10mg, 01 vez ao dia | 9 anos | 1) Benefícios da Empagliflozina na morte cardiovascular, hospitalização por IC ou resultados importantes, foram consistentes em participantes com e sem proteinúria na faixa nefrótica (PFN). 2) Efeitos do tratamento de Empagliflozina na inclinação média anual ajustada eTFG foram mais pronunciados em participantes com PFN versus aqueles sem. 3) Estima-se que a Empagliflozina duplique o tempo mediano hipotético para o estágio final da DRC projetada em participantes com PFN. | O perfil geral de segurança da Empagliflozina foi comparável entre os participantes com e sem PFN na linha de base. |
Fonte: autoria própria.
4. DISCUSSÃO
Os inibidores de SGLT2 possuem efeitos nefroprotetores ao melhorar a oxigenação tubular e reduzir o estresse hipóxico. Essas mudanças catabólicas podem ajudar a fornecer um substrato de energia mais eficiente para limitar a hipóxia, bem como para normalizar a autofagia metabólica, melhorando assim a função mitocondrial.
Além disso, o efeito natriurético dos inibidores de SGLT2 ativa o feedback tubuloglomerular, reduzindo a hipertensão glomerular e a hiperfiltração para limitar os danos renais. Ademais, a redução do transporte de sódio no túbulo proximal também pode contribuir para a redução da energia e, assim, melhorar as alterações funcionais e estruturais na doença renal diabética (POLLOCK C, et al., 2019).
Esses efeitos foram demonstrados em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e DRC no estudo CREDENCE. Além disso se viu que os efeitos se estendem à população mais ampla de pessoas, como DRC sem DM2 também, para quem os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) eram os escolhidos no tratamento farmacológico que demonstrava prevenir a insuficiência renal (PERKOVIC V, et al., 2019).
Os inibidores de SGLT2 mais utilizados nos estudos foram: Dapaglifozina (CHERNEY DZI, et al., 2020; CHERTOW, et al., 2021; HEERSPINK, et al., 2020; POLLOCK C, et al., 2019; PROVENZANO M, et al., 2021) e Empaglifozina (EMPA-KIDNEY COLLABORATIVE GROUP, 2023; LEVIN, et al., 2020; RUGGENENTI P, et al., 2021). Por outro lado, a Canaglifozina (OSHIMA, et al., 2020) e Erturglifozina (DAGOGO-JACK S, et al., 2021) possuem menos estudos que demonstram seus benefícios na progressão da DRC. Essas medicações foram associadas a preservação da função renal e redução do risco de comprometimento cardíaco em pacientes com DRC estágio (DUNCAN BB, et al., 2013; CHERNEY DZI, et al., 2020; DAGOGO-JACK S, et al., 2021; HEERSPINK, et al., 2020; PERKOVIC V, et al., 2019).
Nessa revisão se verificou alguns benefícios no uso dessas medicações em pacientes com DRC: 1) Proteção da função renal (CHERNEY DZI, et al., 2020; LEVIN, et al., 2020; PROVENZANO M, et al., 2021), 2) Diminuição da albuminúria e/ou relação albumina-creatinina (OSHIMA, et al., 2020; POLLOCK C, et al., 2019; RUGGENENTI P, et al., 2021), 3) Redução da pressão arterial (PA) (DAGOGO-JACK S, et al., 2021), 4) Diminuição do peso corporal (CHERNEY DZI, et al., 2020; DAGOGO-JACK S, et al., 2021), 5) Diminuição de hospitalizações por causas cardíacas (CHERTOW, et al., 2021; EMPA-KIDNEY COLLABORATIVE GROUP, 2023; RUGGENENTI P, et al., 2021), 6) Redução do risco de hipercalemia (PROVENZANO M, et al., 2021) e 7) Redução da HbA1c (DAGOGO-JACK S, et al., 2021; POLLOCK C, et al., 2019). Outros efeitos benéficos propostos dos inibidores de SGLT2 incluem um aumento na oxidação de gordura e cetona produção corporal, efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos (RUGGENENTI P, et al., 2021).
Os inibidores de SGLT2, embora originalmente desenvolvidos como medicamentos para baixar a glicose, também mostraram em alguns estudos reduzir a albuminúria. A Dapagliflozina reduziu a albuminúria quando administrado em combinação com IECA ou bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA-II) (HEERSPINK, et al., 2020; POLLOCK C, et al., 2019). No entanto, no estudo de Cherney DZI, et al. (2020), o tratamento de 6 semanas com Dapagliflozina não afetou a proteinúria em pacientes com DRC sem diabetes, mas induziu um declínio agudo e reversível na eTFG e uma redução no peso corporal.
Verificou-se que a Dapaglifozina foi a medicação mais discutida entre os estudos uma vez que apresenta um perfil de segurança aceitável na população incluindo participantes com TFG estimada tão baixa quanto 25 ml por minuto por 1,73 m². Não houve casos de cetoacidose diabética com Dapagliflozina e episódios de hipoglicemia não ocorreram em participantes sem Diabetes (CHERNEY DZI, et al., 2020; CHERTOW, et al., 2021).
O estudo de Pollock C, et al. (2019) avaliou a associação da Dapagliflozina com Saxagliptina e isoladamente. Notou-se que a associação pode atingir os objetivos duplos de redução eficaz da glicemia (diminuição da HbA1C) e redução da excreção de albumina, em pacientes com DM2 e DRC. Este perfil benéfico torna a combinação dessas drogas uma opção potencialmente atraente para retardar a progressão da doença renal e cardiovascular nesses pacientes (POLLOCK C, et al., 2019).
A eficácia e segurança da combinação de SGLT2 e inibidores de DPP-4 na melhoria do controle glicêmico têm sido demonstrados em pacientes. No entanto, o potencial de esta combinação para melhorar o controle glicêmico e reduzir a albuminúria em pacientes com DM2 e DRC era previamente desconhecida. A redução da HbA1c quando a Saxagliptina é adicionada ao Dapagliflozina é clinicamente relevante em pacientes com insuficiência renal deficiência porque os efeitos glicêmicos dos inibidores do SGLT2 são atenuados quando a função renal diminui (POLLOCK C, et al., 2019).
No estudo de Provenzano M, et al. (2022) foi comparado os efeitos dos inibidores de SGLT2 e antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (ARMs) e explicados por meio de vias distintas. Ambas as classes de agentes exercem efeitos hemodinâmicos e resultam na redução na pressão intra glomerular, o que provavelmente contribui para a estabilização a longo prazo da função renal. Nesse contexto, os efeitos redutores da pressão arterial de ambas as classes de drogas podem exercer benefício adicional.
Os ARMs aumentam a concentração sérica de potássio e o risco de hipercalemia. Em contraste, os inibidores de SGLT2 reduzem o risco de hipercalemia. Nesse sentido, no estudo CREDENCE, a Canagliflozina reduziu o risco de eventos adversos (EAs) relacionados à hipercalemia assim também o estudo no DAPA-HF (Dapagliflozina e Prevenção de Resultados Adversos na Insuficiência Cardíaca), entre pacientes com IC, a Dapagliflozina teve o mesmo efeito. Esses dados fornecem uma justificativa convincente para testar a eficácia e segurança a longo prazo da combinação do inibidor de SGLT2 e terapia de ARM em pacientes com DRC e IC (CHERTOW, et al., 2021; PERKOVIC V, et al., 2019; WIVIOTT SD, et al., 2019; MCMURRAY JJV, et al., 2019).
Já a Empagliflozina pode retardar a perda da função renal e retardar o início estimado do estágio final da doença renal projetada em pacientes com DM2 e doença cardiovascular complicada pela proteinúria na faixa nefrótica. Notavelmente, a Empagliflozina também melhorou os resultados clínicos, reduzindo a hospitalização por todas as causas em 39% neste subgrupo doente do estudo EMPA-REG (RUGGENENTI P, et al., 2021).
Embora a eficácia da HbA1c tenha sido atenuada na amostra do estudo, reduções no peso corporal e PAS com Ertugliflozina em pacientes com DRC estágio 3 foram semelhantes aos observados em pacientes com função renal em uma análise agrupada do estudo VERTIS controlados por placebo. Reduções de peso e PA em pacientes com diferentes graus de função renal sugerem que os efeitos da Ertugliflozina no peso corporal e PAS são independentes da glicosúria (DAGOGO-JACK S, et al., 2021).
Da mesma forma, em recente meta-análise, o efeito benéfico dos inibidores de SGLT2 foi demonstrado em eventos cardiovasculares apenas observado em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida. Este último poderia apenas refletir um efeito benéfico fraco de inibidores de SGLT2, ou pode indicar modificação do efeito verdadeiro por albuminúria ou status da doença aterosclerótica. Se a última for verdadeira, pode levantar a possibilidade de diferentes resultados de um mesmo efeito farmacológico (CHUN KJ, et al., 2021).
Os benefícios para desfechos cardiovasculares foram maiores em pacientes com eTGF reduzida ou albuminúria evidente em comparação com pacientes sem a condição. Além disso, o benefício renoprotetor absoluto foi substancialmente maior no pacientes com do que sem albuminúria evidente (CHUN KJ, et al., 2021).
O presente estudo também avaliou as complicações do uso dos inibidores de SGLT2 em comparação com placebo. Os eventos adversos foram semelhantes entre os dois grupos (CHERNEY DZI, et al., 2020; RUGGENENTI P, et al., 2021). Foram descritos poucos casos de cetoacidose, infecções do trato urinário, desidratação, fraturas ósseas e lesão hepática (EMPA-KIIDNEY COLLABORATIVE GROUP, 2023). Não houve evidência aparente de que os inibidores de SGLT2 aumentasse a incidência de complicações.
5. CONCLUSÃO
Os inibidores de SGLT2 são medicações que alteram a morbimortalidade dos pacientes acometidos pela DRC e DM2. As evidências dos ensaios clínicos apoiam o papel da inibição de SGLT2 para prevenir eventos renais e cardiovasculares. Em pacientes com DRC, a proteção da função renal e diminuição da albuminúria e/ou relação albumina-creatinina constituem os principais benefícios. Outros efeitos secundários como a redução da PA, diminuição do peso corporal e hospitalizações por causas cardíacas, redução do risco de hipercalemia e da HbA1c em diabéticos foram observados nos estudos analisados. Diante disso, os dados elencados pelo presente trabalho fornecem informações úteis na tomada de decisão no tratamento de pacientes renais crônicos, modificando o curso da doença e suas possíveis complicações.
REFERÊNCIAS
1. Carvalho Sociedade Brasileira de Nefrologia. Censo Brasileiro de Diálise: 1999-2015. São Paulo: SBN; 2015 [citado em 2017 Jul 4].
2. Cherney DZI, Dekkers CCJ, Barbour SJ, et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(7):582-593.
3. Chertow, Glenn M., et al. “Effects of dapagliflozin in stage 4 chronic kidney disease.” Journal of the American Society of Nephrology 32.9 (2021): 2352-2361.
4. Chun KJ, Jung HH. SGLT2 Inhibitors and Kidney and Cardiac Outcomes According to Estimated GFR and Albuminuria Levels: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Kidney Med. 2021;3(5):732-744.e1. Published 2021 Jun 19. doi:10.1016/j.xkme.2021.04.009.
5. Dagogo-Jack S, Pratley RE, Cherney DZI, et al. Glycemic efficacy and safety of the SGLT2 inhibitor ertugliflozin in patients with type 2 diabetes and stage 3 chronic kidney disease: an analysis from the VERTIS CV randomized trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021;9(1):e002484.
6. Duncan BB, Schmidt MI, Giugliani ERJ, Duncan MS, Giugliani C. Medicina Ambulatorial – Condutas de atenção primária baseadas em evidências. 4ª ed. Porto Alegre: Artmed; 2013
7. EMPA-Kidney Collaborative Group. “Empagliflozin in patients with chronic kidney disease.” New England Journal of Medicine 388.2 (2023): 117-127
8. Heerspink, Hiddo JL, et al. “Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease.” New England Journal of Medicine 383.15 (2020): 1436-1446.
9. Levin, Adeera, et al. “Empagliflozin and cardiovascular and kidney outcomes across KDIGO risk categories: post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational trial.” Clinical Journal of the American Society of Nephrology 15.10 (2020): 1433-1444
10. Marinho CLA, Oliveira JF, Borges JES, Fernandes FECV, Silva RS. Associação entre características sociodemográficas e qualidade de vida de pacientes renais crônicos em hemodiálise. Rev Cuid. 2018 ; 9 (1): 2017 – 29.
11. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
12. Oshima, Megumi, et al. “Early change in albuminuria with canagliflozin predicts kidney and cardiovascular outcomes: a post hoc analysis from the CREDENCE trial.” Journal of the American Society of Nephrology 31.12 (2020): 2925-2936.
13. Passos VMA, Barreto SM, Lima-Costa MFF, Bambui Health and Ageing Study (BHAS) Group – Detection of renal dysfunction based on serum creatinine levels in a Brazilian community. The Bambuí Health and Ageing Group. Braz J Med Biol Res 36: 393-401, 2003
14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-2306.
15. Pollock C, Stefánsson B, Reyner D, et al. Albuminuria-lowering effect of dapagliflozin alone and in combination with saxagliptin and effect of dapagliflozin and saxagliptin on glycaemic control in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (DELIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):429-441.
16. Provenzano M, Jongs N, Vart P, et al. The Kidney Protective Effects of the Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor, Dapagliflozin, Are Present in Patients With CKD Treated With Mineralocorticoid Receptor Antagonists. Kidney Int Rep. 2021;7(3):436-443. Published 2021 Dec 14
17. Rosenberg, M. Overview of the management of chronic kidney disease in adults. [Internet]. Waltham (MA): UpToDate, Inc., 2014.
18. Ruggenenti P, Kraus BJ, Inzucchi SE, et al. Nephrotic-range proteinuria in type 2 diabetes: Effects of empagliflozin on kidney disease progression and clinical outcomes. EClinicalMedicine. 2021;43:101240. Published 2021 Dec 24
19. Santos LTM, Mansur HN, Paiva TFPS, Colugnati FAB, Bastos MG. Letramento em saúde: importância da avaliação em nefrologia. J. Bras. Nefrol. 2012 ; 34 ( 3 ): 293 – 302 .
20. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-35