THE USE OF NANOPARTICLES IN THE TREATMENT OF CANCERS: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102501161652
Ruan Lucas Costa Bastos¹
Vitoria de Souza Silva¹
Laura Raquel Costa Ferreira da Silva¹
Renato Belfort Miranda Lopes¹
Erislana Rodrigues Guimarães¹
Igor Marcelo Castro e Silva²
Tatiana Maria Barreto de Freitas²
RESUMO:
O câncer permanece como um dos principais empecilhos da saúde pública, exercendo impactos substanciais na qualidade de vida e na mortalidade global. Uma das dificuldades mais prevalentes no tratamento dessa patologia é a inespecificidade dos métodos terapêuticos para atingir apenas as células tumorais, algo que pode ser modificado com uso da nanotecnologia, devido a capacidade de se ligar diretamente a um sítio específico. Desse modo, o presente estudo busca analisar os avanços recentes da tecnologia em escala nanométrica para a terapia de diversos tipos de câncer e suas aplicações clínicas. Esta pesquisa é uma revisão sistemática composta por estudos experimentais in vivo publicados nas bases de dados PubMed, Scopus e Web of Science nos últimos 5 anos, com os descritores “nanoparticles”, “specific delivery” e “tumor cells”, encontrando como amostra final 22 artigos, após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. As pesquisas selecionadas destacaram diversas vantagens, tais como: entrega direcionada de medicamentos, aumento da biodisponibilidade, diminuição dos efeitos colaterais dos fármacos, menor toxicidade para células saudáveis e melhoria na eficácia terapêutica. Assim, o estudo é relevante pois reúne os progressos atuais do uso da nanotecnologia como tratamento para o câncer.
PALAVRAS-CHAVE: Nanotecnologia. Câncer. Tratamento.
ABSTRACT:
Cancer remains one of the main obstacles to public health, having substantial impacts on quality of life and global mortality. One of the most prevalent difficulties in treating this pathology is the non-specificity of therapeutic methods to target only tumor cells, something that can be modified using nanotechnology, due to the ability to bind directly to a specific site. Therefore, the present study seeks to analyze recent advances in nanoscale technology for the therapy of different types of cancer and their clinical applications. This research is a systematic review composed of in vivo experimental studies published in the PubMed, Scopus and Web of Science databases in the last 5 years, with the descriptors “nanoparticles”, “specific delivery” and “tumor cells”, finding as a final sample 22 articles, after applying the inclusion and exclusion criteria. The selected research highlighted several advantages, such as: targeted drug delivery, increased bioavailability, reduced drug side effects, lower toxicity for healthy cells and improved therapeutic efficacy. Therefore, the study is relevant as it brings together current progress in the use of nanotechnology as a treatment for cancer.
KEYWORDS: Nanotechnology. Cancer. Treatment.
1. INTRODUÇÃO:
O câncer continua sendo um dos maiores desafios de saúde pública global, com impactos significativos na qualidade de vida e mortalidade em todo o mundo. Estima-se que, em 2020, tenham ocorrido aproximadamente 19,3 milhões de novos casos de câncer e 10 milhões de mortes relacionadas à doença, tornando-a uma das principais causas de óbito mundialmente, sendo os mais comuns os de pulmão, mama, colorretal, próstata e estômago (WHO, 2022).
Uma das principais dificuldades no tratamento e no prognóstico dessa patologia é a heterogeneidade tumoral, pois existem diferentes subtipos de células tumorais respondendo de maneiras variadas aos tratamentos disponíveis, o que pode levar à resistência terapêutica e recidiva (Marusyk et al., 2020). Além disso, a capacidade dos tumores de criar microambientes que promovem a sobrevivência celular e a progressão tumoral, conhecidos como nichos tumorais, representa um desafio para a eficácia terapêutica que precisa ser revertido para melhorar a qualidade de vida dos pacientes (Nurmik et al., 2020).
Os avanços na compreensão molecular do câncer têm proporcionado insights profundos sobre os processos biológicos subjacentes ao desenvolvimento e progressão da doença. Isso tem permitido o desenvolvimento de terapias cada vez mais direcionadas e personalizadas, visando especificamente as características únicas de cada tumor, a fim de contornar os problemas supracitados (AACR Cancer Progress Report, 2021).
Apesar dos progressos no tratamento, o diagnóstico precoce permanece fundamental para melhorar as taxas de sobrevivência e reduzir a morbidade associada ao câncer, estudos recentes mostram que pacientes diagnosticados em estágios iniciais têm maiores chances de responder bem ao tratamento e alcançar a cura completa (Sharma, 2019).
Além disso, identificar o câncer em estágios iniciais muitas vezes permite opções terapêuticas menos invasivas e mais eficazes. Isso pode resultar em menores custos de tratamento e menos impacto na qualidade de vida dos pacientes (American Cancer Society, 2021).
Assim, a nanotecnologia emergiu como uma ferramenta poderosa neste contexto, oferecendo novas abordagens para a detecção precoce, rastreio e monitoramento da resposta ao tratamento, baseada na detecção de biomarcadores específicos, revolucionando a maneira como o câncer é tratado (Rizzo et al., 2021).
Ademais, a manipulação de materiais em escala nanométrica permitiu o desenvolvimento de sistemas de liberação de medicamentos altamente precisos e direcionados, capazes de contornar as barreiras biológicas e maximizar a entrega de agentes terapêuticos diretamente às células cancerígenas, enquanto poupam os tecidos saudáveis circundantes, oferecendo uma nova estratégia de tratamento mais eficaz e menos invasiva para os pacientes (Bao et al., 2020).
Desse modo, o objetivo dessa pesquisa é explorar os avanços recentes na aplicação da nanotecnologia no tratamento de diversos tipos de câncer, destacando suas formas de aplicações clínicas na atualidade, além dos desafios que precisam ser superados para sua adoção generalizada.
2. METODOLOGIA:
Trata-se de uma revisão bibliográfica sistemática.
A pesquisa iniciou com a definição dos critérios de busca, com o objetivo de selecionar estudos relevantes e diretamente relacionados ao tratamento do câncer com o uso de nanopartículas. Os descritores utilizados na busca bibliográfica foram selecionados com base no contexto da pesquisa e na relação com o tratamento do câncer, incluindo os seguintes termos com operadores booleanos, da seguinte forma: “nanoparticles” AND “specific delivery” AND “tumor cells”. A estratégia de busca envolveu a combinação desses termos nas bases de dados eletrônicas, como PubMed, Scopus e Web of Science. Utilizou-se o período entre 2019 e 27/05/2024, assim como filtrou-se apenas artigos de acesso aberto.
Os critérios de inclusão adotados consistiram em: (1) estudos que investigaram o tratamento do câncer; (2) estudos que utilizaram nanopartículas como intervenções terapêuticas; (3) estudos que forneceram dados completos e relevantes e (4) estudos experimentais in vivo. Por outro lado, os critérios de exclusão consistiram em: (1) estudos não relacionados ao tratamento do câncer; (2) estudos que não envolveram nanopartículas; (3) estudos com dados incompletos ou irrelevantes e (4) estudos não experimentais in vivo.
Após a busca bibliográfica, os estudos recuperados passaram por uma triagem inicial, na qual os títulos e resumos foram analisados para verificar a adequação aos critérios de inclusão. Os estudos que não atenderam aos critérios estabelecidos foram excluídos nessa etapa, enquanto os estudos potencialmente relevantes foram selecionados para uma análise detalhada.
Na análise detalhada dos estudos selecionados, foram considerados os aspectos metodológicos, resultados e conclusões. Além disso, uma atenção especial foi dada à descrição e discussão dos aspectos éticos envolvidos em cada estudo. Isso incluiu a verificação da obtenção de consentimento informado dos participantes humanos, aprovação pelos comitês de ética em pesquisa e adesão às diretrizes éticas para o uso de animais de laboratório.
Os resultados extraídos dos estudos selecionados foram submetidos a uma análise e síntese para identificar as principais descobertas, tendências e lacunas de conhecimento na área. Durante essa análise, foram considerados não apenas os aspectos científicos, mas também os aspectos éticos relevantes discutidos nos estudos.
Assim, esta pesquisa seguiu uma abordagem metodológica rigorosa baseada em uma revisão bibliográfica sistemática, garantindo a conformidade com os aspectos éticos relacionados à realização de estudos científicos.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO:
Após a busca bibliográfica e a seleção dos estudos relevantes, os resultados foram analisados e sintetizados.
Foram identificados 96 artigos na busca inicial. Em seguida, aplicaram-se os critérios de inclusão e exclusão, resultando na exclusão de 31 artigos com base nos títulos e resumos. Os 65 artigos restantes foram submetidos a uma análise completa. Dos critérios de inclusão estabelecidos, apenas 22 artigos cumpriram os requisitos, resultando na exclusão de mais 43 estudos. Dessa forma, 22 artigos foram incluídos na análise final.
Figura 1. Fluxograma do processo de seleção dos estudos
Fonte: Autores
Tabela 1 – Estudos selecionados
Considerando a evidente importância de estudos acerca da nanotecnologia e seu futuro promissor na área da saúde, os artigos incluídos ao longo do levantamento bibliográfico foram resumidos, sendo destacados os principais resultados encontrados por seus autores na tabela a seguir.
| N | Artigo | Autores | Objetivo | Metodologia | Resultados | Contribuições |
| 1 | Specific delivery of delta-5-desaturase siRNA via RNA nanoparticles supplemented with dihomo-γ-linolenic acid for colon nhanc suppression | XU, Yi et al. | Desenvolvimento de um sistema de nanopartículas de RNA 3WJ para entrega específica de siRNA D5D ao câncer de cólon | Síntese e caracterização de nanopartículas de RNA 3WJ carregando siRNA D5D, seguida de avaliação in vivo em modelo de xenoenxerto de tumor em camundongos | O estudo demonstrou que as nanopartículas 3WJ-EpCAM-siRNA, quando combinadas com suplementação de DGLA, suprimiram efetivamente o crescimento de tumores, promovendo a formação de 8-HOA. | Demonstrou o uso inovador de nanopartículas de RNA 3WJ |
| 2 | High-Load Gemcitabine Inorganic-Organic Hybrid Nanoparticles as an Image-Guided Tumor-Selective Drug-Delivery System to Treat Pancreatic Cancer | ISCHYROPOULOU, Myrto et al. | Desenvolver um sistema de nanopartículas híbridas inorgânicas-orgânicas (GMP-IOH-NPs) para a entrega seletiva de concentrações extraordinariamente altas de monofosfato de nhancedf (GMP) no tumor de pâncreas primário e metastático. | Síntese e caracterização de nanopartículas híbridas com monofosfato de gemcitabina, seguida de estudos in vitro e in vivo | As nanopartículas IOH-NPs contendo monofosfato de gemcitabina mostraram eficaz entrega e potente atividade antitumoral em modelos de câncer pancreático. | Potencial plataforma versátil para entrega tumoral seletiva e superação de resistência a quimioterapia em câncer pancreático. |
| 3 | Aptamer-Conjugated Superparamagnetic Ferroarabinogalactan Nanoparticles for Targeted Magnetodynamic Therapy of Cancer | KOLOVSKAYA, Olga S. et al. | Desenvolver conjugados de aptâmeros e nanopartículas superparamagnéticas para terapia direcionada de câncer por campo magnético | Síntese de nanopartículas superparamagnéticas de FeAG, conjugação com aptâmeros, modelagem molecular, testes in vitro e in vivo em modelos tumorais com avaliação por técnicas de citometria, RM e histologia. | Eficácia in vitro e in vivo no tratamento de tumores por campo magnético. | Conjugados de nanopartículas superparamagnéticas revestidas com AG e aptâmeros propõem terapia magnetodinâmica seletiva e relativamente segura para tratar tumores. |
| 4 | Bispecific prodrug nanoparticles circumventing multiple nhan resistance mechanisms for promoting nhanc immunotherapy | YE, Jiayi et al. | Desenvolver uma nanopartícula biespecífica pró-fármaco para melhorar a imunoterapia contra o câncer | Síntese de pró-fármacos e copolímeros, preparação das nanopartículas pró-fármacos, caracterização in vitro e avaliações in vivo para investigar o potencial terapêutico e modulação da resposta imune. | O sistema de nanopartículas bioespecíficas neste estudo demonstrou grande potencial para superar a resistência imune intrínseca e adaptativa de certos tumores | Abordagem inovadora de nanopartículas pró-fármacos bioespecíficos para superar múltiplas vias de evasão imune tumoral, potencializando a imunoterapia do câncer |
| 5 | CD-340 functionalized doxorubicin-loaded nanoparticle induces apoptosis and reduces tumor volume along with drug-related cardiotoxicity in mice | MONDAL, Laboni et al. | Desenvolver nhancedfss de ácido polilático-co-glicólico conjugado ao CD-340 (PLGA) e à doxorrubicina no intuito de nhance-la às células de câncer mamário | Preparação das nanopartículas, caracterização, conjugação ao anti-HER2 e avaliação in vitro e in vivo | Sistema de nanopartículas conjugadas com o anticorpo anti-HER2 demonstrou maior acúmulo no tumor, maior eficácia terapêutica e menor cardiotoxicidade em comparação com o DOX livre e as nanopartículas não conjugadas em modelos animais. | O sistema proposto apresentou como uma abordagem promissora para o tratamento do câncer de mama que superexpressa HER2 |
| 6 | Mitochondrial-Targeted CS@KET/P780 Nanoplatform for Site-Specific Delivery and High-Efficiency Cancer Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma | LIU, Shanshan et al. | Desenvolver uma nanoplataforma de quimiofototerapia direcionada para mitocôndrias no tratamento do carcinoma hepatocelular | Síntese e caracterização de compostos, avaliação in vitro, estudos in vivo e análises nhancedfs | Em geral, as NPs CS@KET/P780 demonstraram grande potencial como uma nanoplataforma de quimio-fototerapia eficaz para o tratamento e imunoterapia do carcinoma hepatocelular | Avanços no desenvolvimento de uma nanoplataforma multifuncional capaz de combinar quimiofototerapia e imunoterapia, representando uma abordagem inovadora e promissora para o tratamento do carcinoma hepatocelular |
| 7 | Hepatocyte-targeting and tumor microenvironment-responsive liposomes for nhanced anti-hepatocarcinoma efficacy | CHENG, Dongliang et al. | Desenvolver um novo peptídeo myrB multifuncional, peptídeo TAT e lipossomas co-modificados com peptídeo clivável MMP2 para entrega específica no tumor hepático | Preparação de lipossomas responsivos a MMP2 e modificação com myrB, estudos in vitro, in vivo e análise estatística | Os lipossomas PP-LIP apresentararam melhor capacidade de direcionamento tumoral e eficácia antitumoral in vitro e in vivo | Estratégia inovadora de liberação de fármacos, explorando sinergicamente os mecanismos de clivagem por MMP2 e internalização mediada por TAT, com aplicação promissora no tratamento de carcinoma hepatocelular. |
| 8 | Nucleolin-Targeting AS1411 Aptamer-Conjugated Nanospheres for Targeted Treatment of Glioblastoma | SEO, Kyeongjin et al. | Demonstrar o potencial da nanomedicina para eficácia antitumoral usando biomateriais | Ensaios de citotoxicidade, internalização celular, penetração da barreira hematotumoral in vitro e experimentos in vivo em modelo animal de xenoenxerto de glioblastoma. | O aptâmero 1411 combinado com nanoesferas demonstrou ser um transportador de fármacos útil, permitindo a seletividade com potencial efeitos antitumorais na terapêutica contra o glioblastoma. | Sistema nanomédico inovador com aptâmero para o tratamento direcionado e eficaz do glioblastoma |
| 9 | Improvement of TNBC nhan checkpoint blockade with a microwave-controlled ozone release nanosystem | SONG, Linlin et al. | Desenvolver um nanossistema controlado por micro-ondas para liberação de ozônio no intuito de gerar espécies reativas de oxigênio em modelos de câncer de mama triplo negativo (TNBC) | Síntese de nanopartículas ozonizadas seguida de avaliação in vitro, estudos in vivo e análise estastística em modelos de TNBC | O sistema de liberação de ozônio controlado por micro-ondas demonstrou potencial terapêutico ao induzir morte celular imunogênica e melhorar a eficácia da imunoterapia com anti-PD-1 nos modelos. | Método inovador ao utilizar ozônio como doador de espécies reativas de oxigênio que pode ser controlado por baixa intensidade de micro-ondas |
| 10 | Dual Receptor-Targeted and Redox-Sensitive Polymeric Micelles Self-Assembled from a Folic Acid-Hyaluronic Acid-SS-Vitamin E Succinate Polymer for Precise Cancer Therapy | YANG, Yue et al. | Projetar uma nanoplataforma de micela polimérica para a entrega eficiente de paclitaxel (PTX) combinando direcionamento ativo mediado por receptor duplo e resposta a estímulos ao potencial de redução intracelular em tumores | Síntese do polímero redox-sensível de duplo alvo, ácido fólico-ácido hialurônico-SS-vitamina E succinato (FHSV); experimentação citológica in vitro e estudos in vivo em animais para verificar a efetividade antitumoral | As micelas PTX/FHSV exibiram acúmulo tumoral, inibição do crescimento tumoral e mínima toxicidade sistêmica. | Demonstrou-se, como terapia precisa do câncer, uma alternativa promissora |
| 11 | Gold nanoparticle delivery to solid tumors: a multiparametric study on particle size and the tumor microenvironment | IZCI, Mukaddes et al. | Definir quais parâmetros associados a fisiologia do tumor regem a entrega NM | Entrega sistemática de Au NPs -utilizados como sistemas modelo. A análise foi feita utilizando imagens não invasivas combinadas com histologia, imuno-histoquímica, expressão de RNA espacial de célula única e citometria de célula única. | A maioria dos NPs é sequestrada por macrófagos e fibroblastos associados ao câncer. A expressão em altos níveis de CD276 e Plvap, promoveu a entrega específica de células tumorais das NPs. | Identificou parâmetros que podem ser usados para determinar a adequação da DN para a região tumoral e células tumorais, e demonstrou abordagens personalizadas para entrega máxima de nanoformulações ao tumor alvo. |
| 12 | Nanoparticle-Mediated Delivery of 2-Deoxy-D-Glucose Induces Antitumor Immunity and Cytotoxicity in Liver Tumors in Mice | SASAKI, Kyo et al. | Investigar os efeitos antitumorais de um inibidor da glicólise, constituído por 2-deoxi-D-glicose (2DG)-encapsulados em nanopartículas poli(ágltico-co-glicólica) (PLGA) contra carcinoma hepatocelular em camundongos. | Os efeitos antitumorais dos 2DG-PLGA-NPs foram examinados usando linhagens celulares de hepatoma, tumores de xenografto e modelos de camundongos hepato-cancógenos e singênicos. | Os 2DG-PLGA-NPs induziram efeitos citotóxicos e imunidade antitumoral através do aumento do tráfico de células T | Demonstrou-se o potencial de 2DG-PLGA-NPs para futuras aplicações clínicas. |
| 13 | Integrin-Targeted, Short Interfering RNA Nanocomplexes for Neuroblastoma Tumor-Specific Delivery Achieve MYCN Silencing with Improved Survival | TAGALAKIS, Aristides D. et al. | Desenvolver novos RTNs para a entrega do siMYCN para tumores de neuroblastoma e avaliar sua biodistribuição in vivo, efeitos terapêuticos e toxicidade. | Descreveu-se as formulações de RTNs e de lipídios que conferem às NPs propriedades furtivas; Experimentação in vitro, in vivo e ensaio de ativação de complementos, viabilidade celular e efeitos celulares | A captação celular de RTNs é mediada por integrina; RTNs com siRNA em camundongos com tumores de neuroblastoma simplificado MYCN – mostram retardo significativo do crescimento do tumor de xenoenxerto e maior sobrevivência. | Demonstrou-se que as formulações de RTN podem alcançar segmentação tumoral específica, com depuração mínima pelo fígado e, assim, permitir a entrega de terapêuticas de siRNA direcionadas a tumores. |
| 14 | Tumor microenvironment-targeted nanoparticles loaded with bortezomib and ROCK inhibitor improve efficacy in multiple myeloma | FEDERICO, Cinzia et al. | Melhorar os tratamentos para MM utilizando a entrega de NPs, visando o endotélio associado ao tumor para a entrega específica da carga, sincronizando a entrega de quimioterapia e agentes disruptores de BMME para superar a resistência a medicamentos. | Utilizou-se citometria de fluxo em amostras de pacientes humanos, in vivo e in vitro para investigar a expressão da P-selectina; Experimentos in vivo e in vitro para análise da eficácia de lipossomas na terapia contra o câncer. | O direcionamento do BMME com o ligante de PSGL-1 é mais eficaz do que os medicamentos livres, os lipossomas não direcionados e os controles de agente único e reduzem os efeitos colaterais graves associados ao BTZ. | Desenvolveu-se lipossomas decorados de glicoproteínas P-selectina (PSGL-1), visando CEs associados a tumores, carregados com BTZ e inibidor ROCK disruptor da BMME Y27632 para promover a eficácia terapêutica e superar a resistência induzida pela EME. |
| 15 | Bifidobacterium bifidum-mediated specific delivery of nanoparticles for tumor therapy | TANG, Yu et al. | Determinar se uma nova estratégia mediada por BF – que foi projetada para fornecer nanopartículas de AP-PFH/PLGA – poderia melhorar a alta intensidade de tratamento de câncer de maci. | Sintetizou-se AP-PFH/PLGA NPs usando método de emulsão dupla e método de carbodiimida. Em seguida, avaliou-se a capacidade de segmentação dos NPs AP-PFH/PLGA para o FB in vivo. Por fim, foi estudada a eficácia da ablação HIFU baseada em PN mais AP-PFH/PLGA NPs (ablação HIFU mediada por BF) em tumor. | Os AP-PFH/PLGA NPs podem atingir o FB colonizado em tumor. Além de inibir o crescimento do tumor, também prolonga significativamente o tempo de sobrevivência dos camundongos. Não há efeitos colaterais óbvios. | Estabeleceu-se com sucesso um novo método de terapia, ablação HIFU mediada por BF, que fornece uma excelente plataforma para terapia altamente eficiente e não invasiva do tumor. |
| 16 | pH-responsive and targeted delivery of curcumin via phenylboronic acid-functionalized ZnO nanoparticles for breast nhanc therapy | KUNDU, Mousumi et al. | Investigar o mecanismo de direcionamento de células tumorais usando a funcionalização do PBA, e a eficácia anticancerígena dos nano-híbridos sensíveis ao pH carregados com curcumina. | Sintetizou-se um nano-híbrido conjugado com PBA para a entrega de curcumina através do direcionamento dos resíduos de ácido siálico superexpressados na superfície das células do câncer de mama, e sua eficácia antitumoral foi monitorada usando modelos tumorais in vitro e in vivo. | Devido à conjugação do PBA com NPs, a absorção da molécula do fármaco é aumentada no tecido. O ZnO dissocia-se em valores baixos de pH, ou seja, a curcumina é liberada mais em células tumorais do que em células normais. | Oferece uma estratégia aprimorada e direcionada de terapia tumoral para o tratamento do câncer de mama sem toxicidade sistêmica. |
| 17 | Composite phospholipid-gold nanoparticles with targeted nhanced for tumor imaging | SANZHAKOV, M. A. et al. | Construção de nanopartículas fosfolipídicas-hóbicas compostas usando fosfatidilcolina de soja e um ligante alvo para anexar propriedades específicas de segmentação. | Espalhamento dinâmico da luz; Experimentos in vitro e in vivo | O diâmetro das NPs obtidas foi < 100 nm; Aumento significativo no acúmulo de NPs de fosfolipídio-ouro com um fragmento direcionado em comparação com aqueles sem um fragmento direcionado tanto nas células HeLa quanto em um tumor | Demonstrou-se que o uso do Ph-GNP obtido em sistemas de teste para o diagnóstico de tumores é promissor. |
| 18 | Galactosylated TPGS Micelles for Docetaxel Targeting to Hepatic Carcinoma: Development Characterization, and Biodistribution Study | TEKCHANDANI, Pawan et al. | Desenvolver uma nano formulação direcionada ao receptor de asialoglicoproteína carregada com docetaxel (DTX) para alcançar uma entrega específica do local na terapia de CHC. | Inicialmente, foi preparado TPGS com terminação amina (–NH 2) (TPGS-NH 2). Subsequentemente, a galactose foi conjugada com TPGS-NH 2. | O comportamento de liberação in vitro do medicamento por meio das micelas demonstrou ser controlado. Além disso, estudos de biodistribuição in vivo em animais mostraram acumulação do fármaco no fígado. | Demonstrou que as micelas TPGS-Gal podem ser utilizadas para administração direcionada de medicamentos citotóxicos ao CHC com efeitos colaterais minimizados. |
| 19 | Circumventing AKT-Associated Radioresistance in Oral Cancer by Novel Nanoparticle-Encapsulated Capivasertib | LANG, Liwei et al. | Utilizar o inibidor de AKT capivasertib em nanopartículas encapsuladas para superar a raadioresistência e para melhorar os resultados terapêuticos em pacientes com câncer oral. | O inibidor de AKT capivasertib (AZD5363) foi encapsulado em nanopartículas (NPs) direcionadas à catepsina B para entrega específica ao tumor. Utilizou-se um modelo ortotópico de tumor de língua para investigar os efeitos terapêuticos in vivo. | A inibição de AKT pelo capivasertib aumenta a sensibilidade à radiação. Além disso, a combinação de irradiação com capivasertib aumentou a supressão de células tumorais em culturas 3D e a redução do tumor OSCC em um modelo de camundongo. | Demonstrou que o capivasertib é um agente potente que sensibiliza células radiorresistentes do câncer oral à irradiação e é uma estratégia promissora para superar o fracasso da radioterapia em pacientes com essa patologia. |
| 20 | Tropism of Extracellular Vesicles and Cell-Derived Nanovesicles to Normal and Cancer Cells: New perspectives in Tumor-Targeted Nucleic Acid Delivery | OSHCHEPKOVA, Anastasiya et al. | Utilizar vesículas extracelulares miméticas que podem ser utilizadas da mesma forma que as naturais para transportar fármacos e serem internalizadas pelas células | Foram preparadas nanovesículas induzíveis por citocalasina-B (CINVs) derivadas de várias linhagens celulares e foi observado seu tropismo em uma ampla gama de células de mamíferos. | Os CINVs derivados de células dendríticas foram absorvidos por todas as linhagens celulares. Além disso, os CINVs causaram uma queda temporal e reversível na taxa de divisão celular, que restaurou o nível das células controle com um atraso de 24 horas. | Indicou que o sistema de entrega de medicamentos baseado em VE é de grande interesse devido à possível aplicação das formas naturais de internalização do VE para entrega direcionada. |
| 21 | Exosomes containing miRNAs targeting HER2 synthesis and engineered to adhere to HER2 on tumor cells surface exhibit nhanced antitumor activity | WANG, Lei et al. | Desenvolver novos exossomos com capacidade dupla de direcionamento de HER2 como veículo de entrega de nanopartículas para aumentar a eficácia antitumoral in vivo. | Foram utilizadas linhagens celulares incubadas com exossomos. Após a incubação, as células foram coletadas para análise de HER2, tanto endógena quanto exógena, por imuno transferência. Posteriormente, as células foram injetadas em camundongos. | Os exossomos 293-miR-HER2 entregam miRNAs ao HER2, afetando especificamente células dependentes deste receptor. Em contraste, os exossomos 293-miR-XS-HER2 mostram maior eficácia tumoricida, reduzindo tumores positivos para HER2. | Indicou que os exossomos de duplo direcionamento HER2 exibem maior eficiência de entrega específica ao alvo e podem ser posteriormente utilizados para desenvolver novas terapias direcionadas baseadas em nanopartículas. |
| 22 | Organ Restricted Vascular Delivery of Nanoparticles for Lung Cancer Therapy | BÖLÜKBAS, Deniz A. et al. | Administrar nanopartículas de sílica mesoporosa (MSN) com adição de ligantes para a terapia para câncer de pulmão. | Foram utilizadas nanopartículas de sílica com ligantes para o receptor de fator de crescimento epidérmico e o receptor de quimiocina em pulmões de camundongos. | A técnica de administração vascular restrita a órgãos (ORVD) aplicada em pulmões de camundongos mutantes, isolados e perfundidos, demonstrou o extravasamento de nanopartículas da vasculatura tumoral para o núcleo de tumores pulmonares. | Demonstrou que a ORVD abre novos caminhos para nanopartículas otimizadas para terapia de câncer de pulmão e pode ter amplas aplicações para outros tipos de tumores vascularizados. |
Fonte: autores
XU, Yi et al (2019) desenvolveu um nanocarrier adequado para melhorar a eficácia terapêutica do D5D-siRNA por meio de nanopartículas (NPs) de RNA 3WJ em câncer de cólon. Tal estudo demonstrou que o aptâmero EpCAM favoreceu a ligação e a entrada de NPs de siRNA 3WJ-D5D em células HCA-7 em câncer de cólon humano in vitro. O direcionamento específico de NPs 3WJ-EpCAM ao câncer de cólon após injeção sistêmica foi confirmado com o perfil de biodistribuição in vivo, cuja terapêutica também utiliza NPs DGLA e D5D-siRNA levando a supressão significativa de tumores HCA-7.
SEO, Kyeongjin et al (2024) criou um sistema de nanoesfera conjugada (ahtamer-conjugado) para auxiliar na terapia do Glioblastoma (GBM) pós-operatória com a entrega direcionada de medicamentos. A partir dos resultados de experimentos modelo de tumores esferóides de GBM 3D e in vivo GBMx, sugere-se que as nanoesferas conjugadas com aptâmero AS1411 possuem alta capacidade de entrega específica e efeitos antitumorais, além da presente biocompatibilidade.
Segundo KOLOVSKAYA, Olga S. et al (2020) a entrega direcionada pode ser feita pela modificação de NPs tanto por aptâmeros de ácido nucleico quanto por ligantes-anticorpos específicos. Todavia, a fabricação com ligantes-anticorpos é exacerbadamente mais cara e os aptâmeros de ácido nucleico detém potencial de reconhecimento molecular comprovado, ou seja, a utilização destes é mais viável.
ISCHYROPOULOU, Myrto et al (2023) demonstra a eficácia da entrega direcionada de medicamentos por intermérdio de NPs no adenocarcinoma ductal pancreático. A terapêutica atual para tratar PDAC avançado se baseia na administração de gemcitabina ananais nucleósicos (GEM, 2o,2o-difluroro-2-deoxycytidina) combinado a outros fármacos. Contudo, tal medicamento possui curta meia-vida e, também uma conversão desse composto em outro inativo (2o,2o-diofluorooxiuridina), com isso, são necessárias altas doses para que o efeito necessário ao corpo seja realizado, podendo ocorrer intoxicação sistêmica. Nesse sentido, desenvolveu-se um novo sistema de entrega de drogas, a fim de solucionar as questões levantadas. Este se baseia na utilização de nanopartículas híbridas inorgânicas-orgânicas (IOH-NPs) que transportam alta carga de drogas e se adaptam a vários tipos delas. Na imagem 1 percebe-se a eficiente absorção de GMP-IOH-NPs em experimentação in vitro e na imagem 2 observa-se a eficácia antitumoral das IOH-NPs em experimento in vivo, no qual os volumes tumorais se reduziram em mais de 50%, ou seja, é perceptível tanto um aumento na maximização de benefícios para o tratamento quanto uma minimização de efeitos coloterais outrora citados.
Imagem 1
Eficácia da absorção de GMP-IOH-NPs.
Fonte: ISCHYROPOULOU, Myrto et al (2023)
Imagem 2
Eficácia antitumoral in vivo de IOH-NPs em ratos portadores de tumor AsPC1. a) Esquema de tratamento (US: ultrassonografia, FI: imagem de fluorescência). b) Imagens representativas de tumores (círculos amarelos, setas vermelhas) adjacentes ao estômago (S) e pâncreas (P) durante a autópsia. c) Volumes de tumores avaliados durante a autópsia por medição de paquímetro. O gráfico mostra o tamanho do tumor em resposta à terapia no momento da dissecção, juntamente com mediana e alcance.
Fonte: ISCHYROPOULOU, Myrto et al (2023)
Diversos estudos utilizaram NPs de PLGA (polímero biodegradável poli) como base terapêutica para o câncer. SASAKI, Kyo et al (2020) demonstrou o potencial de um inibidor de glicólise (2-deoxi-D-glicose) encapsulado em NPs de PLGA utilizando linhagens celulares de hepatoma, tumores de xenografto e modelos de camundongos com carcinoma hepatocelular. Os 2DG-PLGA-NPs induziram efeitos citotóxicos e imunidade antitumoral através do aumento do tráfico de células T, ou seja, apresentaram capacidade para futuras aplicações clínicas.
Buscando resolver a problemática de baixa especificidade, MONDAL, Laboni et al também desenvolveu NPs de PLGA, no entanto estas carregadas com doxorrubicina (DOX) – droga anticancerígena que causa dose-dependência – conjugada ao anticorpo HER2 CD-340, para solucionar a entrega específica tangente ao câncer de mama reduzindo, por consequência, a cardiotoxicidade medidade por DOX. A utilização do PLGA é promissora dentres outros fatores por conta de sua biocompatibilidade e maior capacidade de internalização celular. Vale ressaltar que a amplificação do gene HER2 leva à superexpressão da proteína HER2 nas células cancerígenas da mama, o que faz com que as células da mama sofram hiperplasia.
Ademais, SONG, Linlin et al (2022) utilizou PLGA para compôr NPs de transporte de ozônio (O3), estas foram encapsuladas com veículos de perfluorodina enriquecida (PFD) e modificadas com iRGD (iPPO). O O3 pode ser armazenado e acumulado em massa tumoral, após isso ocorrer um micro-ondas de baixa energia (MW) estimula a liberação de O3 – entrega segura para o microambiente do tumor através da circulação sanguínea – a partir da PFD (utilizando o princípio de “extração microonda assistida – MAE”) produzindo o radical hidroxila intracelular abundante, que promove a morte celular imunogênica. Tal estudo fez a primeira tentativa de utilizar O3 como doador do radical hidroxila no tratamento de câncer, e este apresentou resultados promissores de eliminação de lesões primárias e de tumor abscopal. O nanosistema de liberação de ozônio está esquematizado na imagem 3.
Imagem 3
Esquema mostra a rota de síntese do iPPO.
Fonte: SONG, Linlin et al (2022)
LIU, Shanshan et al (2024) projetou uma nanoplataforma para entrega específica no carcinoma hepatocelular (CHC). Essa nanoplataforma é sensível ao pH e direcionada à mitocôndrias para entrega de cetoconazol (KET) e IR780 (fotossensibilizador) a células de câncer de fígado. Tal estudo demonstrou a eficácia das CS@KET/P780NPs na terapia fotodinâmica (geram EROs que podem matar células tumorais) e na entrega de medicamentos (aumentou a biodisponibilidade de KET), culminando na inibição do crescimento de células cancerígenas hepáticas em experimentos in vivo. Além disso, percebeu-se que o microambiente imunossupressor dentro dos tumores foi alterado, isso em decorrência da ativação do sistema imune. As CS@KET/P780NPs não apresentaram danos óbvios a orgãos vitais, demonstrando, assim, seu potencial como agente antitumoral promissor.
Já CHENG, Dongliang et al (2022) apresentou uma plataforma de entrega direcionada de medicamentos por meio de lipossomas para o tratamento de CHC. Nesta, novos peptídeos sensíveis ao gene que codifica para a mirosina B (myrB), ao peptídeo transativador de transcrição (TATp) e à metaloproteinase de matriz 2 (MMP2) foram codificados para terapia ao CHC. Os PPP-LIP e PP-LIP criados possuiam alta estabilidade e capacidade de carrear drogas. Em experimentos in vitro eles aumentaram a absorção de 10-hidroxi-camptotecina (HCPT) em células cancerígenas levando a morte destas. Em in vivo, demonstrou-se que os PPP-LIP possuem maior capacidade cumulativa, enquanto os PP-LIP apresentaram melhor direcionamento tumoral. Tal estudo apresentou redução do crescimento tumoral e da toxicidade sistêmica, demonstrando que a plataforma de lipossomas possui alto potencial de entrega seletiva de medicamentos às células tumorais do fígado.
TEKCHANDANI, Pawan et al (2020) trouxe luz a outra via de combate contra CHC. Abordou a síntese de asialoglicoproteína (ASPG – proteína de membrana plasmática encontrada nos hepatócitos) para o direcionamento do D-a-tocoferol PEG 1000 (TPGS) objetivando a administração de DTX contra o CHC. O sistema micelar TPGS conjugado com galactose (TPGS-Gal) pode aumentar o índice terapêutico de DTX (DTX-TPGS-Gal) contra células CHC. Quando DTX é encapsulado pelas micelas a solubilização do fármaco no núcleo das micelas é aumentada, por consequência, a eficácia do medicamento também. Além disso, ocorre acúmulo do fármaco no local tumoral devido ao direcionamento do sistema mediado por receptores. Tudo isso demonstra um promissor transporte de bioativos para tratamento do CHC e outras doenças hepáticas, por meio de micelas TPGS galactosiladas.
Muitos estudos levantaram questões importantes acerca da quimioterapia e suas limitações. Com o intuito de superar as desvantagens do paclitaxel (PTX), YANG, Yue et al (2020) projetou uma nanoplataforma micelar polimérica que realiza entrega eficiente do medicamento. Este quimioterápico foi encapsulado em núcleos hidrofóbicos (succinato de vitamina E) para automontagem em micelas e, em seguida, liberado de forma direcionada aos tecidos tumorais. Em experimentos in vitro, percebeu-se maior citotoxicidade às células tumorais e, em in vivo, notou-se maior potencial de direcionamento ativo para acúmulo de medicamentos em áreas de tumores, culminando, portanto, em efeitos terapêuticos maiores e toxicidade sistêmica diminuída. Demonstrando, assim, a capacidade promissora dessa nanoplataforma.
Outrossim, TAGALAKIS, Aristides D. et al (2021) também buscou formas alternativas tangentes à quimioterapia. Entretanto, ao invés da busca de melhor entrega de medicamentos, Tagalakis propôs um tratamento alternativo, baseado na administração sistêmica de siRNA (específico do tumor) encapsulado em NPs específicas. A entrega de siRNA demonstrou potencial inibidor do crescimento tumoral e melhorou a sobrevivência dos camundongos. As Nps viabilizam a entrega específica de ácidos nucleicos.
Ademais, FEDERICO, Cinzia et al (2020) também buscou solucionar problemas relacionados à quimioterapia no mieloma múltiplo (MM), como a resistência medicamentosa. Utilizou 3 vias para melhorar a efetividade da quimioterapia no MM: Entrega específica de NPs, objetivando o aumento da eficácia e a redução da toxicidade; utilização do endotélio associado ao tumor para a entrega específica e, por fim, sincronização com as sessões de quimioterapia. Depois de vários experimentos, concluiu-se que lipossomas com carga de bortezomib (BTZ) e Y27632 (inibidor específico da Rho-quinase) apresentaram melhor eficácia e especificidade, diminuindo efeitos colaterais se comparados a medicamentos livres. Estes lipossomas vislumbraram o endotélio associado ao MM e sincronizaram a entrega de agentes terapêuticos quimioterápicos, como os inibidores de proteassoma (IPs) com a infusão contínua de medicamento (ICM), que mantém os níveis de medicamentos estáveis, sendo isto importante, principalmente, para medicamentos de meia-vida curta.
Ainda consoante à quimioterapia, TANG, Yu et al (2021) sintetizou NPs AP-PFH/PLGA, estes podem atingir o Bifidobacterium bifidum (FB) colonizado em tumor por interação receptor-ligante para alcançar alto acúmulo de tumor, o que pode aumentar significativamente a eficiência terapêutica do ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU). Em comparação com a quimioterapia, a realização de HIFU mediada por BF pode inibir significativamente o crescimento do tumor e prolongar o tempo de sobrevivência mediano. A limitação dessa via alternativa é quanto ao tamanho do tumor que ela é capaz de tratar, pois depende da hipóxia na região, ou seja, tumores pequenos não cabem nessa terapêutica devido a vascularização da área ser suficiente. Desse modo, apenas tumores a partir de 1 a 2 mm poderiam receber essa terapêutica. Portanto, essa nova estratégia demonstra potencial promissor, mas é necessário novos estudos para tentar contornar as limitações desse e proporcionar maior versatilidade no tratamento contra o câncer.
OSHCHEPKOVA, Anastasiya et al (2021) também demonstrou alta capacidade para entrega de medicamentos quimioterápicos. Utilizando nanoveículos induzíveis de citocalasina-B (CINVs) que podem ser carregadas juntamente com oligonucleotídeos curtos de DNA e usadas para entregar ácido nucleico em células receptoras. A internalização nas células foi eficiente, demonstrando que outros estudos devem ser feitos para teste de carreamento de sequências maiores, como mRNA. BOLUKBAS, Deniz A. et al (2020) trouxe uma nova abordagem a fim de superar as limitações da quimioterapia. Ele utilizou uma técnica de entrega vascular restrita a órgãos (ORVD), na qual promoveu-se a captação e liberação endossômica de NPs em tumores pulmonares, por intermédio da vasculatura isolada do pulmão e, por consequência, a depuração fagocítica apresentou-se mínima. Isso demonstrou, associado ao potencial mínimo de efeitos tóxicos fora do alvo, a viabilidade da técnica ORVD para entrega de drogras mediadas por NPs.
KUNDU, Mousumi et al (2019) formulou um novo sistema de administração de medicamentos para células cancerígenas, por meio de experimentos in vitro e in vivo observou-se significativa eficácia antitumoral. Tal sistema foi constituído por nanopartículas de ZnO carregadas de curcumina (ZnO-PBA-Curcumina), o aumento na absorção de fármacos nas regiões tumorais deve-se ao fato das NPs serem conjugadas com ácido fenílico (PBA) e este permitir interação com o ácido siálico (superexpresso em células tumorais). A curcumina, por intermédio do sistema de NPs de ZnO, é mais liberada em células tumorais, preservando as normais, isso evidencia a capacidade que essa nova estratégia terapêutica direcionada possui.
SANZHAKOV, M. A. et al (2021) apresentou um sistema teste com o uso de nanopartículas de fosfolipídeo-ouro compostas (Ph-GNP) promissor. As Ph-GNP foram equipadas com ácido fólico derivado. Notou-se, em experimentos in vivo, acúmulo de Ph-GNP em células tumorais, demonstrando entrega específica que viabiliza o diagnóstico de neoplasias malignas.
Sob esse viés, IZCI, Mukaddes et al (2022) definiu quais parâmetros associados a fisiologia do tumor regem a entrega de nanomateriais, sendo estes: o sequestro da maioria de NPs realizado por macrófagos e fibroblastos associados ao câncer e a expressão em altos níveis de CD276 e Plvap, por células endoteliais especializadas, que promovem a entrega específica de células tumorais das NPs. Ainda nessa ótica, YE, Jiayi et al buscou solucionar a resistência imune inata e adaptativa quanto à imunoterapia. Observou-se, por meio de experimentações in vitro e in vivo, que NPs pró-fármacos contornaram a resistência imunológica adaptativa, inibindo a expressão de uma proteína expressa por células tumorais (PD-L1, útil como biomarcador) e inativando a IDO-1 (enzima reguladora do sistema imune). A imunoterapia associada às NPs pró-fármacos inibiu o crescimento tumoral, aumentando, assim a sobrevida dos animais modelos dos experimentos.
É importante mencionar ainda que muitos pacientes desenvolvem resistência as terapêuticas, como a radiorresistência em alguns casos de carcinoma de células escamosas orais (CCOS). LANG, Liwei et al (2020) trouxe luz acerca dessa radiorresistência em seu estudo e dos mecanismos para contorná-la. Ele demonstrou que a inibição da via AKT/S6 (importante cascata de sinalização intracelular envolvida em muitos processos celulares) tem potencial de reversão da radiorresistência, tendo em vista que ela é a principal via que regula esse mecanismo.
WANG, Lei et al (2020) desenvolveu dois exossomos com capacidade de entregar NPs objetivando aumentar o potencial antitumoral in vivo do câncer de mama. Tais exossomos são portadores de miRNAs programados para bloquearem a síntese de HER2, sendo eles 293-miR-XS-HER2 e 293-miR-XS-HER2, podem ser utilizados para o desenvolvimento de novas terapêuticas direcionadas com NPs.
CONCLUSÃO:
Nesse estudo realizamos um macro levantamento acerca do desenvolvimento de nanopartículas, combinação de diferentes elementos e vias de utilização, além do fim promissor – no tangente a saúde – de cada um deles. Dentre inúmeras propostas, a nanotecnologia prega uma diminuição da toxicidade medicamentosa como consequência da alta especificidade na entrega de tratamentos e locais de aplicação destes. Os avanços são evidentes, porém ainda há um amplo espaço a ser estudado e explorado até atingir o alvo de utilizar amplamente a nanotecnologia nas terapêuticas de saúde, especialmente do câncer.
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1.Acadêmico do curso de medicina da Universidade CEUMA – São Luís, MA, Brasil
2.Docente do curso de medicina da Universidade CEUMA – São Luís, MA, Brasil