REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7313087
Talita Severo da Silva1
Luciana Arantes Dantas2
RESUMO
A enxaqueca é um distúrbio neurológico primário, no qual, episódios de cefaleia debilitante e incapacitante são acompanhados de alterações sensoriais, sendo classificada como a terceira causa de incapacidade em pessoas com menos de 50 anos no mundo. A enxaqueca é dividida em dois tipos principais: com aura e sem aura. O tratamento da enxaqueca inclui medidas farmacológicas e não farmacológicas, com o objetivo de abortar a dor e os sintomas, além de evitar ou diminuir a ocorrência de novos episódios de crise. O presente estudo trata sobre o uso de anticorpos monoclonais no tratamento profilático da enxaqueca, a fim de verificar na literatura como o uso de anticorpos monoclonais pode ser eficaz para o tratamento preventivo da enxaqueca. O tratamento farmacológico profilático deve ser adotado nos casos em que ocorrem 3 ou mais crises por mês com duração de mais de 12 horas, ineficácia da medicação sintomática, casos de enxaqueca menstrual e desejo do paciente. Para tanto, foi necessário conceituar enxaqueca e os seus principais sintomas, compreender a fisiopatologia, descrever a terapêutica convencional atual, bem como, a inovações farmacológicas. Realizou-se, então, uma revisão bibliográfica de artigos científicos publicados nos últimos 10 anos. Diante disso, verificou-se que o uso de anticorpos monoclonais anti-CGRP e anti receptor da CGRP no tratamento profilático da enxaqueca possuem um alto potencial e segurança terapêutica, são eficazes em reduzir de forma considerável a frequência mensal, em número de dias com enxaqueca, além de uma alta melhora na qualidade de vida dos pacientes acometidos pela crise.
Palavras-chave: Enxaqueca. Anticorpo Monoclonal. Terapêutica Preventiva. CGRP.
ABSTRACT
Migraine is a primary neurological disorder in which episodes of debilitating and disabling headaches are accompanied by sensory changes and is classified as the third cause of disability in people under 50 years of age in the world. Migraine is divided into two main types: with aura and without aura. Migraine treatment includes pharmacological and non-pharmacological measures, intending to abort pain and symptoms, in addition to preventing or reducing the occurrence of new attacks. The present study deals with the use of monoclonal antibodies in the prophylactic treatment of migraine, to verify in the literature how the use of monoclonal antibodies can be effective for the preventive treatment of migraine. Prophylactic pharmacological treatment should be adopted in cases where there are 3 or more attacks per month lasting more than 12 hours, symptomatic medication ineffectiveness, cases of menstrual migraine and the patient’s desire. Therefore, it was necessary to conceptualize migraine and its main symptoms, understand the pathophysiology, and describe the current conventional therapy, as well as pharmacological innovations. A bibliographic review of scientific articles published in the last 10 years was carried out. Therefore, it was found that the use of anti-CGRP and anti-CGRP receptor monoclonal antibodies in the prophylactic treatment of migraine has a high potential and therapeutic safety, they are effective in considerably reducing the monthly frequency, in several days with migraine, in addition to high improvement in the quality of life of patients affected by the crisis.
Keywords: Migraine. Monoclonal Antibody. Preventive Therapy. CGRP
1 INTRODUÇÃO
A enxaqueca, também conhecida como migrânea é definida pelo Comitê de Classificação da Sociedade Internacional de Cefaleia (2018) como um distúrbio neurológico primário, no qual, episódios de cefaleia debilitante e incapacitante são acompanhados de alterações sensoriais. No estudo Global Burden of Disease Study (2015) a enxaqueca foi classificada como a terceira causa de incapacidade em pessoas com menos de 50 anos no mundo.
A Sociedade Brasileira de Cefaleia (2014) classifica as crises da enxaqueca conforme o grau de acometimento das atividades cotidianas, nas crises leves não há interferência nas atividades diárias e pode ser controlada com medidas simples como sono e repouso, por outro lado as crises moderadas interferem e as fortes incapacitam essas atividades e exigem tratamento medicamentoso conforme orientação médica. De acordo com Braga (2017), a doença atinge em média 15,4% da população brasileira. A Organização Mundial de Saúde (2016), calcula que somente 35% das pessoas com enxaqueca sejam diagnosticadas corretamente.
Os anticorpos monoclonais anti-CGRP, são resultados de mais de 30 anos de pesquisas e atualmente é o que há de mais moderno e promissor no tratamento profilático da enxaqueca. Pois de fato, até então a maioria dos tratamentos farmacológicos preventivos da enxaqueca adivinham de drogas desenvolvidas para outras patologias (KUBOTA, 2022).
Visando abordar a problemática sobre qual a eficiência do uso de anticorpos monoclonais no tratamento profilático da enxaqueca, ressaltando que esse é um novo tratamento apresentado na terapêutica farmacológica preventiva, direcionados ao peptídeo relacionado do gene da calcitonina (CGRP). E assim poder compreender como que o tratamento preventivo ou profilático é utilizado para prevenir as crises bem como para reduzir a sua frequência e intensidade.
Nesse sentido, o objetivo dessa pesquisa é verificar na literatura, como o uso de anticorpos monoclonais podem ser eficazes para o tratamento profilático da enxaqueca. De forma mais específica, buscou-se conceituar o que é a enxaqueca e seus principais sintomas, descrever o cenário atual de tratamento e profilaxia da enxaqueca em adultos e discorrer acerca das novas perspectivas de tratamento preventivo da enxaqueca e refletir sobre quais são os principais desafios para a entrada no Brasil do novo tratamento profilático com imunobiológicos.
2 METODOLOGIA
A metodologia utilizada compreendeu uma revisão bibliográfica de artigos científicos publicados nos últimos 10 anos (2012-2022) nas bases científicas Google Acadêmico, Pubmed e SciELO, com o objetivo de descrever como o uso de anticorpos monoclonais podem ser eficazes para o tratamento profilático da enxaqueca. Posteriormente, foi realizada uma busca suplementar das últimas versões das diretrizes e protocolos clínicos referentes ao manejo da enxaqueca publicada pela Sociedade Brasileira de Cefaleia, Academia Brasileira de Neurologia, Associação Médica Brasileira.
Os critérios de inclusão de materiais bibliográficos na pesquisa colocaram foco no tema em questão. A formatação do trabalho foi realizada de acordo com o manual institucional vigente, o qual aborda as normas da ABNT para monografias e artigos científicos (MORAIS et al., 2021).
3 REVISÃO DE LITERATURA
3.1 ENXAQUECA
Segundo a Classificação Internacional de Cefaleias (2019), conhecida em inglês como International Classification of Headache Disorders (ICHD-3), a enxaqueca é definida como uma “cefaleia primária, comum e incapacitante”. O termo é utilizado para se referir a um distúrbio neurológico primário, no qual, episódios de cefaleia debilitante são acompanhados de alterações sensoriais.
De acordo com Russo (2015) às crises ou episódios da enxaqueca podem durar de 4 a 72 horas e envolvem dores de cabeça de intensidade moderada ou grave, tipicamente pulsáteis, unilaterais, que podem ser agravadas por atividades de rotina e frequentemente estão associadas a náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia. A Sociedade Internacional de Cefaleias (2018) determina que devem ocorrer ao menos cinco episódios de cefaleias com essas características para que seja enquadrado no diagnóstico de enxaqueca.
O Comitê de Classificação das Cefaleias da Sociedade Internacional de Cefaleia traduzida pela Sociedade Brasileira de Cefaleia (2018) divide a enxaqueca em dois tipos principais, que são definidos pela presença ou ausência de aura. A enxaqueca sem aura, anteriormente denominada enxaqueca comum, caracteriza-se pela presença dos sintomas comuns da enxaqueca, na qual a cefaleia é unilateral, pulsátil, associada a astenia, fadiga, sonolência, falta de concentração, fotofobia, fonofobia, osmofobia, irritabilidade e náuseas, agravada com esforço físico rotineiro (BRAGA, 2017; DODICK, 2018).
Segundo Braga (2017) a enxaqueca com aura é caracterizada pela presença de sintomas neurológicos associados a alterações visuais, sensoriais, de linguagem, de fala e motora, podendo ser descrito como um sinal de alerta que antecede a dor de cabeça, os sintomas são totalmente reversíveis e possui uma duração de 5 a 60 minutos.
Contudo, pesquisas comprovaram que cerca de 20% das pessoas que sofrem com enxaqueca também vivenciam episódios com aura, mesmo que em suma, a enxaqueca seja normalmente episódica, existe também a forma crônica, caracterizada pela ocorrência de cefaleias em 15 ou mais dias por mês, sendo oito dias ou mais com as crises atendendo os critérios de enxaqueca, durante mais de 3 meses. No Brasil, estima-se que a prevalência de enxaqueca seja de aproximadamente 15,8% da população (QUEIROZ; SILVA JUNIOR, 2015).
3.1.1 Fisiopatologia da enxaqueca
Os mecanismos fisiológicos que desencadeiam a crise de enxaqueca são controversos, complexos e vem se alterando ao longo dos tempos. Inicialmente adotava-se como explicação a “teoria vascular”, que considerava a enxaqueca como um evento vascular craniano, na qual a dor ocorria a partir de uma vaso dilatação anormal das artérias extracranianas e dos vasos sanguíneos intracranianos, que resultava na ativação das fibras sensoriais perivasculares, que justificava o caráter pulsátil da dor (GOADSBY et al., 2017; LUKÁCS et al., 2017).
Diante deste cenário, hoje acredita-se que a fisiopatologia da enxaqueca é muito mais complexa, e essa teoria vem sendo substituída pela teoria neurogênica, que considera que a crise de enxaqueca se inicia no Sistema Nervoso Central (SNC), e a sua constituição anatômica constam, o nervo trigêmeo, vasos sanguíneos e os núcleos do tronco em precisa conexão com o tálamo e o córtex sensitivo (BRAGA, 2017; NEGRO; MARTELLETTI, 2019).
Para um melhor entendimento dos fenômenos fisiopatológicos envolvidos na enxaqueca, divide-se a crise em quatro fases distintas: pródromo ou premonitória, aura, cefaléia e resolução ou pósdromo. (NORONHA; BERTOLINI, 2008). No entanto, nem todas as pessoas que sofrem de enxaqueca apresentam todas essas etapas, onde a maioria dos acometidos por essa dor já notam os sintomas na terceira fase (SPECIALI, 2011).
Em síntese, Santos (2017) define como fase prodrômica ou premonitória aquela que compreende o período anterior à cefaléia, podendo surgir horas ou dias antes da dor de cabeça. Os sintomas relatados pelos pacientes incluem fadiga, cervicalgia, falta de concentração, sensibilidade ao som e a luz, irritabilidade, fraqueza, náuseas, avidez por doces e bocejos repetidos.
Desse modo, os sintomas presentes na fase premonitória podem estar relacionados há uma alteração homeostática no hipotálamo. Tomografias e ressonâncias magnéticas investigadas, revelaram conectividades funcionais intensas entre o hipotálamo, tronco cerebral, sistema límbico e certas áreas corticais durante os estágios iniciais de um ataque, que são áreas cerebrais relacionadas à transmissão da dor, apontando evidências que essa área do cérebro seja o local de origem da crise de enxaqueca (DODICK, 2018).
A fase da áurea é variável e acomete cerca de 20% dos pacientes com enxaqueca, e apresentam distúrbios visuais, que correspondem a fenômenos do lobo occipital, sensoriais, referente a acometimento do córtex parietal, e/ou motores (RUSSO, 2015). Os sintomas mais comuns são variações neurológicas visuais, que se apresentam como escotomas cintilantes, tem duração inferior a 60 minutos e que geralmente precedem a cefaléia, podendo também acompanhá-la ou sucedê-la (BRAGA, 2017).
Paralelo a isso, acredita-se que a áurea seja justificada pela depressão alastrante cortical (DAC), definida como uma onda auto propagante de despolarização seguida por supressão da atividade neuronal, com correspondentes mudanças do fluxo sanguíneo cerebral, que tem como consequência a ativação de aferentes do trigêmeo, além de alterar a barreira de permeabilidade da barreira hematoencefálica (BERTOLUCCI et al., 2021; BHASKAR et al., 2013).
A cefaleia é a fase dolorosa, caracteriza-se pela dor intensa, pulsátil, unilateral, com possível piora durante atividade física, nessa fase também são observados maior sensibilidade à luz, náusea e/ou vômitos, além de aversão a barulhos, os sintomas relacionados podem ter a duração variada, ocorrendo entre 4 a 72 horas (BRAGA, 2017).
De acordo com Dodick (2018), dor de cabeça se dá devido ao fato que as vias sensoriais do trigêmeo, que inervam estruturas cranianas sensíveis a dor são ativadas, fazendo com que ocorra a liberação de neuropeptídeos vasoativos, como o Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP), e o Peptídeo Ativador da Adenilil Ciclase Hipofisária (PACAP) nas meninges. Essa alteração neuroquímica provoca uma resposta inflamatória neurogênica e posteriormente extravasamento de proteínas plasmáticas, que desencadeiam fortes dores de cabeça e contribuem para uma sensibilização central sustentada dos neurônios aferentes primários (ESPINOSA-SANCHEZ; LOPEZ-ESAMEZ, 2015; GASPAR, 2018; SUTHERLAND; ALBURY; GRIFFITHS, 2019).
A fase seguinte é a resolução ou pósdromica, definida pela Sociedade Brasileira de Neurologia (SBN) em 2018, como fase sintomática que ocorre após o fim da cefaleia na crise de enxaqueca, com duração de até 2 dias, sendo a fase menos estudada. Durante a resolução, os sintomas iniciais descritos na fase premonitória, voltam a ser relatados, no entanto os estudos ainda não conseguiram concluir se os sintomas iniciais permanecem durante toda a fase da dor e continuam na fase pósdromica, ou se eles se reiniciam nessa fase (GOADSBY et al., 2017).Apesar dessa revisão ser direcionada ao estudo da crise de enxaqueca como resultado da liberação de neuropeptídeos vasoativos e as cascatas neuroquímicas que desencadeiam inflamações gênicas, não se pode deixar de destacar que embora os estudos não apresentem nenhuma alteração genética específica. Há evidências clínicas que a doença está diretamente relacionada a bases genéticas, já que a ocorrência familiar é constantemente observada, sugerindo assim um componente genético com tendência hereditária (BERTOLUCCI et al., 2021).
3.2 TERAPÊUTICA CONVENCIONAL NO TRATAMENTO DA ENXAQUECA
O tratamento da enxaqueca inclui medidas farmacológicas e não farmacológicas, com o objetivo de abortar a dor e os sintomas, além de evitar ou diminuir a ocorrência de novos episódios de crise, cada caso deve ser tratado de maneira individual, levando em consideração as características da crise, os fatores desencadeantes e a possível automedicação, para que assim possa ser definido o tratamento agudo da crise e posteriormente a adesão de um tratamento profilático (BRAGA, 2017).
A abordagem terapêutica depende de fatores como tipo, intensidade, frequência e sintomas associados à crise. Para crises de intensidade leve a moderada a primeira escolha são os fármacos inespecíficos, como os analgésicos simples e os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), sendo possível a associação de antieméticos para pacientes com vômitos e náuseas. Entretanto para as crises moderadas a graves são necessários fármacos específicos, como os triptanos (medicamentos agonistas da serotonina, também chamados de 5-hidroxitriptamina) e os derivados de ergotamina (BERTOLUCCI et al., 2021).
As ações e tratamentos profiláticos têm o intuito de modificar e controlar as crises da doença. As abordagens não farmacológicas incluem um estilo de vida regular, dieta saudável, prática de exercícios físicos, padrões com a rotina e higiene do sono, consumir álcool e cafeína com cautela e a realização de atividades que visam diminuir o estresse (LOUIS; MAYER; ROWLAND, 2018).
O tratamento farmacológico profilático deve ser adotado nos casos em que ocorrem 3 ou mais crises por mês com duração de mais de 12 horas, ineficácia da medicação sintomática, casos de enxaqueca menstrual e desejo do paciente. Os medicamentos frequentemente utilizados para a prevenção da enxaqueca são os betabloqueadores, anticonvulsivantes, antidepressivos, antagonistas dos canais de cálcio, toxina botulínica, anti-inflamatórios não hormonais (Tabela 1), quando utilizados para prevenir a enxaqueca menstrual e anticorpos monoclonais (BERTOLUCCI et al., 2021; LOUIS; MAYER; ROWLAND, 2018).
Tabela 1 – Medicamentos preventivos da enxaqueca
| Classe farmacológica | Medicamentos |
| Betabloqueadores | Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Timolol e Nadolol |
| Anticonvulsivantes | Topiramato, Valproato e Gabapentina |
| Antidepressivos | Amitriptilina, Nortriptilina, Doxepina e Venlafaxina |
| Antagonistas dos canais de cálcio | Flunarizina |
| Anti-inflamatórios não esteroidais | Naproxeno e Ácido mefenâmico |
| Anticorpos monoclonais | Erenumabe, Fremanezumabe |
| Toxinas | Toxina botulínica tipo A |
3.3 INOVAÇÕES TERAPÊUTICAS
Em estudos realizados nas últimas décadas, observou-se que durante uma crise de enxaqueca há um aumento significativo no sangue venoso jugular do neuropeptídeo CGRP, que é um vasodilatador responsável pela modulação e sinalização nociceptiva. Constatou-se também que essas taxas se normalizam após o alívio da dor. Com isso concluiu-se que o CGRP está associado à fisiopatologia da enxaqueca e desempenha diretamente um papel causal da enxaqueca (GOUVEIA; PARREIRA, 2018).
O CGRP é um neuropeptídeo constituído por 37 aminoácidos pertencente a uma família de peptídeos, localizados principalmente nas fibras sensoriais C não mielinizadas, e os seus receptores estão abundantemente presentes nas células musculares lisas, na vasculatura craniana humana e no gânglio trigeminal (PELLESI; GUERZONI; PINI, 2017; VRIES; VILLALÓN; MAASSENVANDENBRINK, 2020). Existem 2 isoformas de CGRP, α-CGRP presente principalmente no SNC e β-CGRP é predominante nos terminais pré-sinápticos das células neuronais sensoriais entéricas (GOUVEIA; PARREIRA, 2018).
Logo, essa melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos, fez que houvesse um maior interesse nesse peptídeo, que resultou novas abordagens fármaco terapêuticas, mais específicas, eficazes e seguras, direcionadas a vias e alvos específicos, que são os anticorpos monoclonais (mAbs) anti-CGRP e anti-receptor da CGRP (PELLESI; GUERZONI; PINI, 2017; VRIES; VILLALÓN; MAASSENVANDENBRINK, 2020).
3.3.1 O uso de anticorpos monoclonais anti-CGRP e anti receptor da CGRP no tratamento profilático da enxaqueca
Os anticorpos também são conhecidos como imunoglobulina (Ig), são proteínas produzidas principalmente por células plasmáticas para identificar e neutralizar patógenos, que podem ser vírus, bactérias, fungos, protozoários ou moléculas que precisam ser neutralizadas de alguma maneira (KIELBASA; HELTON, 2019). Estes compostos possuem meia-vida longa, que permite uma dosagem em menor frequência, de uma ou duas vezes no mês, facilitando assim a adesão dos pacientes ao tratamento profilático da enxaqueca (TSO; GOADSBY, 2017).
Os mAbs não são metabolizados no fígado, e a sua eliminação não envolve comprometimento renal ou hepático, que significa uma diminuição de riscos de efeitos adversos e interações medicamentosas. No entanto devido a sua natureza proteica, a maioria dos anticorpos são administrados por via parenteral, o que pode ser inconveniente, devido a medos e receios (KIELBASA; HELTON, 2019).
De acordo com Mayrhofer e Kunert (2019) a nomenclatura dos mAbs até 2017 seguia tradicionalmente um esquema que indica informações sobre o alvo e a espécie. Anticorpo monoclonal, em inglês “monoclonal antibody” teria seu nome químico terminado em “mab”, os anticorpos humanizados terminariam em “zumab” e os humanos em “numabe”, porém a nova nomenclatura exclui completamente a espécie e os classificam de acordo com a sua técnica de humanização ou com a sequência primária final.
No momento atual, existe um total quatro mAbs para o tratamento profilático da enxaqueca, são três contra o próprio CGRP: Eptinezumabe, Fremanezumabe e Galcanezumabe e um contra o receptor de CGRP, o Erenumabe. Em síntese, um mAb anti-CGRP se liga potencialmente e seletivamente ao peptídeo CGRP, e o anti-receptor do CGRP ocupa reversivelmente o local de ligação do CGRP bloqueando a ligação do neuropeptídeo ao seu receptor, fazendo com que ocorra a neutralização da reação inflamatória, que essa ligação causaria (GOUVEIA; PARREIRA, 2018; TSO; GOADSBY, 2017).
Atualmente no Brasil, há três mAbs autorizados para comercialização pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento preventivo da enxaqueca: o Erenumabe, Galcanezumabe e Fremanezumabe (COMOLI, 2022). O medicamento Erenumabe é um anticorpo 100% humano e o único antagonista contra o receptor de CGRP, foi o primeiro mAb aprovado para a prevenção da enxaqueca pela ANVISA em março de 2019, é produzido pela Novartis possui o nome comercial de PASURTA® (GOUVEIA; PARREIRA, 2018).
O medicamento Erenumabe foi o primeiro mAb aprovado para a prevenção da enxaqueca pela ANVISA em março de 2019, possui o nome comercial de PASURTA®, é produzido pela Novartis. O Erenumabe é um anticorpo 100% humano, e o único antagonista contra o receptor de CGRP, ou seja, ele ocupa reversivelmente o local de ligação do CGRP, e assim neutraliza a reação inflamatória que essa ligação causaria (GOUVEIA; PARREIRA, 2018).
De acordo com o fabricante, o Erenumabe é uma solução injetável, apresentada em forma de seringa preenchida que pode ser autoadministrado pelo paciente. Indicado como tratamento preventivo para paciente que possuem pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês, a dose usual é a aplicação de uma seringa de 70mg/ml a cada 4 semanas, podendo ser modificada para 140 mg/ml 1 vez ao mês, a critério médico (PASURTA, 2022). As reações adversas incluem dor, vermelhidão e inchaço no local da injeção, constipação, espasmos musculares e coceira. O medicamento não foi estudado em menores de 18 anos, grávidas e lactantes.
O Galcanezumabe é descrito por Lamb (2018) como um anticorpo humanizado (90 a 95% humanos) anti-CGPR, que se liga ao peptídeo CGRP e impede sua atividade biológica sem bloquear o receptor do CGRP, possui o nome comercial de Emgality, sendo fabricado pelo laboratório Eli Lilly. Este foi o segundo mAb aprovado pela ANVISA em julho de 2019, para o tratamento profilático da enxaqueca. De acordo com o fabricante, este medicamento possui a dose recomendada de 120 mg, deve ser injetado via subcutânea, através de auto injetor pré-preenchido, a cada quatro semanas, com uma dose de ataque de 2 seringas (240 mg) como dose inicial. As possíveis reações são: dor e prurido no local da aplicação e prisão de ventre (EMGALITY, 2019).
Segundo Gouveia e Parreira (2018) o Fremanezumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que se liga potencialmente e seletivamente ao peptídeo CGRP bloqueando a ligação ao receptor do CGRP. A princípio foi desenvolvido para administração endovenosa, mas foi modificado para administração subcutânea. Foi autorizado pela ANVISA em dezembro de 2019, é comercialmente vendido com o nome de Ajovy, fabricado pelo laboratório Teva Farmacêutica.
O mecanismo de ação preciso do Fremanezumabe ainda é desconhecido, porém acredita-se que a prevenção da enxaqueca seja obtida pelo efeito na modulação do sistema trigeminal. Sua apresentação está em forma de seringa preenchida com concentração de 225 mg/1,5ml. A indicação é o tratamento profilático para adultos que sofrem com pelo menos 4 dias de enxaqueca no mês. Há duas opções para posologia e administração, 1 seringa (225 mg) 1 vez ao mês ou 3 seringas (675 mg), administradas de forma consecutiva a cada três meses. As possíveis reações adversas são: dor, endurecimento, vermelhidão e coceira no local da injeção (AJOVY, 2021).
A tabela a seguir, traz informações referentes a forma de administração e dados farmacocinéticos desses anticorpos.
Tabela 2 – Característica dos anticorpos monoclonais disponíveis para o tratamento e prevenção da enxaqueca, forma de administração e dados farmacocinéticos
| Anticorpomonoclonal | Alvo do anticorpo | Via de administração | Frequência de administração | Meia-vida plasmática |
| Eptinezumabe | CGRP circulante | Via intravenosa | Trimestral | 26 dias |
| Erenumabe | Receptor da CGRP | Via subcutânea | Mensal | 28 dias |
| Fremanezumabe | CGRP circulante | Via subcutânea | Mensal ou trimestral | 32 dias |
| Galcanezumabe | CGRP circulante | Via subcutânea | Mensal | 27 dias |
Todavia, deve-se enfatizar que as funções do CGRP são bem estabelecidas no sistema nervoso periférico e entérico, possuindo uma grande importância em processos fisiológicos e respostas homeostáticas durante condições fisiopatológicas. Além de que uma das suas principais funções é a vasodilatação, o que levanta alguma preocupação sobre o risco desses fármacos provocar ou agravar patologias cardiovasculares, uma vez que os mAbs são medicamentos novos que não foram submetidos aos efeitos colaterais a longo prazo (GOUVEIA; PARREIRA, 2018; SIMIONI, 2022).
No entanto, não foram identificados riscos quanto à segurança cardiovascular em nenhum dos ensaios elaborados, o que se justifica-se pelo fato desta molécula não ser a única atuante nestes processos e os mAbs anti-CGRP não possuírem potencial de bloquear completamente a sua via. Concluindo que continua havendo uma atividade da via CGRP, apesar do uso dessa classe medicamentosa (GOUVEIA; PARREIRA, 2018; KUBOTA, 2022).
Além do mais, outras preocupações estão relacionadas ao uso dos mAbs pelos menores de 18 anos e por mulheres durante a gestação e lactação, deve-se destacar que a bula de todos eles declaram que não existem estudos controlados envolvendo essa parte da população, menciona-se também que não há informações se o medicamento é excretado no leite materno, por isso o uso é contraindicado para as grávidas, lactantes e menores de 18 anos de idade (SIMIONI, 2022).
De fato, os estudos apontam que todos os quatro mAbs anti-CGRP e anti-receptor de CGRP pesquisados, foram eficazes em reduzir de forma considerável a frequência mensal, em número de dias com enxaqueca, tanto para a forma episódica quanto para a forma crônica (CABRAL et.al, 2021). Além de reduzir a periodicidade, Kubota (2022) destaca que os indivíduos que fizeram uso dos medicamentos da classe anti-CGR, relataram altos níveis de melhora da ansiedade e depressão, melhor qualidade do sono, relatou-se um melhor desempenho no trabalho e/ou escola e consequentemente uma melhoria na qualidade de vida, mantidos a longo prazo.
Paralelamente, outro ponto relevante, é a capacidade que esses medicamentos possuem em beneficiar aqueles pacientes em que os tratamentos profiláticos padrões orais disponíveis, tiveram uma resposta inesperada, má adesão ou foram descontinuados devido a alguma comorbidade ou intolerância aos efeitos colaterais. Os estudos publicados até este momento, indicaram uma resposta rápida, bom perfil de segurança, alta taxa de adesão e tolerância, pois sua posologia é favorável e as reações adversas são praticamente específicas ao local da injeção (SIMIONI, 2022).
Diante do que foi exposto, os mAbs são fármacos que inegavelmente possuem um alto potencial e segurança terapêutica capaz de se tornarem o tratamento de primeira linha no tratamento profilático da enxaqueca, exceto o preço, esses medicamentos possuem um custo elevado, sendo inclusive, mais caros que a toxina botulínica. E em virtude dos preços altos, possivelmente, esses medicamentos serão restritos a grande parte da população brasileira (CABRAL et.al, 2021).
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A pesquisa desenvolvida observou que a enxaqueca é um distúrbio neurológico primário, a qual os principais sintomas são associados a alterações visuais, sensoriais, de linguagem, de fala e motora. Foi possível compreender que o cenário atual de tratamento profilático engloba ações e tratamentos que possuem o intuito de controlar e/ou evitar as crises da doença. As principais classes medicamentosas comumente utilizadas atualmente para o tratamento preventivos são inespecíficos e relacionados a presenças expressas de reações adversas.
No que diz respeito à compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da enxaqueca, bem como, o mecanismo de ação dos anticorpos monoclonais utilizados para o tratamento preventivo das crises e a forma de utilização desses medicamentos pelos pacientes, apresentou-se respostas satisfatórias. Nesse sentido, observou-se que o uso dos anticorpos monoclonais atinge o seu objetivo primário que é reduzir o número de dias mensal com a enxaqueca, amenização dos efeitos adversos, além de produzir benefícios e melhorias mantidos a longo prazo na qualidade de vida dos pacientes. Como empecilho para que sejam utilizados como tratamento de primeira escolha está o preço, os anticorpos monoclonais são medicamentos que possuem um alto valor comercial, de modo que, a continuidade do tratamento exige custos elevados.
Como limitações deste estudo, tem-se a dificuldade de encontrar autores que abordem o tema, principalmente por se tratar de um medicamento novo, que está há apenas 3 anos no mercado brasileiro. Assim, conclui-se, que esse estudo poderá contribuir para a obtenção de conhecimentos para um tratamento eficaz para os pacientes que sofrem da doença. Considerando-se que os anticorpos monoclonais são um avanço inovadores, e não foram submetidos ao teste do tempo, recomenda-se para trabalhos futuros um maior aprofundamento sobre os efeitos colaterais e adversos relacionados ao uso a longo prazo.
REFERÊNCIAS
AJOVY: solução injetável. Responsável técnico Carolina Mantovani Gomes Forti. São Paulo: Teva Farmacêutica LTDA., 2021. Bula de remédio. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=AJOVY. Acesso em 09 out. 2022.
BHASKAR, S.; SAEIDI, K.; BORHANI, P.; AMIRI, H. Recent progress in migraine pathophysiology: role of cortical spreading depression and magnetic resonance imaging. European Journal Of Neuroscience. Oxford, p. 3540-3551. 30 set. 2013. Disponível em: https://doi.org/10.1111/ejn.12368. Acesso em: 07 set. 2021.
BERTOLUCCI, P. H. F.; FERRAZ, H. B.; BARSOTINI, O. G. P.; PEDROSO, J. L. Neurologia: diagnóstico e tratamento. Editora Manole, 2021. Ebook. 9786555765854. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9786555765854/ Acesso em: 07 set. 2022.
BRAGA, J. L. Cefaleia Enxaqueca: Diagnóstico e Tratamento. Thieme Brasil, 2017. E-book. 9788567661872. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788567661872/. Acesso em: 02 set. 2022.
CABRAL, D. S.; MARTINS, A. L. M. de S.; MOTTA, G. de M.; SOLANO, L. Uma revisão sistemática sobre anticorpos monoclonais na profilaxia da migrânea. Brazilian Journal Of Health Review. Curitiba, p. 8412-8426. 14 abr. 2021. Disponível em: https://brazilianjournals.com/ojs/index.php/BJHR/article/view/28247/22366. Acesso em: 07 set. 2021.
COMOLI, E. Pesquisas com enxaqueca avançam. Dor afeta 1 bilhão de pessoas. Comciência. 20 jan.2022. Disponível em: https://www.comciencia.br/pesquisas-sobre-enxaqueca-avancam-dor-afeta-1-bilhao-de-pessoas/. Acesso em 18 out. 2022.
DA COSTA, C. E. Che Guevara: Eles podem matar as pessoas, mas nunca suas ideias. Rio de Janeiro: Atsoc Editions, 2019.
DE OLIVEIRA, F. B. B.; SILVA, F. D. A.; FARIAS, G. I. M.; FERREIRA, I. B. L.; DE LIMA, J. J. G.; DIAS, M. E. M. P.; DE LIMA JÚNIOR, F. J. B. Anticorpos monoclonais para o tratamento de enxaqueca (migrânea). Revista Neurociências, [S. l.], v. 28, p. 1–20, 2020. DOI: 10.34024/rnc.2020. v28.10676. Disponível em: https://periodicos.unifesp.br/index.php/neurociencias/article/view/10676. Acesso em: 18 out. 2022.
DODICK, D. W. Uma revisão fase a fase da fisiopatologia da enxaqueca. Dor de cabeça: o diário da dor de cabeça e face, v. 58, p. 4-16, 2018.
EMGALITY: solução injetável. Responsável técnico Felipe B. Z. da Silva. São Paulo: Eli Lilly do Brasil LTDA., 2019. Bula de remédio. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=EMGALITY
. Acesso em 09 out. 2022.
ESPINOSA-SANCHEZ, J. M.; LOPEZ-ESAMEZ, J. A. New insights into pathophysiology of vestibular migraine. Frontiers in neurology. v. 6, p. 12. 06 fev. 2015. Disponível em: https:// doi: 10.3389/fneur.2015.00012. Acesso em: 07 set. 2022.
GASPAR, M. S. G. O papel do CGRP na enxaqueca. 2020. Tese de Doutorado. Universidade de Coimbra.
GOADSBY, P. J.; HOLLAND P. R.; OLIVEIRA M. M.; HOFFMANN, J.; SCHANKIN, C.; AKERMAN, S. Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiological Reviews. [S.L.], v. 97, n. 2, p. 553-622, abr. 2017. Disponível em: . Acesso em: 07 set. 2022.
GOUVEIA, R. G.; PARREIRA, E. Utilização de Anticorpos Monoclonais no Tratamento da Enxaqueca. A Revolução Terapêutica Há Muito Esperada? Sinapse. 2018.
KIELBASA, W.; HELTON, D. L. A new era for migraine: pharmacokinetic and pharmacodynamic insights into monoclonal antibodies with a focus on galcanezumab, an anti-CGRP antibody. Cephalalgia, v. 39, n. 10, p. 1284-1297, 2019.
KOWACS, F; MACEDO, D.D.P; SILVA-NETO; R.P. Classificação Internacional das Cefaleias 3ª edição. São Paulo: Editora Omnifarma, 2019. Disponível em < https://ichd-3.org/wp-content/uploads/2019/11/ICHD-3-Brazilian-Portuguesetranslation-11112019.pdf>. Acesso em 7 set. 2022.
KUBOTA, G. T. Já é tempo de os anticorpos monoclonais anti-CGRP serem reconhecidos como profilaxia de primeira linha para a migrânea. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 80, p. 218-226, 2022.
LAMB, Y. N. Galcanezumab: primeira aprovação global. Drogas, v. 78, n. 16, pág. 1769-1775, 2018.
LOUIS, E. D.; MAYER, S. A.; ROWLAND, LEWIS P. M. – Tratado de Neurologia, 13ª edição. Grupo GEN, 2018. E-book. ISBN 9788527733908. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527733908/. Acesso em: 05 out. 2022.
LUKACS, M.; TAJTI, J.; FULOP, F., TOLDI, J.; EDVINSSON, L.; VECSEI, L. (2017). Migraine, neurogenic inflammation, drug development-pharmacochemical aspects. Current medicinal chemistry, 24(33), 3649-3665.
MAYRHOFER, P.; KUNERT, R. Nomenclatura de mAbs humanizados: Conceitos iniciais, desafios atuais e perspectivas futuras. Anticorpos humanos, v. 27, n. 1, p. 37-51, 2019.
MORAIS, A. A. F.; CAVICHIOLI, A. VENEZIANO, L.S.N; FERREIRA, T.V. Template para formatação de artigos científicos do Instituto de Ensino Superior de Rio Verde, 2020.
NEGRO, A.; MARTELLETTI, P. (2019). Gepants for the treatment of migraine. Expert opinion on investigational drugs, 28(6), 555-567.
NORONHA, S.M.; BERTOLIN, G.L. Fisiopatologia da I. Revista Uningá, [S. l.], v. 16, n.1, 2008. Disponível em:
https://revista.uninga.br/uninga/article/view/674. Acesso em: 7 set. 2022.
PASURTA: solução injetável. Responsável técnico Flavia Regina Pegorer. São Paulo: Novartis Biociências S.A, 2022. Bula de remédio. Disponível em: < https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=pasurta. Acesso em 09 out. 2022.
PELLESI, L.; GUERZONI, S.; PINI, L. A. Spotlight on anti‐CGRP monoclonal antibodies in migraine: The clinical evidence to date. Clinical pharmacology in drug development, v. 6, n. 6, p. 534-547, 2017.
QUEIROZ, L. P; SILVA JUNIOR, A. A. A prevalência e impacto da Enxaqueca no Brasil. v. 55 Suppl 1, p. 32–38, fev. 2015.
RUSSO, A. F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine. Annual review of pharmacology and toxicology, v. 55, p. 533–552, 2015.
SANTOS, P.S.F. Enxaqueca com aura. Sociedade Brasileira de Cefaleia, 2017. Disponível em: https://sbcefaleia.com.br/noticias.php?id=351. Acesso em: 25 set. 2022.
SIMIONI, C. V. de M. G. Why are CGRP monoclonal antibodies not yet the first line treatment in migraine prevention? Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 80, p. 214-217, 2022.
SPECIALI, J. G. Cefaleias. Cien.Culto, São Paulo, v. 63, n. 2, pág. 38-42, abril de 2011. Disponível em http://cienciaecultura.bvs.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0009-67252011000200012&lng=en&nrm=iso acesso em 07 set. 2022.
http://dx.doi.org/10.21800/S0009-67252011000200012.
STEINER, T. J.; STOVNER, L. J.; VOS, T. GBD 2015: migraine is the third cause of disability in under 50s. The jornal of headache and pain, v. 17, n. 1, pág. 1-4, 2016.
SUTHERLAND, H. G.; ALBURY, C. L.; GRIFFITHS, L. R. Advances in genetics of migraine. The journal of headache and pain, v.20, n.1, p. 1-20, 2019. Disponível em: https://doi.org/10.1186/s10194-019-1017-9 . Acesso em: 07 set de 2022
TIPOS de dor de cabeça. Sociedade brasileira de cefaleia, 2014.Disponível em: < https://sbcefaleia.com.br/noticias.php?id=192>. Acesso em: 11 de set. de 2022.
TSO, A. R.; GOADSBY, P. J. Anticorpos monoclonais anti-CGRP: a próxima era da prevenção da enxaqueca?. Opções atuais de tratamento em neurologia, v. 19, n. 8, pág. 1-11, 2017.
VRIES, T. de; VILLALON, C. M.; MAASSENVANDENBRINK, A. Pharmacological treatment of migraine: CGRP and 5-HT beyond the triptans. Pharmacology & Therapeutics, v. 211, p. 107528, 2020.
WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2016. Headache disorders. Disponível em: <https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/headache-disorders. Acesso em: 05 Jun. 2022.
1Acadêmico do 10º período do Curso de Farmácia da Faculdade Unibras de Goiás.
2Professora Doutora do Curso de Farmácia da Faculdade Unibras de Goiás e orientadora do trabalho.