THE USE OF DESVENPHALAXIN AS A NON-HORMONAL THERAPY FOR VASOMOTOR SYMPTOMS IN CLIMACTERIC PATIENTS
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8015489
Eloísa Gonçalves da Silva1, Ana Gabriela Ribeiro Saad2, Filipe Moreno Ayres da Costa3, Hilary Hevellin Evangelista4, Inácio Gomes de Brito Filho5, Jéssica de Medeiros Carpaneda6, Láysa Guerra de Carvalho7, Maria Flávia Campos Adelino8, Maurício Cavalcante Paixão9, Paula Araújo Ferreira10, Tallita Moreira de Souza11, Vinicius Paulin Balan12
RESUMO
Introdução: A menopausa é a causa de manifestações clínicas em muitas mulheres, sendo fator ímpar na determinação da qualidade de vida e bem-estar. Objetivo: Revisar de maneira sistemática a literatura atual correlacionada com o uso de terapias não hormonais focadas na desvenlafaxina e seu mecanismo inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs), dentro do tratamento de sintomas vasomotores, em mulheres que por motivos prévios não possam ter adesão a métodos hormonais tradicionais. Método: revisão sistemática de literatura foi baseada no PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines, (DeCS): “Succinato de Desvenlafaxina”; “SNRIs” ou “SSRIs”; “Menopausa”; “Climatério”; “Fogachos”; “ Terapia de Reposição Hormonal”, publicados entre o período de 2018 a 2023. Resultados: Apesar da correlação positiva com a melhora clínica, esse assunto ainda é pouco abordado e estudado, tendo literatura pobre para se traçar recomendações exatas. Conclusão: O uso dos IRNS como medicação para sintomas vasomotores além de auxiliar na melhora da qualidade de vida, promove terapia mais ampla para todos os tipos de pacientes.
PALAVRAS CHAVE: Fogachos, Desvenlafaxina, Climatério.
ABSTRACT
Introduction: Menopause is the cause of clinical manifestations in many women, being a unique factor in determining quality of life and well-being. Objective: To systematically review the current literature correlated with the use of non-hormonal therapies focused on desvenlafaxine and its serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor mechanism (SNRIs), within the treatment of vasomotor symptoms, in women who, for previous reasons, cannot have adherence to traditional hormonal methods. Method: systematic literature review was based on the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines, (DeCS): “Desvenlafaxine Succinate”; “SNRIs” or “SSRIs”; “Menopause”; “Climaterium”; “Hot flushes”; “Hormone Replacement Therapy”, published between 2018 and 2023. Results: Despite the positive correlation with clinical improvement, this subject is still little addressed and studied, with poor literature to trace exact recommendations. Conclusion: The use of RINS as a medication for vasomotor symptoms, in addition to helping to improve quality of life, promotes broader therapy for all types of patients.
KEYWORDS: hot flashes, desvenlafaxine, Climacteric.
INTRODUÇÃO
A menopausa é um marco de transição da vida fértil, que consiste no último período menstrual, sendo a cessação permanente da menstruação devido a perda da atividade folicular ovariana sem outra causa patológica ou fisiológica. Trata-se de um diagnóstico retrospectivo após 12 meses consecutivos de amenorreia, que ocorre tipicamente entre 45 e 56 anos (CRANDALL, 2023; HICKEY, 2017).
A perda da atividade hormonal ovariana desencadeia uma miríade de sintomas debilitantes e progressivos durante a transição da menopausa até o início da pós menopausa e podem durar em média 7,4 anos. Contudo, mulheres com quadros de menopausa precoce têm a duração total mais longa, 9,4 a 11,8 anos (GENAZZANI et al., 2021; OSORIO-WENDER; DALL’AGNO, 2019).
Durante a transição da menopausa, aproximadamente 50% a 75% das mulheres apresentam sintomas vasomotores (SVM), embora a percentagem de mulheres com sintomas varie de apenas 20% entre a população asiática e 60% a 80% na população europeia e americana, estes são os principais sintomas relacionados à menopausa que levam as mulheres a procurar atendimento médico (ANDERSON et al., 2020).
Os sintomas vasomotores são cardinais na menopausa, e incluem ondas de calor/ fogachos e suores noturnos que frequentemente são acompanhados de palpitações e rubor facial. As ondas de calor podem se apresentar de forma intensa levando a transpiração profusa e ansiedade e associadas a comprometimento significativo da qualidade de vida (AZIZI et al., 2022).
A frequência, intensidade e gravidade dos SVM são variáveis, podendo ser influenciadas por fatores psicológicos, sociais e culturais,visto que algumas mulheres relatando sintomas leves e transitórios e outras com calor intenso e sudorese intensa podendo ser acompanhada de distúrbios do humor e do sono que sobrecarregam a vida ao longo dos anos. Além disso, mulheres com câncer de mama ou que realizam tratamento anti estrogênico podem apresentar SVM mais intensos e persistentes (GENAZZANI et al., 2021; OSORIO-WENDER; DALL’AGNO, 2019).
Apesar da terapia de reposição hormonal (TRH) continuar sendo o tratamento mais eficaz para aliviar os sintomas da menopausa, seu uso diminuiu após estudos descrevendo o aumento dos riscos cardiovasculares e de câncer de mama. Outras alternativas não hormonais surgiram e demonstraram ser eficientes, especialmente para mulheres sintomáticas com contraindicações ao uso de hormônios ou por preferência pessoal que não desejam realizar TRH (CRANDALL et al, 2023; PAIVA et al, 2018).
Recentemente, dentre as opções não hormonais, os inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSNs) ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) foram propostos como tratamento alternativo aceitável para a tratamento dos SVM menopáusicos. Destes, os IRSNs como venlafaxina e desvenlafaxina são considerados pela maioria dos ensaios clínicos randomizados os mais convincentes, sendo bem tolerados e eficazes na redução da frequência e gravidade dos SVM em comparação com o placebo, medicações que aumentam os níveis de serotonina e norepinefrina, ambas implicadas na origem das ondas de calor (AZIZI et al., 2022; PAIVA; VALADARES; BACCARO, 2018).
Não obstante, encontra-se poucas revisões sistemáticas e meta-análises recentes sobre a eficácia dos IRSNs no tratamento dos sintomas vasomotores, tendo poucos estudos demonstrando a eficácia das drogas psiquiátricas, em especial da desvenlafaxina, no controle dos sintomas da menopausa. Em vista disso, o objetivo deste trabalho é revisar e apresentar os artigos publicados sobre a eficácia e segurança da desvenlafaxina no tratamento dos sintomas vasomotores durante a menopausa, dado que é imperioso mais estudos prospectivos para delinear terapias não hormonais idôneas e duradoura.
METODOLOGIA
A metodologia utilizada nesta revisão sistemática de literatura foi baseada no PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines. As referências foram consultadas nos bancos de dados PubMed, Scielo, Google Schoolar, LILACS, Cocrhane e BVS. Logo, a estratégia de busca utilizou os descritores em Ciência da Saude (DeCS): “Succinato de Desvenlafaxina”; “SNRIs” ou “SSRIs”; “Menopausa”; “Climatério”; “Fogachos”; “ Terapia de Reposição Hormonal”, publicados entre o período de 2017 a 2023, artigos originais, relatos de caso, revisão de literatura ou meta-análises disponíveis na íntegra, sem limitação quanto ao idioma. A última busca foi realizada ente os meses de abril e maio de 2023.
Uma análise inicial foi realizada baseando-se no título e resumo. Os artigos incluídos foram acessados em sua versão completa e analisados para identificar os estudos relevantes. Assim, a primeira parte da seleção incluiu 40 artigos, em que 4 estavam duplicados entre os bancos de dados. Após a leitura do título e resumo dos artigos, 15 artigos foram excluídos, restando 21 artigos. Os estudos restantes foram analisados em sua versão final e 8 artigos foram excluídos, restando 13 estudos para a análise desta revisão de literatura (Figura 1).
Figura 1: Diagrama de Fluxo Prisma para a seleção de artigos
Fonte: Adaptado da Page MJ, et al 2021
DESENVOLVIMENTO
Na menopausa ocorre redução da função ovariana que desencadeia a diminuição dos hormônios ovarianos. Entretanto, o feedback sob o eixo hipotálamo-hipófise, induz o aumento de FSH e LH, culminando na interrupção da menstruação. Desse modo, é possível dividir o climatério em três fases: pré-menopausa, que se inicia após os 40 anos, com redução da fertilidade a perimenopausa que consiste em dois anos antes do último ciclo menstrual até um ano após, e o pós-menopausa que é definida como um ano após o último ciclo menstrual, ocorre entre 45 e 55 anos (FERREIRA et al., 2020).
Ondas de calor, sensação espontânea de calor que afetam a face, o pescoço e a parte superior do tórax com duração de 1 a 5 min, continuam sendo o sintoma vasomotor mais relatado durante o período peri e pós-menopausa, podendo levar a sofrimento físico significativo e comprometimento funcional (AZIZI et al., 2022).
Do ponto de vista anatômico, crê-se que a fisiopatologia dos sintomas vasomotores seja multifatorial, envolvendo alterações nos hormônios reprodutivos e no sistema nervoso central. A diminuição dos níveis de estrogênio circulante, a redução da produção de endorfina e consequente e alterações na função das vias noradrenérgicas e serotoninérgicas, com a redução dos níveis de norepinefrina e serotonina seguida da superexpressão dos receptores 5-HT2A e , levam a disfunção do centro termorregulador no hipotálamo e estreitamento da zona neutra termorreguladora tornando-se mais sensível a mudanças sutis na temperatura central do corpo (TORRES R, 2018).
Sabe-se que este processo é regulado por múltiplos neurotransmissores, a norepinefrina é o principal deles, sendo responsável por diminuir o ponto de ajuste termorregulatório e desencadear os mecanismos de perda de calor. Dessa forma, pequenos aumentos na temperatura culminam na sensação de calor, causada por vasodilatação periférica inadequada com aumento do fluxo sanguíneo cutâneo e diminuição da resistência da pele (AZIZI et al., 2022; MENOWN; TELLO, 2021).
Segundo a “A Declaração de Posição de Terapia Hormonal de 2022 da Sociedade Norte-Americana de Menopausa” (NAMS), a terapia com estrógeno é o tratamento padrão-ouro para os sintomas vasomotores no período da menopausa, desde que não haja contraindicação formal (FAUBION et al., 2022)
Todavia, após estudos divulgados pela Women’s Health Initiative (WHI) demonstrarem que os riscos da TRH estão associados a maiores chances de eventos cardiovasculares, como acidente vascular encefálico, tromboembolismo, e risco de desenvolvimento de câncer de mama. Seus riscos variam a depender do tipo, dose e duração do tratamento, por isso deve ser indicada de forma individualizada (CRANDALL; MEHTA; MANSON, 2023).
Embora novas evidências forneçam garantias de que, com o uso adequado de TH, os benefícios dos hormônios geralmente superam os riscos, muitas mulheres agora buscam alternativas não hormonais. Desde a publicação dos resultados do WHI, a investigação de tratamentos não hormonais para VMS se intensificou e agentes não hormonais destinados inicialmente para tratar transtornos de humor, como depressão e ansiedade passaram a ser ponderados para mitigar os sintomas vasomotores em mulheres na menopausa (PAIVA; VALADARES; BACCARO, 2018).
Ainda que a impressão clínica seja que o tratamentos não hormonais são menos eficazes que a TRH, muitos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) demonstraram-se eficazes quando comparados a placebo na redução dos sintomas vasomotores, tornando-se importantes opções terapêuticas para pacientes que não desejam usar hormônio ou possuem contraindicação a TRH, como história de câncer de mama ou endométrio (nível de evidência B), doenças coronarianas (nível de evidência A) e cerebrovasculares (nível de evidência D), doença hepática descompensada (nível de evidência D), doença trombótica (nível de evidência B) entre outras contraindicações que devem ser analisadas individualmente em cada caso (GENAZZANI et al., 2021; POMPEI et al., 2018).
Alterações do padrão do sono, problemas de concentração e da capacidade de trabalho, mudanças de humor, labilidades emocionais, melancolia ou depressão, irritabilidade e diminuição da libido ocorrem com frequência no período menopausal, principalmente quando os SVM ocorrem repetidamente ao longo do dia e da noite. Desse modo, as terapias alternativas à reposição hormonal são capazes de auxiliar na atenuação desses distúrbios psicológicos, trazendo maior conforto para lidar com essa etapa da vida (GENAZZANI et al., 2021; DE MELO POMPEI; DE MELO; FERNANDES, 2019).
Outro fator preponderante que atualmente estimula grande parte das mulheres a optarem por terapias livre de hormônios, é o fato do ressurgimento dos sintomas vasomotores em aproximadamente 50% das mulheres quando a TRH é descontinuada, independente da idade e da duração do uso (HICKEY; SZABO; HUNTER, 2017).
A escolha de tratamento para os VMS é bem variável e baseada em histórico familiar, escolhas pessoais, bem como intensidade e quantificação dos sintomas. (OSORIO-WENDER; DALL’AGNO, 2019). Além disso, a paciente pode se beneficiar de outras formas, pois tais apresentações agem nos sintomas depressivos e ansiosos que comumente estão presentes na menopausa (POMPEI et al., 2018).
Trata-se muito da venlafaxina dentro dos IRSN, com objetivo direto de ação nos sintomas vasomotores. São usadas doses padrão de 37,5 mg, 75 mg e 150 mg, com melhor aproveitamento e sucesso clínico a dose intermediária de 75mg quando se comparam os benefícios e efeitos colaterais (PAIVA; VALADARES; BACCARO, 2018).
Outro IRSN é o succinato de desvenlafaxina, que se mostra efetiva no tratamento dos sintomas vasomotores nesse período da vida. Diante dessa evidência, constatou-se a redução do número de despertares noturnos bem como a diminuição do aparecimento dos sintomas vasomotores em cerca de 65,4% a 66,6% das mulheres avaliadas em estudo, tendo o nível de evidência A (PAIVA; VALADARES; BACCARO, 2018).
Os resultados clínicos são relatados com 14 dias de uso, em média. É percebido como diminuição sutil dos sintomas e melhora da qualidade de vida de acordo com o avançar dos dias. (OSORIO-WENDER; DALL’AGNO, 2019) A dose mais bem aceita e com melhores resultados é 100mg da droga (AZIZI et al., 2022).
Vale lembrar que nos casos de tratamento pós câncer de mama com tamoxifeno, a desvenlafaxina e os medicamentos da família dos IRSN são uma escolha adequada, já que seu efeito sobre o sistema enzimático CYP2D é pequeno, não havendo contraindicação (DE MELO POMPEI; DE MELO; FERNANDES, 2019).
Os IRSN, como a venlafaxina e a desvenlafaxina são medicações que aumentam os níveis de serotonina e norepinefrina, bloqueando a recaptação dessas moléculas nos terminais nervosos pré-sinápticos, ambas implicadas na origem das ondas de calor.(GENAZZANI et al., 2021) Na revisão sistemática elaborada por Marzieh Azizi et al, 2022, seis ensaios clínicos com grandes amostras demonstraram a eficácia e segurança da desvenlafaxina no alívio dos fogachos e sudorese, indicando que ela estão dentre as opções que reduzem efetivamente os sintomas vasomotores. Além disso, apresentaram melhor adesão ao tratamento quando comparada com o grupo placebo.
As contraindicações conhecidas são a hipersensibilidade ao medicamento, casos onde o paciente foi exposto recentemente aos inibidores da monoaminoxidase (IMAO) por condições psiquiátricas recentes, além de pacientes com idade avançada, pelo risco aumentado de complicações renais, bem como hiponatremia e hipotensão ortostática (AZIZI et al., 2022).
Ademais, o tratamento para os sintomas vasomotores deve ser realizado de forma individualizada, usando as melhores evidências disponíveis para maximizar os benefícios e minimizar os riscos, com a reavaliação periódica. Assim sendo, os médicos devem considerar os efeitos colaterais, informando as pacientes que os efeitos colaterais, como náuseas, são comuns nos primeiros dias e tendem a diminuir, e os custos, uma vez que o tratamento não pode ser interrompido abruptamente (CRANDALL; MEHTA; MANSON, 2023).
Observa-se no compilado de estudos deste trabalho, informações que demonstram a correlação positiva entre o tratamento dos sintomas vasomotores com os IRSN, com contra indicações clínicas reduzidas. A disponibilidade de literatura sobre o tema abordado foi dificultada pela falta de referências atuais e mostrou a necessidade de novas abordagens sobre tal assunto.
CONCLUSÃO
Diante do exposto, menopausa é um fenômeno fisiológico natural do organismo feminino, que acarreta em mudanças de eixo hormonal, levando a sintomas inerentes ao processo. Esses sintomas exercem impacto direto na qualidade de vida das pacientes. Foi avaliado neste trabalho em especial, os sintomas vasomotores e sua relação com o tratamento não hormonal com IRSN.
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN), são medicações que elevam os níveis desses neurotransmissores, que acham-se estar diretamente relacionadas com ondas de calor e sintomas vasomotores. Tais medicações mostraram-se efetivas na atenuação dos sintomas em mulheres no climatério, além de apresentarem como período de ação inicial até 14 dias, sendo assim curto período para apresentação de considerável melhora clínica, além de contribuir com a adesão da paciente no tratamento.
A literatura contemporânea analisada revela que a desvenlafaxina é clinicamente e estatisticamente significativa uma opção terapêutica off-label, não hormonal, com êxito na atenuação dos sintomas vasomotores da menopausa. Dessa forma, mulheres com contraindicações a terapia hormonal, ou que optem por não fazer uso de hormônios nessa fase, tem alternativas com bons indicativos de sucesso e menores riscos quando comparados a reposição hormonal.
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TORRES JIMENEZ, Ana Paola; TORRES RINCON, José María. Climaterio y menopausia. Rev. Fac. Med. (Méx.), Ciudad de México , v. 61, n. 2, p. 51-58, abr. 2018.
1Acadêmica de medicina Centro Universitário de Jaguariúna – UniFAJ eloe800@gmail.com
2Acadêmica de medicina Universidade de Rio Verde – UNIRV anagabiisaad@gmail.com
3Acadêmico de medicina Centro Universitário Maurício de Nassau – UNINASSAU Filipemorenoayres99@gmail.com
4Acadêmica de medicina Universidade de Rio Verde – UNIRV hilaryhevellin99@gmail.com
5Médico graduado na Universidade Estadual do Ceará – UECE Inaciogbf@gmail.com
6Médica graduada na Universidade de Rio Verde – UniRV Jessicacarpaneda03@gmail.com
7Acadêmica de medicina Universidade de Rio Verde – UNIRV Laysaguerrac@gmail.com
8Acadêmica de medicina Universidade de Rio Verde – UniRV Mariaflaviacampos@gmail.com
9Médico graduado na Universidade do estado do Amazonas – UEA Mauricioathena09@gmail.com
10Acadêmica de medicina Centro Universitário de Mineiros – UniFIMES Paulaaraujoferreira584@gmail.com
11Acadêmica de medicina Universidade de Rio Verde – UniRV Tallitamsouza@academico.unirv.edu.br
12Médico graduado na Universidade Anhembi Morumbi – UAM Viniciusbalan@gmail.com