THE RISK OF MYOPATHY AND RHABDOMYOLYSIS RESULTING FROM DRUG INTERACTIONS INVOLVING STATINS IN MEDICAL PRESCRIPTIONS FOR ELDERLY PATIENTS WITH DYSLIPIDEMIA AND ARTERIAL HYPERTENSION TREATED IN A PUBLIC HEALTH NETWORK IN A MUNICIPALITY IN THE METROPOLITAN REGION OF VALE DO PARAÍBA, SÃO PAULO.
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8074866
Márcio Ribeiro de Oliveira Júnior1
Jéssica Desirée Marchezine Braga Florêncio2
José Teófilo de Souza3
Helineide Cristina Campos Brum4
Matheus Diniz Gonçalves Coelho5
Claudio Augusto Kelly6
Juliana da Silva Pereira Salgado7
Filipe Borges Salgado8
Luciana Chaud9
RESUMO
Muitos são os fármacos utilizados para prevenção e tratamento da Dislipidemia, que é a presença de níveis elevados de lipídios no sangue que é uma doença que afeta milhares de brasileiros. Diante disso, foi realizado um estudo observacional e transversal descritivo, na Farmácia Central, em Pindamonhangaba-SP com objetivo de identificar e analisar as interações medicamentosas envolvendo estatinas em idosos atendidos na rede pública de saúde de um município do Vale do Paraíba, São Paulo. Foi realizado estudo retrospectivo com 70 indivíduos com idade igual ou superior a 60 anos, que frequentaram a rede pública de saúde de Janeiro a Março de 2022. Através da análise dos dados utilizando o Teste qui-quadrado foi observado uma significativa incidência de IM, principalmente envolvendo como sinvastatina e anti-hipertensivos, no sexo feminino em comparação com sexo masculino.
Palavras-chave: Dislipidemias; Idosos; Estatinas e Interações Medicamentosas.
ABSTRACT
There are many drugs used for the prevention and treatment of dyslipidemia, which is the presence of high levels of lipids in the blood, which is a disease that affects thousands of Brazilians. In view of this, an observational and descriptive cross-sectional study was carried out at Farmácia Central, in Pindamonhangaba-SP, with the aim of identifying and analyzing drug interactions involving statins in elderly people treated in the public health network of a municipality in Vale do Paraíba, São Paulo. A retrospective study was carried out with 70 individuals aged 60 years or over, who attended the public health network from January to March 2022. Through data analysis using the chi-square test, a significant incidence of MI was observed, mainly involving such as simvastatin and antihypertensive drugs, in females compared to males.
Keywords: Dyslipidemias; Elderly; Statins and Drug Interactions.
1. Introdução
A dislipidemia é um distúrbio sanguíneo caracterizado pelos níveis elevados de lipídios ou lipoproteínas no sangue. Além disso, pode ser classificada em primária e secundária. A de origem primária está relacionada com a dieta e distúrbios genéticos. Todavia, a do tipo secundária tem como causa principal uma combinação de condições como por exemplo, diabetes mellitus, alcoolismo, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica, hipotireoidismo, doença hepática e administração de fármacos, a citar os diuréticos tiazídicos, corticoides e betabloqueadores (1). A princípio, esse problema de saúde pode ter início na infância, contudo o desenvolvimento dessa condição é mais frequente na vida adulta que está ligado intrinsecamente aos hábitos alimentares e ao estilo de vida de cada de cada indivíduo (2).
Dentre as principais complicações da dislipidemia, destacam-se as doenças cardiovasculares, uma vez com a perda da atividade do óxido nítrico (NO) causada pela hiperlipidemia, o endotélio perde sua capacidade de controlar as células inflamatórias que circulam no sangue e com isso passa a favorecer a sua adesão na parede vascular, condição que a deixa permeável às lipoproteínas, acarretando, a longo prazo, um dano estrutural por seu acúmulo na região íntima dos vasos. Esse acúmulo de lipoproteínas somado à proliferação aumentada de células em direção à luz do vaso arterial, a reação inflamatória local e a ativação da cascata de coagulação tem sido consideradas o principal fator desencadeante para a aterosclerose. Por consequência, a obstrução das artérias pode causar acidente vascular encefálico (AVE) e o infarto do miocárdio, doenças responsáveis pela maior taxa de mortalidade no mundo (3).
Não obstante, tratamentos farmacológicos com resinas de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colessevelam), niacina, inibidores da HMG-CoA redutase (atovarstatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatinae sinvastatina), fibratos (genfibrozila, fenofibrato, clofibrato), ezetimiba e suplementação com óleo de peixe podem ser utilizados para impedir e/ou prevenir a dislipidemia e suas complicações clínicas. Ademais, pode também ser recomendado mudanças no estilo de vida, bem como nos hábitos alimentares como forma de prevenção ao longa da vida (4). Não obstante, deve-se atentar ao aparecimento de uma síndrome clínica chamada de rabdomiólise que leva a ruptura do tecido muscular esquelética, cujas sintomas são fraqueza muscular, mialgias e alteração da cor da urina para coloração marrom-avermelhada. Além disso, ao optar por tratamento farmacológico é importante se atentar as interações medicamentosas (IM) envolvendo as estatinas que podem aumentar a probabilidade do aparecimento dessa codição (5-6).
Outrossim, essa atenção se torna mais redobrada quando se leva em consideração pacientes idosos pelo fato de que o processo de envelhecimento traz consigo alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas, a exemplo de mudanças na redução da superfície de absorção, diminuição da produção do suco gástrico, esvaziamento gástrico mais lento, teor de água total menor e teor de tecido adiposo total maior (7).
O objetivo deste trabalho foi fazer uma análise de possíveis interações medicamentosas envolvendo estatinas e seus riscos para a saúde pública, baseadas em dados das prescrições médicas de pacientes idosos poli medicados que fizeram uso de medicamentos para dislipidemias, numa rede pública de saúde de um município da região metropolitana do Vale do Paraíba, São Paulo.
2. Metodologia
Foi realizado um estudo observacional e transversal descritivo (8-9), na Farmácia Central, em Pindamonhangaba-SP, aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos da Plataforma Brasil com Certificado de Apresentação para Apreciação Ética nº 54374721.4.0000.8116 e aprovado com o parecer n° 5.180.483.
A amostra foi constituída de 120 idosos, de ambos os sexos, que frequentaram a unidade de saúde pública, durante o período de 10 janeiro a 23 março de 2022. Os critérios de inclusão da pesquisa foram: indivíduos com idade igual ou superior a 60 anos que faziam uso de 5 ou mais medicamentos por prescrição, independentemente da especialidade médica, com pelo menos um fármaco dislipidemiante. Todavia, ao final foram incluídos 72 pacientes medicados com hipolipemiantes.
Após a coleta das amostras, todos os dados foram analisados e computados através da estatística descritiva para o cálculo de média aritmética, desvio-padrão, intervalo de confiança e porcentagens, com o auxílio do software Microsoft Office Excel®. Além disso, foi utilizado o Teste do Qui-Quadrado e GraphPrism 8.0 como ferramenta de apoio.
As interações medicamentosas foram identificadas e classificadas em: menores, moderadas e maiores (10), utilizando sites verificadores de IM a citar o Drugs.com (11), Epocrates.com (12) e Medscape.com (13).
3. Resultados
Dos 72 pacientes com dislipidemias que faziam o uso de estatinas e além de outros medicamentos de uso contínuo, com idade a partir de 60 anos, atendidos na unidade de saúde, houve o predomínio do sexo feminino, 50 (69,44%) em comparação com masculino, 22 (30,56%).
A média aritmética de idade da população analisada foi de 71,16±1,67 anos com intervalo de confiança IC95% 69,49 – 72,83 anos. A distribuição da idade desses pacientes está disposta na Figura 1.
Figura 1. Distribuição, por idade e sexo, dos pacientes apresentando dislipidemia, atendidos na Farmácia Central, em Pindamonhangaba-SP.
*Legenda: diferença significativa (p<0,05). Fonte: Autores (2023).
Outrossim, foi calculado um total de 498 medicamentos (variando entre 5 e 14) por paciente, sendo a média aritmética de 6,90 com intervalo de confiança IC95% 6,58 – 7,22 de um total de 62 tipos de fármacos. Ao mesmo tempo, foi calculado a quantidade de medicamentos de cada classe de fármaco mais prescrita nas 72 receitas médicas com intervalo de confiança IC95%
16,54-20,00, sendo: 80 Anti-hipertensivos, 61 Estatinas, anti-inflamatórios-inflamatórios não esteroidais (AINES) e 29 (5,82%) Inibidores da Bomba de Prótons em relação ao total de medicamentos, conforme a Figura 2.
Figura 2. Os fármacos mais prescritos e seus percentuais nas 72 receitas médicas de idosos usuários de uma farmácia pública na cidade de Pindamonhangaba/SP.
*Legenda: diferença significativa (p<0,05). Fonte: Autores (2023).
De acordo com o Fluxograma 1 do total de 120 prontuários de pacientes idosos 72 fizeram uso de estatinas sendo que 22 homens apresentaram interações envolvendo as estatinas. Em relação ao sexo feminino a diferença foi significativa, uma vez que 50 mulheres apresentaram IM representando mais da metade do número total de mulheres.
Fluxograma 1. Distribuição do total dos pacientes idosos do sexo masculino e feminino que fizeram o uso de estatinas que apresentaram interações medicamentosa envolvendo essa classe de medicamentos.
*Legenda: diferença significativa (p<0,05). Fonte: Autores (2023).
Logo em seguida, desses 72 receituários foram detectadas 185 (100,00%) interações medicamentosas, com média aritmética e intervalo de confiança de 6,31±1,57, sendo que 41 (22,16%) foram consideradas de gravidade menor, 110 (59,45%) moderada e 34 (18,39%) maior. Sendo 120 (64,86%) envolvendo as estatinas, incluindo 13 (10,83%) menores, 49 (40,83%) moderadas e 58 (48,33%) graves em relação ao total de IM envolvendo essa classe de medicamento.
Entretanto, em relação à incidência de interações medicamentosas envolvendo estatinas por sexo, vale destacar que mulheres foram as que apresentaram maior predomínio de IM de gravidade menor, moderada e maior em comparação com os homens, conforme a Figura 3.
Figura 3. Distribuição de interações medicamentosas quanto à gravidade (menor, moderada e maior) por sexo.
*Legenda: diferença significativa (p<0,05). Fonte: Autores (2023).
Outrossim, com base nas distribuições de IM descritas na Figura 2 as mais importantes envolvendo estatinas registradas
foram dispostas na Tabela 1 que descreve o mecanismo de ação, tipo de interação, percentual e sua prevalência. Além disso, vale destacar que as de gravidade maior tiveram maior relevância em relação as moderadas e menores.
Tabela 1. Descrição das interações medicamentosas mais significativas registradas de acordo com a frequência, percentual, ao lado do mecanismo de ação e tipo interação.
Fonte: Autores (2023).
4. Discussão
A senectude é uma condição favorecedora de interações medicamentosas pelo de fato que promove alterações farmacocinéticas importantes, sendo uma delas a diminuição da biotransformação de substâncias farmacológicas através de isoenzimas hepáticas. Por consequente, fármacos que são substratos dessas enzimas podem ter suas concentrações séricas aumentadas, posto que ficam mais biodisponíveis na corrente sanguínea podendo levar a complicações clínicas na saúde do paciente (14). Nesse sentido a principal característica da maioria das estatinas relacionado ao potencial de interações medicamentosas é sua propriedade de solubilidade lipofílica que as sujeitam a biotransformações pela isoforma CYP450 hepática e entérica, produzindo metabólitos ativos que podem ter a concentração na corrente sanguínea aumentada por meio de fármacos que inibem essa via enzimática (15), como é o caso das 58 interações de gravidade, maior, envolvendo estatinas e os antihipertensivos: anlodipino, amiodarona, diltiazem e verapamil, encontradas neste estudo, conforme a Tabela 1.
Ademais, todas essas interações medicamentosas podem agravar o quadro clínico do paciente, a vista disso é importantemse atentar ao aumento da concentração sérica da sinvastatina e atorvastatina (16), através do monitoramento clínico e dosagem da creatinofosfoquinase (CPK) que fornece se o uso da estatina deve ser interrompido se o valor estivar acima de 10 vezes o limite superior ao valor de referência (entre 30.00 U/L e 200.00 U/L para homens e entre 29.00 U/L e 168.00 U/L para mulheres) (17). Por outro lado, essa classe de fármaco pode acarretar em síndromes de miopatias que variam desde mialgias simples até rabdomiólise associada a insuficiência renal aguda (18). Todavia, o mecanismo pelo qual as estatinas causam danos musculares não é muito conhecido, todavia umas das possíveis explicações seria a provável diminuição da síntese de colesterol ao mesmo tempo de ubiquinona (Q10), levando a uma mudança na cadeia respiratória mitocondrial, podendo causar alterações de funções cardíacas e musculares (19; 20).
Não muito longe, em um estudo descritivo quantitativo e transversal realizado por Barros et al. (21), numa Unidade Básica de Saúde, da Mini Maternidade Rosa Siqueira Coelho no distrito de Dom Leme da cidade de Santana do Cariri, no Estado do Ceará, foi detectado 37 interações envolvendo sinvastatina em 40 prescrições médicas, de pacientes com faixa etária entre 60 e 89 anos, sendo a maioria do sexo feminino. Ainda assim, vale apontar que dessas 37 IM detectadas pelos autores as que tiveram maior relevância foi a interação entre sinvastatina e o anti-hipertensivo, anlodipino, com grande risco de desenvolvimento de miopatia e rabdomiólise.
Nesse sentido esse estudo se assemelha ao nosso no que se refere as IM, uma vez que dos 72 pacientes idosos atendidos, 66 apresentaram interações em seus receituários, principalmente as mulheres com idade entre 60 a 80 anos (Figura1) que tiveram mais que o dobro de interações do que os homens, sobretudo de gravidade maior, moderada e menor com prevalência significativa de (p<0,05), de acordo com o Fluxograma 1 e a Figura 2, respectivamente. Ainda assim, em relação ao total de 120 interações 75 % resultaram no aumento do risco de miopatia e rabdomiólise ressaltando que todos esses pacientes idosos fazem uso contínuo desses medicamentos possibilitando maiores chances de aparecimento dessa doença.
Entretanto, não somente as IM maiores ou graves proporcionaram o aumento das concentrações séricas da sinvastatina, mas também foi evidenciado nas de gravidade moderada, como por exemplo a interação entre sinvastatina e omeprazol, de acordo com a Tabela 1. Em relação a interação com os inibidores da bomba de prótons muitos estudos propõem que o mecanismo proposto seja uma inibição competitiva da glicoproteína P intestinal que faz aumentar a biodisponibilidade da sinvastatina na corrente sanguínea (22). Vale destacar que houve outro tipo de estatina que teve sua concentração sérica aumentada, como é caso da interação entre atorvastatina e nifedipina, um inibidor dos canais de cálcio tipo L, conforme a Tabela 1.
Todavia, vale salientar que os inibidores da HMG-CoA redutase também foram agentes precipitantes de interações medicamentosas, principalmente com os anti-hipertensivos que foram os mais prescritos (p<0,05) de acordo com a Figura 2, sendo uma delas a interação entre sinvastatina e digoxina, constatada na Tabela 1, que resulta no aumento da concentração plasmática do digitálico. Além disso a IM entre atorvastatina e clopidogrel também merece destaque, uma vez que ocorre a redução da ativação metabólica do antiagregante plaquetário a nível hepático acarretando na diminuição da biodisponibilidade desse fármaco e menor ação farmacológica. Outrossim, a interação entre fenofibrato e losartana resultou no aumento da concentração sérica da losartana que pode levar a quadro de hipotensão arterial em dosagens mais elevadas do antagonista dos receptores da angiotensina. Em relação as IM de gravidade menor, as estatinas interagiram com fármacos como a levotiroxina e hidróxido de magnésio, com consequente redução na absorção do hormônio sintético.
5. Conclusões
Em suma, as interações medicamentosas sempre foi desafio para os profissionais prescritores, principalmente aquelas que trazem graves riscos para saúde pública como o desenvolvimento de miopatia e rabdomiólise em pacientes idosos poli medicados.
É diante disso que se deve colocar em prática condutas acerca de como lidar com essa questão, uma delas é conhecer bem as características dos fármacos a prescrever, como por exemplo, a prescrição de pravastatina, uma vez que esse fármaco não sofre metabolismo hepático diminuindo assim o risco de IM. Além disso, vale enfatizar a realização de uma anamnese farmacológica adequada, utilizando dados clínicos e laboratoriais para instruir o paciente quanto a intervalos corretos de doses orais de forma a evitar ao máximo o acúmulo de doses e feitos cumulativos.
Por fim, realizar um trabalho multiprofissional, principalmente com o profissional farmacêutico, para efetuar o seguimento farmacoterapêutico do paciente, de forma a evitar, mitigar ou contornar efeitos indesejáveis da terapêutica.
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