THE MECHANISM OF HYPERGLYCEMIA DURING COVID-19 INFECTION
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202409051659
Luize Coelho Zanatta; Giovanna Nogueira Bonfante; Vivian Lopes de Lima; José Afonso Ferreira; David Thomé Filho.
Resumo
A pandemia do COVID-19 foi um dos grandes desafios de saúde pública no mundo , que teve seu início em dezembro de 2019. Essa doença é causada pela síndrome respiratória aguda grave do coronavírus-2 (SARS-CoV-2), na qual sua disseminação trouxe um impacto significativo na vida das pessoas tanto na saúde quanto no estilo de vida. Ademais, essa infecção tem se entrelaçado com a pandemia de diabetes mellitus (DM), uma condição crônica caracterizada como um conjunto de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a hiperglicemia proveniente de defeitos na secreção e/ou na ação da insulina. Diante do exposto, o presente trabalho investigou o que há de produção científica que explique o mecanismo da hiperglicemia durante a infecção do covid-19. O estudo trata-se de uma revisão sistemática, onde foi realizada uma busca nas bases de dados Scientific Eletronic Library Online (SCIELO), PubMed e Uptodate por estudos publicados entre o período de 2017 a 2022. Os artigos usados para o desenvolvimento do trabalho mostraram que o vírus da COVID-19 além de predispor os pacientes infectados a uma hiperglicemia, o próprio estado hiperglicêmico pode levar a um pior desfecho da doença. Conclui-se assim, a relação fisiopatológica entre Covid-19 e diabetes mellitus tipo 2.
Palavras-chave: Patologia, Diabetes mellitus, COVID-19.
ABSTRACT
The COVID-19 pandemic was one of the greatest public health challenges in the world, which began in December 2019. This disease is caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), in which its The spread has had a significant impact on people’s lives, both in terms of health and lifestyle. Furthermore, this infection has been intertwined with the diabetes mellitus (DM) pandemic, a chronic condition characterized as a set of metabolic disorders that have in common hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion and/or action. In view of the above, the present work investigated what scientific production there is that explains the mechanism of hyperglycemia during Covid-19 infection. The study is a systematic review, where a search was carried out in the Scientific Electronic Library Online (SCIELO), PubMed and Uptodate databases for studies published between 2017 and 2022. The articles used to develop the work showed that the COVID-19 virus, in addition to predisposing infected patients to hyperglycemia, the hyperglycemic state itself can lead to a worse outcome of the disease. Thus, the pathophysiological relationship between Covid-19 and type 2 diabetes mellitus is concluded.
Keywords: Pathology, Diabetes mellitus, COVID-19.
1 INTRODUÇÃO
Ao final do ano de 2019, a Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciou a descoberta de um novo coronavírus, denominado Síndrome Respiratória Aguda Grave-Coronavírus 2 (SARS-CoV-2), responsável pela doença conhecida como COVID-19, onde rapidamente se tornou uma significativa preocupação de saúde pública. (MOHAMADIAN M, et al.,2021)
Acredita-se que a invasão viral pelo COVID-19 acabou gerando casos de hiperglicemia por mecanismo inflamatório, e aqueles pacientes que apresentaram tal resposta foram relacionados a pior prognóstico, doença pulmonar mais grave, e aumento do risco de óbito, além de ficarem com sequelas orgânicas após melhora do quadro infeccioso. (BONANSEA, 2021).
O diabetes é uma doença inflamatória crônica representada por inúmeras alterações metabólicas e vasculares, caracterizada principalmente pela hiperglicemia e a resistência à insulina, de maneira a promover um aumento de citocinas pro inflamatórias e estresse oxidativo, o que , consequentemente, pode implicar em uma maior propensão para infecções. (Tamayo et al., 2020).
Existem diversos mecanismos pelos quais o COVID-19 pode trazer um mau prognóstico e desencadear um quadro de maior estresse em pacientes diabéticos, dentre eles destaca-se : uma menor eliminação viral, a maior capacidade do vírus de se ligar a enzima conversora de angiotensinogênio (ECA 2), presente na superfície celular de diversos órgãos e ,assim, infectar as células humanas.(Marinho et al., 2021).
Dada a alta prevalência da diabetes no mundo e a realidade contínua da pandemia de COVID-19, este artigo pretende fazer uma revisão sistemática para explorar a interação entre essas duas condições. O objetivo é esclarecer como a diabetes mellitus e a hiperglicemia estão relacionadas com a infecção pelo SARS-CoV-2. A questão central a ser discutida é de como o mecanismo do controle glicêmico ocorre e de que modo contribui para uma maior gravidade da COVID-19 em indivíduos com diabetes.
2 METODOLOGIA
Para a realização do presente trabalho, uma revisão sistemática, foi investigado o que há de produção científica nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SCIELO), PubMed e Uptodate por artigos publicados entre o período de 2017 a 2022. Os Descritores em Ciência e Saúde (DeCS) utilizados para a busca de dados foram “Patologia”, “Diabetes mellitus” e “COVID-19” e suas variantes em inglês e espanhol. Após a leitura do título e resumo foram selecionados os artigos , os quais apresentaram maior relevância e afinidade com o tema em estudo.
Diante disso, foram seguidos os seguintes critérios de inclusão: escritos em português, inglês e espanhol, data de publicação do estudo (2023-2024), tipo de estudo (artigo científico, revisão sistemática e descritivos), estudos baseados na temática proposta. Já os critérios de exclusão abrangeram publicações que não responderam a questão específica desta revisão, os que se repetem nas inúmeras bases de pesquisa e os que não abordavam a relação do diabetes mellitus e COVID-19.
3 RESULTADOS
O total de 46 artigos foram encontrados nos bancos de dados selecionados para a busca. Contudo, 5 artigos foram exclusos após leitura de título, restando 41, nos quais 30 estudos , para avaliação na fase de elegibilidade. Assim, no total de 23 trabalhos,foram incluídos para o desenvolvimento do presente estudo, conforme demonstrado na Figura 1. Figura 1: Processo de seleção de artigos para a condução do presente estudo de revisão sistemática
4. DISCUSSÃO
Covid-19 e hiperglicemia na proliferação viral
O Diabetes Mellitus (DM) é uma síndrome crônica, com predisposição genética e não transmissível caracterizada pela deficiência e/ou inabilidade da insulina desempenhar seus efeitos sobre a glicose sanguínea adequadamente, o que resulta em um estado de hiperglicêmico, tornando assim o corpo humano em um ambiente inflamatório propício a infecções. Embora a taxa de mortalidade por doenças cardiovasculares tenha diminuído, a pneumonia tem se tornado uma causa significativa de mortalidade entre indivíduos com DM, com diversos agentes etiológicos envolvidos, dentre eles o COVID-19.
De acordo com Lima et. al. 2020 ,o coronavírus pertence a uma família de vírus chamada Coronaviridae, os quais podem ser transmitidos entre animais e humanos causando infecções respiratórias. Descobertos em 1965, pelo seu perfil na microscopia onde são visualizados como círculos com projeções se assemelhando a uma coroa, que origina assim a expressão “corona”.
Monteiro A.R. et al revela que a infecção por sars-cov-2 inicia no trato respiratório superior invadindo as células epiteliais onde se penetra por meio de uma proteína localizada em sua superfície, conhecida como proteína S. A partir disso, essa proteína tem capacidade de se ligar a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) a qual está presente em diversos sistemas vitais do corpo humano como pulmão, coração, rim e intestino, de modo a iniciar assim o ciclo de replicação viral no organismo.
Essa inflamação metabólica, a hiperglicemia e a obesidade torna pacientes diabéticos com COVID-19 mais propensos a apresentarem um longo período de internação hospitalar em comparação aos pacientes não diabéticos com COVID-19 (Marinho et al., 2021). Justamente pela redução da capacidade do corpo de localizar a infecção e enfim combatê-la, o que prolonga o processo de recuperação e propiciando a replicação do SARS-coV-2.
O Coronavírus-19 é a doença responsável pela pandemia viral que se espalhou rapidamente pelo mundo em dezembro de 2019, sendo que, atualmente, permanece lutando contra o diabetes mellitus. (Anghebem et al., 2020). Ademais, é importante salientar que a infecção pelo covid-19 traz um ampla gama de apresentações clínicas, tanto assintomáticas como sintomáticas, inclusive, podendo culminar em doenças graves e potencialmente letais (Pugliese et al,. 2020).
A DM pode abalar o curso da doença por meio de seus efeitos nos receptores que medeiam a entrada do vírus dentro da célula. Cabe observar que os receptores do coronavírus incluem ACE2 (enzima conversora de angiotensina 2) e a DPP 4, nas quais se encontram envolvidas também no metabolismo da glicose, além da regulação de outros processos fisiológicos (Drucker DJ 2020).
Além disso, o diabetes mellitus também pode beneficiar a abertura e o avanço da infecção pelo coronavírus ao aumentar a reação inflamatória do sistema imunológico inato, ao passo de afetar, ao mesmo tempo, a resposta imune adaptativa ao vírus (Gupta R et al,. 2020).
Sabe-se que a DM acompanha um estado pró-inflamatório e pró-coagulante crônico, nas quais pode caracterizar também as complicações associadas (Hotamisligil GS,2017). As anormalidades imunológicas estão relacionadas ao aumento da suscetibilidade da infecção pelo vírus, dentre elas temos a resposta antiviral de interferón gamma prejudicada, ativacao tardía de células TCD4 com diminuição das células T reguladoras que contribuem para a inflamação, além da alteração para resposta Th17 (Muniyappa R et al,. 2020).
Mecanismo fisiológico de controle glicêmico
De acordo com o Guyton e Hall 2017, a insulina e o glucagon, hormônios liberados pelo pâncreas endócrino, são cruciais para a regulação e controle glicêmicos. O pâncreas, em sua anatomia, se organiza em dois principais tecidos: os ácinos, que secretam o suco digestivo no duodeno; e as ilhotas de Langerhans, que ficam em torno de pequenos capilares pelos quais secretam seus hormônios. As ilhotas apresentam três tipos celulares: células beta, que correspondem a 60% de todas as células das ilhotas e secretam insulina; células alfa, em torno de 25%, , secretam glucagon; e as células delta, com cerca de 10% do total, secretando somatostatina. Outrossim, observa-se que a insulina é um hormônio associado à abundância de energia, sendo assim, sua secreção aumenta no período pós-prandial, principalmente após ingestão excessiva de carboidratos, tendo um grande papel no armazenamento de energia. Assim ,ela faz com que sejam armazenados sob a forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos músculos. Logo,todo o excesso de carboidrato que não pode ser armazenado na forma de glicogênio é convertido em gordura e armazenado no tecido adiposo.
Em relação ao metabolismo de carboidratos, um dos principais efeitos da insulina é facilitar o armazenamento de glicose no fígado na forma de glicogênio após as refeições. mecanismo ajuda a manter a estabilidade dos níveis de glicose no corpo, garantindo um suprimento adequado de energia para as células. A glicose é absorvida para o sangue, o que causa rapidamente a secreção de insulina, que por sua vez promove a captação, armazenamento e utilização dessa glicose pelo fígado na forma de glicogênio, em que sua função primária é servir como reserva imediata de energia que pode ser facilmente mobilizada quando necessário. Em situação de jejum, quando a concentração de glicose sanguínea começa a diminuir, a secreção de insulina diminui rapidamente, e o glicogênio hepático é novamente convertido em glicose, a qual é liberada de volta para o sangue, impedindo assim que a concentração de glicose caia a níveis muito baixos (GUYTON, A.C. e Hall J.E, 2017).
O glucagon, por sua vez ,tem funções opostas às da insulina, o que aumenta a concentração da glicose sanguínea sendo uma das mais importantes. Sua ação é feita por meio de dois principais efeitos, o primeiro; a quebra do glicogênio hepático (glicogenólise) e o segundo aumenta a gliconeogênese, processo pelo qual o organismo sintetiza glicose a partir de precursores não glicídicos, como aminoácidos, lactato e glicerol. (GUYTON, A.C. e Hall J.E, 2017)
Processos patológicos do aumento da glicemia no Covid-19
De acordo com Lim et al. 2021, a COVID-19 causada pela síndrome respiratória aguda grave do coronavírus-2 (SARS-CoV-2), além de predispor os pacientes infectados a uma hiperglicemia, o próprio estado hiperglicêmico pode modular as respostas imunológicas e inflamatórias, o que leva a um caso grave de infecção da coronavírus 2019. Ou seja, a fisiopatologia de ambas doenças estão interligadas.
A hiperglicemia pode estar associada a proliferação viral, na qual em monócitos humanos, os níveis elevados de glicose aumentam a replicação do SARS-CoV-2, e a glicólise apoia a replicação do vírus por meio da produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) mitocondriais e da ativação do fator 1 alfa que é induzido por hipóxia. Diante disso, a hiperglicemia ou uma história de DM são preditores independentes à gravidade da COVID-19 e ao aumento da mortalidade (Lim et al., 2021).
O SARS-CoV-2 pode causar uma tempestade inflamatória ao induzir a produção de citocinas e quimiocinas, o que conduz a danificação das células pancreáticas, além de predispor ao desencadeamento e agravamento da diabetes (Mallapaty, 2020). Além disso, durante a infecção, o vírus também pode destruir as ilhotas pancreáticas por meio dos receptores de enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), contribuindo para a progressão da doença (Guo et al., 2020). Vale observar que o processo de desencadeamento e agravamento da DM é devido a destruição das células beta responsáveis pela produção de insulina e, alfa pancreáticas que são responsáveis pela produção de glucagon, após infectá-las. Logo,a hiperglicemia causada pelo vírus pode ser transitória devido a disfunção aguda das células beta pancreáticas, conduzindo a estados de hiperglicemia e DM2 transitável, que podem se tornar crônicos (Mallapaty, 2020).
Ademais, a infecção pelo vírus SARS-CoV-2 pode causar um maior estresse em pessoas com diabetes, o que resulta em maior liberação de hormônios hipoglicêmicos, como glicocorticoide e catecolaminas, o que contribui para aumentar os níveis de glicose no sangue (Tamayo, et al., 2020).
Quadro de hiperglicemia permanente
A prevalência de diabetes associada à infecção do coronavírus 2019 é uma combinação de sensibilidade à doença associada a mecanismos específicos da covid-19 que afetam o metabolismo e as doenças crônicas (ACCILI D, 2021). Assim, o vírus pode desencadear distúrbios preocupantes no ciclo metabólico fisiológico da glucose, o que danifica as células e resultando em complicações metabólicas elevando o risco de lesão em múltiplos sistemas (De Azevedo et al,. 2022).
Ademais, o vírus pode gerar o agravamento da resistência insulínica, a qual é caracterizada por uma desequilíbrio entre a quantidade de insulina produzida e o funcionamento dela. Dessa forma, é essencial o controle da taxa glicêmica nos pacientes infectados para reduzir a incidência de complicações que a infecção pode causar (De Azevedo et al,. 2022).
Qualquer estado inflamatório no corpo do paciente pode provocar a resistência insulínica e aumentar a produção do fígado de glicose por meio da elevação da atividade de hormônios contrarreguladores (glucagon, cortisol, epinefrina GH), liberação de citocinas e lipídeos, além da lesão direta dos hepatócitos (TADIC M, et al., 2020). Além disso, a captação da glicose na periferia pode ser desfavorecida pela inflamação através da perda de massa muscular, citocinas, imobilização e alterações de fluidos e eletrólitos que causam modificações na permeabilidade da membrana (ACCILI D, 2021).
5 CONCLUSÃO
Os artigos utilizados para o desenvolvimento do estudo destacaram a relação bidirecional entre a infecção do COVID-19 com o diabetes mellitus. As informações obtidas apresentaram como o DM pode causar complicações na doença do coronavírus e como a própria infecção pode levar ao estado hiperglicêmico piorando a saúde do paciente, além do risco da hiperglicemia se tornar permanente. Logo, a COVID-19 e o DM são pandemias distintas, sendo que a primeira é mais recente, aguda e transmissível, já a segunda é uma das mais antigas patologias conhecidas sendo uma síndrome crônica e não transmissível, com predisposição genética. O coronavírus de 2019 é um vírus recente que ainda está sendo amplamente pesquisado devido ao seu impacto direto e indireto em vários sistemas do corpo. Além disso, ele está associado a outras condições de saúde, como o diabetes mellitus, o que torna a compreensão completa do vírus ainda mais complexa.
REFERÊNCIAS
MOHAMADIAN M, et al. COVID-19: Virologia, biologia e novo diagnóstico laboratorial. Journal of Gene Medicine, 2021; (23): e3303.
Torres-Tamayo M., Caracas-Portillo N. A., Peña-Aparicio B., Juaárez-Rojas J., Medina-Urrutia A. & Martínez-Alvarado M.R. (2020). Infección por coronavirus en pacientes con diabetes. Cardiovasc Metab Sci., 31(3), 235-246.
Bonansea, Teresa Cristina Piscitelli, et al. “Diabetes in the COVID-19 Pandemic Era.” Revista Da Associação Médica Brasileira, vol. 67, no. suppl 1, 2021, pp. 157–162, https://doi.org/10.1590/1806-9282.67.suppl1.20200814. Accessed 17 May 2022.
Anghebem, Mauren Isfer, Fabiane Gomes de Moraes Rego, and Geraldo Picheth. “COVID-19 e Diabetes: a relação entre duas pandemias distintas.” Rev bras anal clin 52.2 (2020): 154-9.
Marinho, Felipe Pereira, et al. “Inter-relação entre COVID-19 e diabetes mellitus: uma revisão sistemática.” Pesquisa, sociedade e desenvolvimento 10.2 (2021): e4810212191-e4810212191.
Lima-Martínez, Marcos M., et al. “COVID-19 e diabetes: uma relação bidirecional.” Clínica e Investigação em Arteriosclerose (Edição em Inglês) 33.3 (2021): 151-157.
Maddaloni, E., & Buzzetti R. (2020). Covid‐19 and diabetes mellitus: unveiling the interaction of two pandemics. Diabetes Metab Res Rev., e33213321.
Lima, Claudio Márcio Amaral de Oliveira. “Informações Sobre O Novo Coronavírus (COVID-19).” Radiologia Brasileira, vol. 53, no. 2, 1 Apr. 2020, pp. V–VI.
Monteiro1, Amanda, et al. “DIABETES MELLITUS, OBESIDADE E MAUS HÁBITOS de VIDA: SUA RELAÇÃO COM a COVID-19 DIABETES MELLITUS, OBESITY and BAD LIFESTYLE HABITS: THEIR RELATIONSHIP with COVID-19.” Revista Científica Da FMC, vol. 15, no. 2, 2020, p. 2020.
South, Andrew Michael, et al. “COVID-19, ACE2 and the Cardiovascular Consequences.” American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, vol. 318, no. 5, 31 Mar. 2020.
Pugliese, Giuseppe, et al. “O diabetes mellitus é um fator de risco para a doença do COronaVIrus 19 (COVID-19)?.” Acta diabetologica 57.11 (2020): 1275-1285.
Drucker, Daniel J. “Coronavirus Infections and Type 2 Diabetes—Shared Pathways with Therapeutic Implications.” Endocrine Reviews, vol. 41, no. 3, 1 June 2020, pp. 457–470, academic.oup.com/edrv/article/41/3/457/5820492
Gupta, Ritesh, et al. “Clinical Considerations for Patients with Diabetes in Times of COVID-19 Epidemic.” Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, vol. 14, no. 3, 1 May 2020, pp. 211–212
“Inflammation, Metaflammation and Immunometabolic Disorders.” Nature, vol. 542, no. 7640, 8 Feb. 2017, pp. 177–185.
Muniyappa, Ranganath, and Sriram Gubbi. “COVID-19 Pandemic, Coronaviruses, and Diabetes Mellitus.” American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 318, no. 5, 1 May 2020, pp. E736–E741
Wang, Zhenzhou, et al. “Glycosylated Hemoglobin Is Associated with Systemic Inflammation, Hypercoagulability, and Prognosis of COVID-19 Patients.” Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 164, June 2020, p. 108214
GUYTON, A.C. e Hall J.E.– Tratado de Fisiologia Médica. Editora Elsevier. 13ª ed., 2017.
Lim, Soo, et al. “COVID-19 and Diabetes Mellitus: From Pathophysiology to Clinical Management.” Nature Reviews Endocrinology, vol. 17, 13 Nov. 2020, pp. 1–20. Mallapaty, S. (2020). Evidence suggests the coronavirus might trigger diabetes. Nature, 583, 16-17.
Guo W., Li M., Dong Y., Zhou H., & Hu D. (2020). Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Ver., e3319
de Azevedo, Maria Clara Almondes, et al. “Relação fisiopatológica entre Covid-19 e diabetes mellitus tipo 2: uma revisão narrativa.” Revista Eletrônica Acervo Saúde 15.4 (2022): e10154-e10154.
TADIC M, et al. COVID-19 and diabetes: Is there enough evidence?. The Journal of Clinical Hypertension (Greenwich), 2020; 22(6): 943-948. ACCILI D. O COVID-19 pode causar diabetes?. Nature Metabolism, 2021; 3(2): 123-125