O IMPACTO DO USO DE PARACETAMOL NO DESENVOLVIMENTO NEURAL FETAL E SUA POTENCIAL ASSOCIAÇÃO COM TRANSTORNO DE ESPECTRO AUTISTA: UMA REVISÃO INTEGRATIVA 

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8318699


Marcus Vinicius da Silva Pereira1; Alynne Saphira Araújo Costa2; Marcos Eduardo da Silva Pereira3; Francisco das Chagas Pimenta Neto4; Eider Saraiva Sales5; Bruna da Silva Lima6; Laísa Cristina Camões Cunha7; Ilana Barros Moraes da Graça 8; Paula Almeida de Paula9; Larissa Gabriella Marques de Oliveira10; Juliano Henrique Fouletto11; Larissa Maciel de Almeida12; Sâmia Amélia Mendes Silva13


RESUMO:

O presente artigo oferece uma revisão integrativa dos potenciais efeitos do uso de paracetamol durante a gravidez, explorando o impacto sobre o desenvolvimento fetal. Foram analisados diversos estudos extraídos de bancos de dados como Pubmed, LILACS, Google Scholar e Scielo, com foco nas associações entre a exposição ao paracetamol e desfechos adversos, incluindo comportamentos semelhantes ao autismo, baixo peso ao nascer, entre outros. Os resultados apresentados variaram, com alguns estudos mostrando associações claras, enquanto outros não encontraram evidências significativas. A análise também revelou a necessidade de considerar múltiplas exposições durante a gravidez e seus efeitos cumulativos. O artigo conclui ressaltando a importância de pesquisas adicionais para esclarecer a relação entre paracetamol e desenvolvimento fetal.

PALAVRAS-CHAVES: Paracetamol, gravidez, Desenvolvimento fetal, Revisão integrativa, Comportamento autista, Baixo peso ao nascer

ABSTRACT:

This article provides an integrative review on the potential effects of paracetamol use during pregnancy, exploring its impact on fetal development. Multiple studies drawn from databases like Pubmed, LILACS, Google Scholar, and Scielo were analyzed, focusing on the associations between paracetamol exposure and adverse outcomes, including autism-like behaviors, low birth weight, among others. The presented results varied, with some studies showing clear associations, while others found no significant evidence. The analysis also revealed the need to consider cumulative exposures during pregnancy and their combined effects. The article concludes by underscoring the importance of further research to elucidate the relationship between paracetamol and fetal development.

KEYWORDS: Paracetamol, pregnancy, Fetal development, Integrative review, Autism-like behavior, Low birth weight..

1. INTRODUÇÃO:

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) representa um conjunto de distúrbios do neurodesenvolvimento que afetam a interação social, a comunicação e o comportamento de uma parcela significativa da população. As causas exatas do TEA continuam a ser objeto de intensa investigação, mas pensa-se que uma combinação de fatores genéticos e ambientais esteja envolvida (DE SOUZA NETA, 2023). Em meio a essa busca pelo esclarecimento dos fatores de risco, o uso de medicamentos durante a gestação, principalmente o paracetamol, um dos analgésicos mais utilizados, é preocupante.

Embora o paracetamol (acetaminofeno) seja geralmente considerado seguro para uso durante a gravidez, a sua capacidade de atravessar a barreira placentária levanta questões sobre os seus potenciais efeitos no desenvolvimento fetal. Estudos epidemiológicos sugeriram uma possível associação entre o uso de paracetamol durante a gravidez e um risco aumentado de distúrbios do desenvolvimento neurológico, incluindo TEA (RICCI, 2023).

No entanto, é importante notar que a associação não estabelece causalidade. Os mecanismos biológicos pelos quais o paracetamol pode afetar o desenvolvimento neural ainda não são totalmente compreendidos, embora algumas hipóteses tenham sido propostas, incluindo interferência nas vias hormonais e inflamatórias (NILSEN et al., 2023).

Esta revisão integrativa tem como objetivo consolidar o conhecimento atual sobre o efeito do paracetamol no neurodesenvolvimento fetal e sua potencial associação com TEA. Dada a prevalência do uso de paracetamol durante a gravidez e a importância de compreender os fatores de risco para TEA, é crucial revisar de forma abrangente e objetiva a literatura existente.

2: METODOLOGIA:

Esta revisão integrativa foi elaborada a partir de busca sistemática em quatro bases de dados: PubMed, LILACS, Google Scholar e SciELO utilizando palavras-chave como “Paracetamol”, “Pregnancy”, “Fetal Neural Development”, “Autistic Spectrum Disorders”. ” e “Fatores de Risco”. Os critérios de inclusão focaram em estudos publicados nos últimos 5 anos (2019-2023) que investigaram a relação entre o uso de paracetamol por gestantes e transtornos do espectro do autismo em crianças, e se limitaram a artigos em inglês, português ou Espanhol e que aceitou propostas.observacional.

A busca inicial identificou 130 artigos, assim distribuídos: PubMed (45 artigos), LILACS (10 artigos), Google Scholar (55 artigos) e SciELO (20 artigos). Ao excluir duplicatas e aplicar critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 12 artigos para revisão. Para cada estudo selecionado, foram cuidadosamente extraídos detalhes sobre seu objetivo, metodologia, população analisada, principais achados e conclusões, permitindo uma síntese aprofundada das evidências coletadas.

A seguir, uma tabela com os artigos selecionados, contendo o autor, o tipo de estudo e os principais resultados de cada estudo:

Base de DadosArtigos EncontradosArtigos Selecionados
PubMed455
LILACS101
Google Scholar554
SciELO202

3: RESULTADOS E DISCUSSÃO

A busca estruturada nas bases de dados resultou em um total de 130 artigos relacionados ao uso de paracetamol durante a gestação e seu potencial impacto no desenvolvimento do espectro autista em crianças. A partir desta seleção inicial, e seguindo os critérios de inclusão e exclusão previamente estabelecidos, um total de 12 artigos foi meticulosamente escolhido para a revisão integrativa. Para melhor representar e analisar os dados coletados, construiu-se uma tabela de resultados, que categoriza cada artigo selecionado por base de dados, autor, ano de publicação, objetivos, população estudada, principais achados e conclusões. Esta tabela facilitou a comparação e síntese das evidências coletadas sobre o tema em questão.

Autor e AnoTipo de EstudoObjetivo do EstudoResultados dos Estudos
Conings, 2019Estudo de Perfusão PlacentáriaInvestigar a transferência transplacentária de paracetamol e seus metabólitos em placenta humana ex vivo.Transferência de paracetamol entre compartimentos fetal e materno; diferenças na taxa de fluxo e estrutura vilosa explicam transferência.
Aleixo, 2021Estudo em RatasAvaliar o efeito do tratamento com paracetamol durante a gestação nas mães e no desenvolvimento sexual da prole.Efeitos no comportamento sexual, reserva folicular e concentrações de estradiol na prole feminina.
Vieira, 2022Estudo DescritivoAvaliar prevalência e teratogenicidade de medicamentos em gestantes.Uso comum de medicamentos durante a gestação; prevalência de categorias de risco; influência de fatores sociodemográficos.
Souza, 2018Estudo em CamundongosAvaliar efeitos de ibuprofeno, paracetamol e cefalexina sobre trofoblastos de camundongos.Efeitos tóxicos dos medicamentos; aumento da porcentagem de células T reguladoras com ibuprofeno e cefalexina.
Almeida, 2023Revisão de LiteraturaIdentificar fatores de risco para o TDAH e possíveis prevenções.Associação de fatores como uso de paracetamol durante gestação com risco de TDAH; necessidade de políticas de saúde.
Alemany, 2021Estudo de CoorteInvestigar associação entre exposição ao paracetamol pré-natal e sintomas de ASC e TDAH em crianças.Crianças expostas ao paracetamol tinham maior probabilidade de apresentar sintomas de ASC e TDAH.
Castro, 2022Revisão de LiteraturaAvaliar efeitos do paracetamol na gravidez em parto prematuro, baixo peso ao nascer e pequeno para a idade gestacional.Não houve aumento de risco de parto prematuro; diminuição do risco de baixo peso ao nascer e pequeno para idade gestacional.
Sznajder, 2022Estudo de CoorteAnalisar associações entre exposição pré-natal ao paracetamol e problemas neurocomportamentais em crianças.Exposição ao paracetamol associada a problemas de atenção e sono; cautela no uso durante a gravidez.
Chowdhury, 2021Estudo de CoorteInvestigar relação entre uso de AINEs e paracetamol durante a gravidez e risco de TEA e DI nas crianças.Uso de AINEs associado a maior risco de DI; revisão sistemática mostrou associação entre paracetamol e TEA.
Arneja, 2020Estudo de CoorteExplorar efeito do uso de paracetamol antes e durante gravidez em relação a baixo peso ao nascer e pequeno para idade gestacional.Uso de paracetamol antes da gravidez associado a maior risco de baixo peso ao nascer e pequeno para idade gestacional.
A Taqa, 2021Estudo em RatosInvestigar o efeito do paracetamol pós-natal em resultados comportamentais em ratos.Filhotes de ratos expostos ao paracetamol mostraram comportamento semelhante ao autismo; a melatonina melhorou esses parâmetros.
Furnary, 2021Revisão de Dados GenéticosExplorar associações genéticas e vias relacionadas ao uso de paracetamol, pesticidas e TEA.Genes associados a apoptose, metabolismo de ERO e metabolismo de carboidratos; sugestão de envolvimento na etiologia do TEA.
Fonte: O autor

O estudo conduzido por Conings investigou a transferência transplacentária de paracetamol e seus metabólitos utilizando um modelo de perfusão de placenta humana ex vivo. Um dos aspectos mais notáveis deste estudo foi a observação de que o paracetamol atravessa rapidamente a barreira placentária, alcançando um equilíbrio entre os compartimentos fetal e materno. Isto sugere que o feto está exposto ao medicamento quase na mesma medida que a mãe. Além disso, foi identificado que o paracetamol é transferido em 45% em ambas as direções, materno-fetal e fetal-materna. Tal informação é vital, pois demonstra a permeabilidade da placenta ao medicamento e o potencial impacto no desenvolvimento fetal.

O estudo de Aleixo concentrou-se nas implicações do tratamento com paracetamol nas ratas grávidas e os possíveis efeitos no desenvolvimento sexual da prole. Uma das principais descobertas foi que o tratamento materno com paracetamol resultou em comprometimento do comportamento sexual, diminuição da reserva folicular e aumento das concentrações plasmáticas de estradiol na prole feminina. Estes resultados apontam para possíveis efeitos adversos do paracetamol no desenvolvimento reprodutivo, salientando a necessidade de uma avaliação cuidadosa do uso deste analgésico comum durante a gravidez.

Os estudos de Vieira (2022) e Souza (2018) oferecem uma análise aprofundada do uso de medicamentos durante a gravidez, especificamente da administração de paracetamol, e fornecem uma visão holística dos riscos e comportamentos associados.

No estudo de Vieira, houve um exame aprofundado da prevalência e dos potenciais riscos teratogênicos de medicamentos comumente usados ​​por mulheres grávidas. Um dado alarmante revelado por este estudo é que 96,2% das gestantes entrevistadas admitiram ter tomado medicamentos prescritos durante a gravidez, e surpreendentes 18,9% o fizeram por automedicação. Estes números realçam uma tendência preocupante, especialmente porque o estudo também concluiu que as mulheres grávidas mais jovens e com menos escolaridade eram mais propensas a automedicar-se. Sobre o paracetamol, Vieira destacou que ele está entre os três medicamentos mais utilizados, junto com o ácido fólico e o sulfato ferroso, o que aumenta a prevalência do seu uso durante a gravidez.

Já Souza se concentrou em avaliar os efeitos de medicamentos comumente usados ​​por gestantes – especificamente paracetamol, ibuprofeno e cefalexina – na linhagem trofoblástica de camundongos. Os resultados do estudo mostraram a toxicidade do paracetamol e do ibuprofeno em determinadas concentrações. Mais especificamente, tanto o paracetamol como o ibuprofeno foram tóxicos em concentrações de 50,0; 25,0 e 12,5 mg/ml. Estes dados sublinham a importância da administração cuidadosa e monitorizada de medicamentos durante a gravidez no que diz respeito às suas possíveis consequências.

Ambos os estudos enfatizam a necessidade de informação e educação sobre o uso de medicamentos durante a gravidez. A combinação da alta prevalência de uso de medicamentos, observada no estudo de Vieira, e dos riscos potenciais associados a esses medicamentos, relatados por Souza, ressalta a importância de políticas de saúde mais fortes e de eventos educativos direcionados às gestantes sobre os próprios riscos. – medicamentos e a importância de seguir rigorosamente as instruções médicas.

O estudo de Almeida (2023) focou na identificação e descrição de potenciais fatores de risco para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Este estudo abrangente, que analisou um total de 47 referências, revelou vários fatores críticos que poderiam contribuir para o aparecimento ou agravamento do TDAH. Notavelmente, entre os muitos fatores discutidos, a pesquisa de Almeida destacou o uso de substâncias como álcool, nicotina e paracetamol durante a gravidez como potenciais catalisadores para o desenvolvimento do transtorno. Isto sugere que substâncias aparentemente inofensivas como o paracetamol podem ter consequências significativas se tomadas durante a gravidez, possivelmente afetando a saúde neurológica do feto.

Em contrapartida, o estudo de Castro (2022) focou nas possíveis consequências do uso de paracetamol durante a gravidez em relação ao parto prematuro, baixo peso ao nascer e nascimentos classificados como pequenos para a idade gestacional. Surpreendentemente, os resultados deste estudo ofereceram uma perspectiva diferente da que se poderia esperar. Segundo o estudo, não houve aumento do risco de parto prematuro e de fato houve diminuição dos riscos de baixo peso ao nascer e pequeno para a idade gestacional. Estes resultados são particularmente interessantes porque contrastam com a noção comum de que medicamentos como o paracetamol podem ter consequências negativas para o feto.

Os estudos, embora focados no uso de paracetamol durante a gravidez, oferecem perspectivas diferentes. Enquanto Almeida associa o uso de paracetamol a potenciais riscos neurológicos, Castro apresenta uma história em que o paracetamol não parece ter efeitos adversos diretos no desenvolvimento físico do feto.

Juntos, estes dois estudos sublinham a natureza complexa e multifacetada dos efeitos do paracetamol durante a gravidez. Salientam também a importância da realização de investigação robusta e diversificada para captar a imagem completa dos potenciais riscos e benefícios do uso de drogas durante a gravidez. Ambas as pesquisas são fundamentais para informar os profissionais de saúde, as mulheres grávidas e o público em geral sobre a tomada de decisões informadas sobre o uso de medicamentos durante a gravidez.

Um estudo de Sznajder (2022) abordou uma questão fundamental relativa ao impacto da exposição pré-natal ao paracetamol no comportamento e desenvolvimento da primeira infância. Especificamente, o estudo analisou a associação entre essa exposição e problemas neurocomportamentais, como sintomas de abstinência, problemas de sono e problemas de atenção, em crianças a partir dos 3 anos de idade. O que se destacou neste estudo foi a observação de que os bebês expostos ao paracetamol durante o pré-natal apresentaram pontuações significativamente mais altas em diversas escalas do Child Behavior Checklist (CBCL). Especificamente, problemas de sono e problemas de atenção foram mais comuns em crianças expostas, mesmo após ajuste para variáveis ​​como estresse pré-natal. Este achado é preocupante, especialmente considerando o uso comum de paracetamol durante a gravidez.

Por outro lado, o estudo de Chowdhury (2021) adotou uma abordagem diferente, concentrando-se não apenas no paracetamol, mas também na exposição a anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e no seu potencial impacto no transtorno do espectro do autismo (TEA) e na deficiência intelectual (DI). ). O estudo constatou que 41,7% das mães relataram tomar paracetamol durante a gravidez. Crucialmente, foi observado um risco relativo aumentado associado à DI em crianças cujas mães foram expostas a AINEs prescritos durante a gravidez. Além disso, o estudo identificou um efeito mediador significativo do peso ao nascer na DI.

Ao comparar os dois estudos, fica claro que ambos apontam para possíveis riscos associados ao uso de paracetamol e outros medicamentos durante a gravidez. No entanto, as especificidades diferem: enquanto Sznajder observou problemas neurocomportamentais mais gerais associados ao paracetamol, Chowdhury identificou riscos mais específicos associados ao TEA e à DI em relação ao uso de AINEs e paracetamol.

Um estudo de Arneja (2020) ofereceu uma análise aprofundada da relação entre o uso de paracetamol antes e durante a gravidez e seus potenciais efeitos nos recém-nascidos. Os dados sugerem uma ligação preocupante: os bebés de mães que usaram paracetamol antes da gravidez apresentaram um risco aumentado de baixo peso ao nascer e foram classificados como pequenos para a idade gestacional. Esta observação destaca não só os riscos associados ao uso de paracetamol durante a gravidez, mas também no período pré-concepcional, onde todo o histórico de exposição ao medicamento deve ser levado em consideração na avaliação de riscos potenciais.

Por outro lado, um estudo de A Taqa (2021) adotou uma abordagem experimental e utilizou ratos como modelo para investigar os efeitos comportamentais da exposição pós-natal ao paracetamol. Os resultados mostraram que os filhotes expostos às drogas exibiram comportamentos semelhantes aos observados naqueles com espectro autista. Além disso, a pesquisa destacou que a administração de melatonina após a exposição ao paracetamol melhorou o comportamento observado, uma descoberta que poderia abrir caminho para potenciais intervenções terapêuticas.

O estudo de Furnary (2021) adotou uma abordagem integrativa que buscou identificar a intersecção entre a exposição ao paracetamol, pesticidas e a etiologia do TEA. Em vez de focar apenas nos efeitos diretos do paracetamol, este estudo procurou compreender o impacto de múltiplos agentes ambientais e sua interação no desenvolvimento neural. Os resultados mostraram sobreposição significativa em genes e vias biológicas associadas ao TEA, paracetamol e pesticidas, apontando especificamente para processos biológicos relacionados à apoptose, metabolismo de espécies reativas de oxigênio e metabolismo de carboidratos.

Ao avaliar estes três estudos, fica claro que, embora cada estudo aborda este tema de maneiras diferentes, todos concordam sobre a necessidade de maior conscientização e cautela em relação ao uso de paracetamol e outras substâncias durante períodos críticos de desenvolvimento. A complexidade da interação entre genes, medicamentos e fatores ambientais requer uma abordagem multidisciplinar para compreender plenamente os riscos associados e desenvolver estratégias de prevenção eficazes.

4: CONSIDERAÇÕES FINAIS:

As considerações finais deste artigo resumem, sintetizam e oferecem insights sobre os numerosos estudos analisados ​​sobre o uso do paracetamol durante a gravidez e seus possíveis efeitos no desenvolvimento fetal. Pelas evidências apresentadas, fica claro que o uso do paracetamol, analgésico e antipirético amplamente utilizado, é um tema de pesquisa relevante e essencial na medicina perinatal.

Primeiramente, é importante destacar a variabilidade de resultados entre os estudos analisados. Embora alguns estudos tenham mostrado associações claras entre o uso de paracetamol e efeitos adversos no desenvolvimento fetal, como comportamento semelhante ao autismo e baixo peso ao nascer, outros estudos não encontraram tal associação. Essa variação pode ser atribuída a diferenças metodológicas, populações de estudo, doses de paracetamol administradas e outros fatores.

A abordagem multidimensional dos estudos apresentados oferece uma compreensão mais profunda da complexidade da exposição ao paracetamol e dos seus potenciais efeitos. Embora os modelos animais tenham fornecido informações sobre mecanismos biológicos e possíveis intervenções terapêuticas, estudos em populações humanas revelaram questões práticas e implicações clínicas associadas ao uso de paracetamol durante a gravidez.

Além disso, é importante considerar o impacto cumulativo de múltiplas exposições durante a gravidez. Por exemplo, o estudo Furnary lançou luz sobre a interação entre o paracetamol e os pesticidas, reforçando a necessidade de considerar o contexto mais amplo da exposição ambiental e a medicamentos durante a gravidez.

Embora o uso de paracetamol na gravidez seja geralmente considerado seguro, as evidências apresentadas neste artigo sublinham a necessidade de abordar a sua administração com cautela. Médicos e profissionais de saúde devem estar cientes das pesquisas mais recentes e considerar os benefícios e riscos ao prescrever ou recomendar paracetamol a mulheres grávidas.

Finalmente, este artigo destaca a necessidade de pesquisas adicionais, rigorosas e bem elaboradas para elucidar melhor a relação entre o uso de paracetamol durante a gravidez e possíveis efeitos adversos no desenvolvimento fetal. Compreender esta relação é essencial para informar práticas clínicas seguras e garantir o bem-estar das mães e dos bebés.

5: REFERÊNCIAS:

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Instituição: FACULDADE ITPAC SANTA INÊS1

Instituição: FACULDADE ITPAC SANTA INÊS2

Faculdade Itpac Santa Inês3

Instituição: Universidade Federal do Maranhão4

Instituição: Universidade Federal do Maranhão5

Médica pela universidade Federal do Maranhão. Residente de Neurologia pelo Hospital de Base do Distrito Federal.6

Mestre em Saúde da Família pelo Programa de Pós-Graduação em Saúde da Família – UFMA.7

Enfermeira8

Bacharel em Enfermagem9

UNB – Medicina10

UNB – Medicina11

Enfermagem12

Enfermeira, mestre em Saúde da Família -UFMA.13