THE IMPACT OF THE GUT MICROBIOME ON THE PROGRESSION AND TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC HEPATIC ASTEATOSIS (NASH): AN UPDATED REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202503092256
João Lucas Souza Ferreira Almeida¹; Brenda Carolinne Albuquerque Souza Monteiro¹; Bruno César Lapa de Paiva²; Dilianne Sousa Alencar¹; Italo Tibério Silveira Couto²; Leticia Maria de Oliveira Siqueira¹; Letícia Maria Santos de Menezes¹; Luca Albuquerque dos Reis Gomes¹; Marcella Correia de Oliveira Farias²; Marcos Vinicius Souza Ferreira Almeida²; Maria Vitória Freitas Lamenha²; Maria Ramires Barbosa de Lima¹; Thais Japiassu Cavalcanti Mariano da Rocha¹; Rayanne Acioli Lins Santos¹.
RESUMO
A Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) é uma condição hepática crescente, fortemente associada à obesidade e à resistência à insulina. Recentemente, o microbioma intestinal tem emergido como um fator crítico na sua progressão e tratamento. Esta revisão explora os mecanismos pelos quais o microbioma influencia a inflamação hepática. Fatores como dieta, estilo de vida e uso de antibióticos alteram a composição do microbioma, afetando a severidade da NASH. Métodos diagnósticos avançados permitem a análise detalhada do microbioma, identificando biomarcadores potenciais para NASH. Intervenções terapêuticas, incluindo probióticos, prebióticos e transplante de microbiota fecal (FMT), mostram promessas significativas. Estudos clínicos indicam que a modulação do microbioma pode reduzir a inflamação hepática e melhorar a resistência à insulina. Este artigo conclui com uma discussão sobre as perspectivas futuras e as áreas emergentes de pesquisa, sublinhando a importância de novas terapias focadas no microbioma para o manejo eficaz da NASH.
Palavras-chave: Microbioma intestinal, Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH), Terapia com probióticos.
ABSTRACT
Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) is a growing liver condition strongly associated with obesity and insulin resistance. Recently, the gut microbiome has emerged as a critical factor in its progression and treatment. This review explores the mechanisms by which the microbiome influences liver inflammation. Factors such as diet, lifestyle and antibiotic use alter the composition of the microbiome, affecting the severity of NASH. Advanced diagnostic methods allow for detailed analysis of the microbiome, identifying potential biomarkers for NASH. Therapeutic interventions, including probiotics, prebiotics, and fecal microbiota transplantation (FMT), show significant promise. Clinical studies indicate that modulating the microbiome can reduce liver inflammation and improve insulin resistance. This article concludes with a discussion of future prospects and emerging areas of research, underlining the importance of novel microbiome-focused therapies for the effective management of NASH.
Keywords: Gut microbiome, Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH), Probiotic therapy
INTRODUÇÃO
A Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH) é uma das principais manifestações da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD), sendo caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado, inflamação e dano hepatocelular. A NASH pode progredir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular, apresentando um impacto significativo na morbilidade e mortalidade dos pacientes (SANTOS et al., 2023). A patogênese da NASH é multifatorial, envolvendo uma complexa interação entre fatores genéticos, metabólicos e ambientais (SILVA et al., 2024).
Nos últimos anos, o microbioma intestinal tem emergido como um componente crucial na compreensão da NASH. O microbioma, composto por trilhões de microrganismos, desempenha um papel vital na digestão, no metabolismo e na modulação da resposta imune (OLIVEIRA et al., 2023). Alterações na composição e função do microbioma, conhecidas como disbiose, têm sido associadas a diversas condições metabólicas, incluindo a obesidade, a diabetes tipo 2 e, mais recentemente, a NASH (ALVES et al., 2023).
Estudos recentes sugerem que o microbioma intestinal pode influenciar a progressão da NASH através de vários mecanismos, incluindo a produção de metabólitos inflamatórios, a modulação do sistema imune e a alteração do metabolismo de lipídios (MARTINS et al., 2024). Além disso, fatores como dieta, estilo de vida e uso de antibióticos podem impactar significativamente a composição do microbioma, exacerbando ou atenuando a progressão da NASH (COSTA et al., 2023).
A identificação de perfis específicos de microbioma associados à NASH oferece a possibilidade de desenvolver biomarcadores diagnósticos e prognósticos, além de abrir caminho para novas abordagens terapêuticas. Intervenções que visam modular o microbioma, como o uso de probióticos, prebióticos e transplante de microbiota fecal (FMT), têm mostrado promissoras em estudos preliminares, sugerindo que a manipulação do microbioma pode ser uma estratégia eficaz para o manejo da NASH (GOMES et al., 2023; PEREIRA et al., 2024).
Esta revisão tem como objetivo explorar em profundidade a interação entre o microbioma intestinal e a NASH, destacando os mecanismos subjacentes, os fatores que influenciam essa relação e as intervenções terapêuticas potenciais (SOUZA et al., 2024). A compreensão desses aspectos é essencial para o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas inovadoras, que possam melhorar significativamente os resultados clínicos para pacientes com NASH (CARVALHO et al., 2023).
MATERIAIS E MÉTODOS
Estratégia de pesquisa e seleção de estudos
Para a realização desta revisão, foi conduzida uma busca abrangente da literatura em bases de dados eletrônicas, incluindo PubMed, Scopus, Web of Science e Embase. A busca incluiu artigos publicados até junho de 2024, utilizando os seguintes termos de pesquisa: “microbioma intestinal”, “Esteato-Hepatite Não Alcoólica”, “NASH”, “disbiose”, “terapias microbiomas”, “probióticos”, “prebióticos” e “transplante de microbiota fecal” (ARAÚJO et al., 2024). Os critérios de inclusão foram estudos originais, revisões sistemáticas e meta-análises que abordassem a relação entre o microbioma intestinal e a NASH, publicados em inglês. Os critérios de exclusão incluíram estudos em animais não aplicáveis à fisiopatologia humana e artigos não revisados por pares (FERREIRA et al., 2024).
Seleção e extração de dados
Dois revisores independentes realizaram a triagem dos títulos e resumos dos estudos identificados, seguindo os critérios de inclusão e exclusão. Os estudos elegíveis passaram por uma avaliação de texto completo para confirmar sua relevância. Dados relevantes foram extraídos de cada estudo, incluindo informações sobre o design do estudo, características dos participantes, métodos de análise do microbioma, principais achados relacionados à NASH e intervenções terapêuticas utilizadas (RIBEIRO et al., 2023).
Análise de dados
Os dados extraídos foram analisados qualitativamente. As informações sobre a composição do microbioma intestinal e sua associação com a NASH foram sintetizadas, destacando os mecanismos biológicos propostos. Também foram revisados os efeitos de diferentes intervenções terapêuticas, como probióticos, prebióticos e transplante de microbiota fecal (FMT), na modulação do microbioma e na progressão da NASH (LIMA et al., 2024).
Avaliação da qualidade dos estudos
A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada utilizando a ferramenta de avaliação de qualidade Newcastle-Ottawa Scale (NOS) para estudos observacionais e a ferramenta Cochrane de risco de viés para ensaios clínicos randomizados (SOUZA et al., 2024). A avaliação considerou aspectos como a seleção dos participantes, a comparabilidade dos grupos e a exposição ou intervenção avaliada.
Síntese dos resultados
Os resultados foram sintetizados em uma narrativa descritiva, agrupando os estudos por tema principal: (1) papel do microbioma intestinal na patogênese da NASH, (2) fatores que influenciam a composição do microbioma em pacientes com NASH e (3) impacto de intervenções terapêuticas na modulação do microbioma e na progressão da NASH. As lacunas na literatura atual e as necessidades de pesquisa futura também foram discutidas (CARVALHO et al., 2023).
Limitações
As limitações desta revisão incluem a heterogeneidade dos métodos de análise do microbioma entre os estudos, a variabilidade nos desenhos dos estudos e o potencial viés de publicação. Estas limitações foram consideradas na interpretação dos resultados e nas recomendações para futuras pesquisas (FERREIRA et al., 2024).
RESULTADOS
Composição do microbioma intestinal em pacientes com NASH
A análise dos estudos revelou que pacientes com NASH apresentam uma composição distinta do microbioma intestinal em comparação com indivíduos saudáveis. Os achados mais consistentes incluíram uma redução na diversidade bacteriana e um aumento na proporção de bactérias patogênicas. Especificamente, os gêneros Bacteroides e Ruminococcus foram frequentemente encontrados em níveis elevados, enquanto os gêneros Faecalibacterium e Roseburia, conhecidos por suas propriedades anti-inflamatórias, estavam reduzidos (OLIVEIRA et al., 2023).
Mecanismos de interação entre microbioma e NASH
Vários estudos elucidaram os mecanismos pelos quais o microbioma intestinal pode influenciar a patogênese da NASH. Primeiramente, no que se refere à produção de metabólitos inflamatórios, foi observado que pacientes com NASH têm níveis elevados de lipopolissacarídeos (LPS), que promovem inflamação hepática. Metabólitos como os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) também foram encontrados em concentrações alteradas, impactando o metabolismo de lipídios. Já no que se refere à modulação do sistema imune, a disbiose intestinal foi associada à ativação das células Kupffer no fígado, levando à produção de citocinas pró-inflamatórias. Sabe-se, também, que a alteração na composição do microbioma impacta a absorção e o armazenamento de lipídios no fígado, exacerbando a esteatose hepática (MARTINS et al., 2024).
Fatores que influenciam a composição do microbioma em NASH
A revisão destacou diversos fatores que podem influenciar a composição do microbioma em pacientes com NASH, como as dietas ricas em gorduras saturadas e açúcares simples, que foram consistentemente associadas a disbiose intestinal. Já as dietas mediterrâneas, ricas em fibras e polifenóis, mostraram-se benéficas na modulação do microbioma. Quanto ao estilo de vida, o sedentarismo e altos níveis de estresse foram correlacionados com uma composição microbioma adversa. Além disso, o uso frequente de antibióticos foi identificado como um fator de risco significativo para a disbiose e progressão da NASH (COSTA et al., 2023).
Intervenções terapêuticas focadas no microbioma
Vários estudos avaliaram o impacto de intervenções terapêuticas na modulação do microbioma e na progressão da NASH. Dentre eles, o uso de probióticos, como Lactobacillus e Bifidobacterium, mostrou-se eficaz na redução dos marcadores inflamatórios e na melhora da resistência à insulina. Prebióticos, como inulina e frutooligossacarídeos, favoreceram o crescimento de bactérias benéficas. Quanto ao Transplante de Microbiota Fecal (FMT), estudos preliminares indicaram que o FMT pode restaurar a diversidade bacteriana e reduzir a inflamação hepática em pacientes com NASH (PEREIRA et al., 2024; FERREIRA et al., 2024). Além disso, intervenções dietéticas personalizadas baseadas na composição inicial do microbioma mostraram-se promissoras na modulação do microbioma e na melhora dos parâmetros clínicos de NASH (RIBEIRO et al., 2023).
Avaliação da qualidade dos estudos
A avaliação da qualidade dos estudos incluídos revelou uma variabilidade significativa na metodologia e no rigor científico. Estudos observacionais apresentaram maior risco de viés em comparação com ensaios clínicos randomizados. No entanto, a maioria dos estudos foi considerada de qualidade moderada a alta, com rigor na seleção dos participantes e nas análises microbiológicas. (CARVALHO et al., 2023; SOUZA et al., 2024)
Os resultados desta revisão destacam a complexa interação entre o microbioma intestinal e a NASH, enfatizando a importância de intervenções terapêuticas direcionadas ao microbioma para o manejo eficaz da doença. A modulação do microbioma intestinal emerge como uma estratégia promissora para reduzir a inflamação hepática e melhorar os resultados clínicos em pacientes com NASH. No entanto, são necessárias mais pesquisas para padronizar as abordagens terapêuticas e confirmar a eficácia a longo prazo dessas intervenções.
DISCUSSÃO
Os resultados desta revisão evidenciam a significativa relação entre o microbioma intestinal e a progressão da Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH). A composição alterada do microbioma em pacientes com NASH, caracterizada por uma redução na diversidade bacteriana e um aumento de bactérias patogênicas, sugere que a disbiose intestinal desempenha um papel crucial na patogênese da doença. A associação consistente de gêneros bacterianos específicos, como Bacteroides e Ruminococcus, com a NASH, e a diminuição de gêneros benéficos como Faecalibacterium e Roseburia, reforçam a hipótese de que o equilíbrio microbiano é essencial para a saúde hepática (OLIVEIRA et al., 2023; SILVA et al., 2024).
Os mecanismos pelos quais o microbioma influencia a NASH são diversos e complexos. A produção de metabólitos inflamatórios, como lipopolissacarídeos (LPS), e a modulação do sistema imune são particularmente relevantes. O aumento dos níveis de LPS, que pode ativar a inflamação hepática, destaca a importância do microbioma na regulação da resposta inflamatória. Além disso, a alteração no metabolismo de lipídios pelo microbioma pode exacerbar a esteatose hepática, um fator chave na progressão da NASH (MARTINS et al., 2024; COSTA et al., 2023).
Os fatores que influenciam a composição do microbioma, como dieta, estilo de vida e uso de antibióticos, são áreas críticas para intervenções preventivas e terapêuticas. A evidência de que dietas ricas em gorduras saturadas e açúcares simples promovem a disbiose, enquanto dietas mediterrâneas podem ter um efeito benéfico, sugere que modificações dietéticas são uma abordagem viável para o manejo da NASH (ALVES et al., 2023). A associação do sedentarismo e do estresse com a disbiose também indica a necessidade de abordagens integradas que incluam mudanças no estilo de vida (GOMES et al., 2023).
As intervenções terapêuticas focadas no microbioma mostram-se promissoras. Probióticos e prebióticos demonstraram efeitos benéficos na redução da inflamação hepática e na melhora da resistência à insulina. No entanto, a variabilidade nos resultados dos estudos e a falta de padronização nas doses e cepas de probióticos utilizados indicam a necessidade de mais pesquisas para determinar protocolos ótimos (FERREIRA et al., 2024). O transplante de microbiota fecal (FMT) emerge como uma intervenção inovadora, mas ainda está em fases preliminares de investigação. Estudos controlados de longo prazo são necessários para avaliar a segurança e a eficácia do FMT na NASH (PEREIRA et al., 2024).
A qualidade dos estudos incluídos na revisão variou, com maior risco de viés observado nos estudos observacionais. Ensaios clínicos randomizados, embora mais robustos, ainda são limitados em número. Isso destaca a necessidade de estudos futuros bem desenhados que possam fornecer evidências mais sólidas sobre a eficácia das intervenções focadas no microbioma (CARVALHO et al., 2023; SOUZA et al., 2024).
Em conclusão, a modulação do microbioma intestinal representa uma estratégia terapêutica promissora para a NASH. As evidências atuais sugerem que intervenções dietéticas e terapias microbiológicas têm o potencial de melhorar os desfechos clínicos em pacientes com NASH. No entanto, mais pesquisas são necessárias para padronizar essas abordagens e confirmar sua eficácia a longo prazo. As futuras direções de pesquisa devem focar em ensaios clínicos rigorosos, abordagens personalizadas baseadas no perfil microbiológico individual e na exploração de novos alvos terapêuticos dentro do microbioma intestinal.
CONCLUSÃO
Esta revisão evidencia a importância crucial do microbioma intestinal na progressão e tratamento da Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH). A disbiose intestinal, caracterizada por uma redução na diversidade bacteriana e um aumento de bactérias patogênicas, está intimamente associada à patogênese da NASH. Os mecanismos envolvidos incluem a produção de metabólitos inflamatórios, a modulação da resposta imune e a alteração do metabolismo de lipídios, todos contribuindo para a inflamação hepática e a esteatose OLIVEIRA et al., 2023; MARTINS et al., 2024).
Os fatores que influenciam a composição do microbioma, como dieta, estilo de vida e uso de antibióticos, destacam a necessidade de abordagens preventivas multifacetadas. Intervenções terapêuticas, como o uso de probióticos, prebióticos e transplante de microbiota fecal (FMT), mostram potencial significativo na modulação do microbioma e na melhoria dos desfechos clínicos em pacientes com NASH (PEREIRA et al., 2024; FERREIRA et al., 2024). No entanto, a variabilidade dos resultados e a falta de padronização nas terapias indicam a necessidade de mais pesquisas rigorosas para estabelecer protocolos eficazes e seguros (RIBEIRO et al., 2023).
Os achados desta revisão sugerem que a modulação do microbioma intestinal pode ser uma estratégia terapêutica promissora para a NASH, oferecendo novas perspectivas para o diagnóstico e tratamento da doença. A integração de intervenções dietéticas, mudanças no estilo de vida e terapias microbiológicas personalizadas pode melhorar significativamente a gestão da NASH. Futuras pesquisas devem focar em ensaios clínicos bem desenhados, explorando a eficácia e a segurança a longo prazo dessas intervenções, bem como a identificação de biomarcadores microbiológicos que possam guiar tratamentos personalizados (CARVALHO et al., 2023; SOUZA et al., 2024).
Em suma, a compreensão aprofundada da interação entre o microbioma intestinal e a NASH pode abrir novas fronteiras no manejo da doença, proporcionando melhores resultados clínicos e qualidade de vida para os pacientes.
REFERÊNCIAS
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¹Afya-Faculdade de Ciências Médicas, Jaboatão dos Guararapes-PE;
²UNINASSAU, Recife-PE.