REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8265671
¹Vera Kaissa Souza Santos Bacelar
¹Tâmara Thaiane Almeida Siqueira
²Paulo Bernardo da Silveira Barros Filho
²Thayna Almeida Batista
²Maria Juliana de Arruda Queiroga
¹Maria Bernadete de Souza Maia
¹Eryvelton de Souza Franco
RESUMO
A sepse é uma síndrome caracterizada por disfunção orgânica com potencial risco a vida decorrente da resposta desregulada do hospedeiro à infecção. Esta síndrome apresenta anormalidades em nível fisiológico e bioquímico induzidas por agentes bacterianos, virais, fúngicos e/ou protozoários. A sepse apresenta alta taxa de mortalidade principalmente quando o diagnóstico ocorre de forma tardia, que por sua vez ocorre frequentemente por não existir um biomarcador que permita a previsão da gravidade e do desfecho dessa doença. Esse fator apresenta repercussões financeiras em decorrência do elevado custo com o tratamento e torna essa doença um problema de saúde pública. Desta forma, por meio desse artigo objetivou-se copilar os resultados oriundos de uma revisão de literatura no formato narrativo, tendo como intuito discutir a respeito da fisiopatologia da sepse e a utilização da proteína High Mobility Group Box-1 (HMGB1) como um possível biomarcador para o diagnóstico da sepse. A pesquisa foi desenvolvida por meio de levantamento de dados das plataformas: Google Acadêmico, PubMed, Science Direct, Scielo e Medlene. Os resultados obtidos, permitiram sinalizar que a proteína HMGB1 pode ser um biomarcador no processo de diagnóstico e evolução da sepse, por ser uma proteína que está envolvida em diferentes vias da resposta inflamatória e quando associada a avaliação clínica, permiti o estadiamento da doença no paciente que por sua vez, infere quanto ao risco de morte e permite adotar estratégias terapêuticas de forma mais assertiva.
Palavra-chave: Sepse, HMGB-1, Biomarcador.
INTRODUÇÃO
A sepse é uma disfunção sistêmica potencialmente fatal decorrente da presença de agentes infecciosos e/ou parasitários como: bactérias, vírus, fungos ou protozoários [1,2], ela possui uma alta taxa de mortalidade, principalmente por apresentar um processo de diagnóstico tardio [3]. Desta forma, determinar o diagnóstico da sepse no seu estágio inicial e de forma laboratorial é uma perspectiva desafiadora, uma vez que, ainda não existi um biomarcador que permita inferir a respeito da gravidade, progressão e desfecho dessa síndrome. Essa situação faz com que os pacientes procurem os centros médicos de forma tardia tendo como consequência, elevado tempo de hospitalização e intervenções mais intensas o que ocasiona elevado custo no tratamento tornando-se um problema de saúde pública. Portanto, a identificação de métodos eficazes para diagnosticar a sepse, preferencialmente em sua fase inicial, é uma necessidade urgente para a saúde humana [4,5,6].
Dentro das estratégias para se diagnosticar a sepse tem-se a possibilidade de utilizar os biomarcadores que podem fornecer além do diagnóstico precoce, o estadiamento da doença, estratificação de risco e possibilidade de direcionamento das intervenções terapêuticas apropriadas aos pacientes com sepse ou suspeita [7], por isto, se faz necessário a utilização de novas abordagens moleculares e métodos baseados não apenas em hemocultura para auxiliar na detecção e no diagnóstico preciso/precoce da sepse. Os biomarcadores e os índices hematológicos auxiliares utilizados atualmente apresentam limitações além de serem de difícil interpretação devido à baixa sensibilidade e variações nos intervalos de análise [2,8].
No contexto das substâncias biológicas várias estão sendo investigadas com a possibilidade de serem utilizadas como biomarcadores ou sinalizadores da sepse. Entre essas moléculas a que se apresenta como uma alternativa viável é a proteína High Mobility Group Box-1 (HMGB1) [9,10] elas pertencem ao grupo de proteínas não histonas presente na cromatina. As HMG receberam essa denominação devido a sua alta mobilidade eletroforética em géis de ureia [11]. Essa alta mobilidade está diretamente relacionada à composição de aminoácidos desses polipeptídeos, compostos de muitos resíduos de aminoácidos básicos em relação ao número de resíduos ácidos. Esta família de proteínas nucleares não histonas é o segundo grupo de proteínas cromossomais mais abundantes, cujas funções relacionadas ao DNA são a transcrição, replicação, recombinação e reparo, envolvendo modificação na estrutura deste e organização da fibra de cromatina [12].
A literatura descreve que a HMGB1 é uma proteína nuclear de ligação ao DNA envolvida na manutenção da estrutura do nucleossoma e na regulação da transcrição gênica, além de ser caracterizada como uma citocina por estimular a sinalização de outras citocinas pró-inflamatórias como IL-6, IL-1ß e TNF-α. Essa proteína é secretada ainda ativamente por monócitos, macrófagos ou liberada passivamente por células necróticas de qualquer tecido [13, 14, 15]. Nesta revisão narrativa, discute-se a respeito da fisiopatologia da sepse e do HMGB-1 como um possível biomarcador a contribuir para o diagnóstico laboratorial precoce da sepse.
SEPSE
A sepse é definida como uma disfunção orgânica que leva ao estabelecimento de uma síndrome com potencial risco a vida ocasionada por uma resposta desregulada do hospedeiro a infecções [16]. Esta síndrome apresenta alterações em nível fisiológico e bioquímico induzidas por agentes infecciosos e/ou parasitários como: bacterianos, virais, fúngicos ou protozoários, sendo um grave problema de saúde pública [17]. A sepse atinge cerca de 30 milhões de pessoas anualmente em todo o mundo, sendo uma das principais causas de morte entre os pacientes [18]. Estima-se que os gastos no Brasil estão em torno de R$ 3.692,421,00 por ano com os pacientes acometidos pela sepse. Esse custo pode oscilar pois, deve ser levado em consideração a variação entre o tempo de internação e o diagnóstico [19].
Esse tempo de internação é flutuante haja vista, a sepse não estar atrelada apenas ao processo de resposta inflamatória ou distúrbio imunológico, mas por abranger também alterações na funcionalidade de diferentes órgãos, em níveis celular e molecular, tornando a sua patogênese de extrema complexidade. As alterações bioquímicas e moleculares incluem desequilíbrio na resposta inflamatória, dano mitocondrial, coagulopatia, anormalidades da rede imune neuroendócrina, estresse do retículo endoplasmático, autofagia e outros processos que acarretam disfunção orgânica [20, 21, 22].
O sistema imune inato, ao ser ativado durante o processo de sepse, induz a ativação de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que iniciam uma cascata de ativação de células imunes por meio da detecção de padrões moleculares associados a danos (DAMPs) ou padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) tendo como objetivo a regulação da expressão de genes relacionados à inflamação [23, 24, 25]. Essa regulação ocorre por meio de moléculas, exógenas derivadas de patógeno ou endógenas liberadas por células lesadas, por sua vez estas podem interagir com vários PRRs (conhecidos como receptores: de Toll, de lectina tipo C, semelhantes a RIG-I e/ou semelhantes a NOD), desencadeando a produção de citocinas inflamatórias, como interleucina IL-1, IL-6, fator de necrose tumoral-α, fator regulador de interferon 7 e proteína adaptadora 1. Independente da origem da sepse o que é comum observar é a liberação da HMGB-1 que por sua vez, apresenta-se como um candidato a biomarcador [25, 26, 27, 28].
Atualmente a escolha de um único biomarcador tem baixo significado clínico e por este motivo, se faz necessária a utilização de vários biomarcadores (PCR, G-CSF, TNF, IL-1β, IL-6 e IL-8) associados com parâmetros clínicos como: avaliação sequencial de falência de órgãos, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, pontuação de disfunção logística de órgãos e avaliação rápida de falha de órgãos sequenciais, que fornecem aos médicos um panorama do paciente quanto as condições do quadro séptico. Contudo, essa metodologia leva a um diagnóstico tardio com demora na escolha de uma conduta terapêutica mais efetiva ao paciente podendo ser um fator decisório ao sucesso ou não do tratamento [29, 30, 31].
BIOMARCADOR
De acordo ao glossário Biomarkers, EndpointS and other Tools (BEST) desenvolvido pela US Food and Drug Administration (FDA) e pelo National Institutes of Health Biomarker Working Group, biomarcadores ou marcadores biológicos, são indicadores que tem por finalidade medir a ocorrência de uma determinada função, sendo estas normais, patogênicas ou mediada por respostas biológicas. Os biomarcadores podem incluir características moleculares, histológicas, radiográficas ou fisiológicas. Conforme representado na Tabela 1, existem diferentes categorias de biomarcadores com suas finalidades especificas [32].
Tabela 1– Relação das categorias de biomarcadores e sua finalidade na saúde.
| CATEGORIAS DE BIOMARCADOR | FINALIDADE |
Biomarcador de suscetibilidade/risco | Um biomarcador que indica o potencial para desenvolver uma doença ou condição médica em um indivíduo que atualmente não apresenta doença clinicamente aparente ou condição médica |
Biomarcador diagnóstico | Um biomarcador usado para detectar ou confirmar a presença de uma doença ou condição de interesse ou para identificar indivíduos com um subtipo da doença. |
Biomarcador para monitoramento | Um biomarcador medido repetidamente para avaliar o status de uma doença ou condição médica ou para evidência de exposição a um produto médico ou um agente ambiental. |
Biomarcador prognóstico | Um biomarcador usado para identificar a probabilidade de um evento clínico, recorrência ou progressão da doença em pacientes que têm a doença ou condição médica de interesse. |
Biomarcador preditivo | Um biomarcador usado para identificar indivíduos com maior probabilidade do que indivíduos semelhantes sem o biomarcador de experimentar um efeito favorável ou desfavorável da exposição a um produto médico ou agente ambiental. |
Biomarcador de resposta | Um biomarcador usado para mostrar que uma resposta biológica, potencialmente benéfica ou prejudicial, ocorreu em um indivíduo que foi exposto a um produto médico ou a um agente ambiental |
Biomarcador de segurança | Um biomarcador medido antes ou depois de uma exposição a um produto médico ou a um agente ambiental para indicar a probabilidade, presença ou extensão da toxicidade como efeito adverso |
Fonte: FDA-NIH,2021.
Diante das categorias apresentadas de biomarcadores, estudos tem demonstrado que o HMGB-1 apresenta características propícias a um biomarcador de diagnostico, de monitoramento e de prognostico [4,10], uma vez que, a concentração dessa proteína se eleva a partir da fase aguda da inflamação até a fase crônica [33,34,35].
PROTEÍNAS HMG E A HMGB-1 COMO MARCADOR
Apesar de possuírem funções similares, as HMG encontram-se agrupadas em vertebrados de acordo com suas propriedades estruturais em três famílias diferentes: HMGA que são proteínas muito pequenas (aproximadamente 10 kDa) que compreendem quatro isoformas: HMGA1a, HMGA1b, HMGA1c e HMGA2; as HMGN que possuem peso molecular intermediário (entre 10 e 20 kDa) e compreendem: HMGN1, HMGN2, HMGN3, HMGN3a e HMGN4; e as HMGB que têm uma massa molecular de aproximadamente 25 kDa e contêm domínios denominados “boxes” esta família contempla HMGB1, HMGB2 e HMGB3 [36].
Por sua vez, a HMGB1 (High-Mobility Group Box 1) está envolvida na estabilidade, reparo, transcrição e recombinação do DNA. Essa proteína contém dois domínios de ligação ao DNA helicoidal dobrados, chamados box A e B. O box A com efeito, anti-inflamatório e o box B constitui a atividade pró-inflamatória da proteína, ambas com carga positiva e uma cauda ácida carregada negativamente. Estudos estrutural-funcionais revelaram que o box HMGB1 B expressa a atividade da citocina, enquanto o box A sozinho atua como um antagonista específico de HMGB1, mas ainda com mecanismos não elucidados. De modo geral, esta proteína pertence ao grupo padrão molecular associado ao dano (DAMP) que promove inflamação. Sendo considerada uma proteína ligante pró-inflamatória que se liga ao receptor de produtos finais de glicação avançada (RAGE) e ao receptor Toll-like (TLR) [37,38]. De fato, essas proteínas apresentam um importante papel no processo de defesa do organismo humano, por detectar e coordenar a resposta celular ao estresse e desempenhar papel crítico a nível de DNA para o start da apoptose e controle desse evento celular, mediante à agressão por agentes exógenos ou endógenos [39,40,41].
Em um contexto de exposição ao estresse celular, a HMGB1 sai do núcleo e migra para o ambiente extracelular. Assim, esta proteína exerce a função de mediador inflamatório, sendo também um promotor de respostas imunológicas [42]. A HMGB1 pode atuar por meio de quimiocinas ou citocinas, visando a homeostase celular em casos de inflamação intensa associada a infecções [43,44]. O excesso de respostas inflamatórias e liberação de citocinas durante a sepse é considerada a principal causa de alta mortalidade [16].
Nesse sentido, o diagnóstico precoce da sepse para a otimizar o tempo de tratamento do paciente visa a prevenção de complicações, além de melhorar o desfecho clínico [17]. Sendo assim, é necessário um biomarcador que desde o início da doença possa fornecer informações acerca do seu curso. O HMGB1 mostra-se promissora, sendo relatada em estudos como um mediador de estágio precoce da inflamação estéril [21,45]. Os níveis circulatórios de HMGB1 estão elevados de forma persistente na sepse grave, sendo associado a um desfecho ruim para o paciente ou a falência de órgãos [46]. Portanto, o HMGB1 é um marcador pró-inflamatório que aumenta conforme a resposta inflamatória e por esse motivo desempenha um papel crítico/importante no acompanhamento das infecções [46].
Dentro desse contexto, verifica-se que a HMGB-1 possui papel comum à de um biomarcador, por ser fundamental na identificação da resposta infamatória, ou seja, fornecendo informações sobre a situação atual da inflamação sistêmica [47]. Portanto, a HMGB1 é um importante contribuinte para a identificação precoce da sepse [49], pois atua como um padrão molecular de alarme ou associado a danos que contribuem para o aumento da produção de citocinas pró-infamatórias.
CONCLUSÃO
A Sepse é uma doença que ocorre em resposta a uma infecção e quando não é diagnosticada e tratada precocemente pode levar a um quadro de choque séptico, falência de múltiplos órgãos e até a morte. Seu diagnóstico demanda tempo e atenção da equipe multiprofissional levando em algumas situações a um tratamento tardio. Por esse motivo, se faz necessário um biomarcador capaz de diagnosticar precocemente a doença e o seu estadiamento, visando a instalação de uma conduta terapêutica mais assertiva. Nesse inteire, a proteína HMGB-1 apresenta atributos compatíveis a de um biomarcador que pode acompanhar a resposta inflamatória verificada entre pacientes com infecções agudas ou crônicas, possibilitando o tratamento desses pacientes por meio de abordagens precisas e precoce.
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¹Universidade Federal de Pernambuco, Recife-Pernambuco. eryvelton_franco@hotmail.com
²Hospital da Santa Casa de Misericórdia do Recife, Recife-Pernambuco.