THE CLINICAL SPECTRUM OF MACHADO DISEASE – JOSEPH: FROM INITIAL SYMPTOMS TO ADVANCED STAGES
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202412271812
Flávia Vitória Santos Rodrigues1; Klayton de Siqueira Barros Filho2; Maria Eduarda Lyra Scala3; Bruno Vieira Gaia4; Matheus Lang5; Pedro Henrique Santos Coutinho de Oliveira6; Lucas Costa Menezes7; Lívia de Melo Maurin8; Alice Martins Ferreira9; Maria Luiza do Nascimento Barros10
Resumo:
Introdução: A Doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma condição genética autossômica dominante, que provoca neurodegeneração hereditária e progressiva com grande variabilidade clínica, afetando principalmente indivíduos entre 30 e 50 anos. A doença é causada pela expansão de repetições CAG no gene ATXN3, o que resulta em uma proteína defeituosa que compromete funções celulares. Objetivo: Identificar as principais manifestações clínicas da Doença de Machado-Joseph. Metodologia: trata-se de uma revisão de literatura que selecionou artigos nas bases PubMed e BVS, aplicando critérios de inclusão e exclusão com a finalidade de contemplar o objetivo. Resultados: A Ataxia Espinocerebelar Tipo 3 é marcada por ampla variabilidade clínica, com manifestações iniciais como ataxia cerebelar, disartria e dificuldades na marcha, progredindo para complicações severas, como espasticidade, disfagia e atrofia muscular. As alterações na rede motora cerebral podem ser detectadas em estágios pré-clínicos, permitindo diagnóstico precoce por meio de biomarcadores, o que é essencial para intervenções mais eficazes. Além dos sintomas motores, manifestações não motoras, como distúrbios do sono e neuropatia periférica, também contribuem para a deterioração funcional e impactam significativamente a qualidade de vida. Conclusão: Em suma, a SCA3 apresenta progressão marcada por sintomas motores e não motores que comprometem significativamente a funcionalidade e a qualidade de vida dos pacientes, ressaltando a importância do diagnóstico precoce e do manejo adequado.
Palavras – chave: Doença de Machado-Joseph; Ataxia Espinocerebelar; Sinais e Sintomas.
Introduction: Machado-Joseph Disease (MJD) is an autosomal dominant genetic condition, which causes hereditary and progressive neurodegeneration with great clinical variability, mainly affecting individuals between 30 and 50 years of age. The disease is caused by the expansion of CAG repeats in the ATXN3 gene, which results in a defective protein that comprises cellular functions. Objective: Identify the main clinical manifestations of Machado-Joseph Disease. Methodology: this is a literature review that selected articles in the PubMed and VHL databases, applying inclusion and exclusion criteria in order to achieve the objective. Results: Type 3 Spinocerebellar Ataxia is marked by wide clinical variability, with initial manifestations such as cerebellar ataxia, dysarthria and gait difficulties, progressing to severe complications such as spasticity, dysphagia and muscular atrophy. Changes in the brain motor network can be detected in pre-clinical stages, allowing early diagnosis through biomarkers, which is essential for more effective interventions. In addition to motor symptoms, non-motor manifestations, such as sleep disorders and peripheral neuropathy, also contribute to functional deterioration and significantly impact quality of life. Conclusion: In short, SCA3 presents a progression marked by motor and non-motor symptoms that significantly compromise patients’ functionality and quality of life, highlighting the importance of early diagnosis and adequate management.
Keywords: Machado-Joseph Disease; Spinocerebellar Ataxias; Signs and Symptoms.
1. INTRODUÇÃO:
A Doença de Machado-Joseph (DMJ), conhecida clinicamente como ataxia espinocerebelar do tipo 3, é uma doença neurodegenerativa de caráter genético hereditário e de expressão variável entre os pacientes. Foi em primeiro momento descrita em um relato de caso sobre a família dos Açores, sendo identificada entre indivíduos com idade entre 30 e 50 anos, e uma gama de sintomas convergentes e divergentes entre os próprios familiares. Os principais achados incluem ataxia cerebelar, desequilíbrio, disartria, além de manifestações como nistagmo, oftalmoplegia, retração das visitas (“olhos protuberantes”), diplopia e sacadas oculares lentas. Em situações mais avançadas da doença, o paciente pode apresentar problemas ortomusculares graves que o confinam a realização das atividades habituais mais simples, fazendo com que este permaneça acamado, além do surgimento de disfagia e dislalia (Meira et al, 2020).
É possível o aparecimento de sintomas cognitivos ao longo do desenvolvimento da doença, porém outros sintomas podem incluir distonia, amiotrofia, fasciculações e espasticidade. A etiologia está associada à expansão de repetições CAG no gene ATXN3, resultando em uma proteína deficiente que afeta funções celulares (Meira et al, 2020).
A DMJ também pode ser definida como uma patologia neurodegenerativa tanto cerebral quanto extracerebelar, afetando sistemas visuais, auditivos, vestibulares, sensoriais, dopaminérgicos e colinérgicos. Alguns estudos genéticos mais recentes indicaram que a expansão das repetições CAG no gene ATXN3 tem uma manifestação positiva com a gravidade da doença e uma manifestação negativa com a idade de início dos sintomas. Havendo um número de repetições para o surgimento e agravamento dos sintomas entre 52 – 55, fato que explica o tamanho da variabilidade genética e sintomatológica entre paciente de um mesmo grupo familiar (Meira et al, 2020).
Dessa forma, destaca-se o impacto que tal doença tem na vida dos pacientes mediante a análise das limitações apresentadas por estes e, consequente, sequelas e complicações que irão desenvolver a depender do tratamento o qual apliquem. Com isso, tem-se como objetivo identificar e descrever as principais manifestações clínicas da síndrome de Machado-Joseph, destacando a prevalência, os padrões de início e a progressão dos sintomas ao longo do curso da doença.
2. METODOLOGIA
Este estudo é uma revisão de literatura. Tal revisão foi desenvolvida a partir do protocolo estabelecido pelas seguintes etapas: 1) Escolha do tema e formulação de um objetivo norteador da pesquisa; 2) seleção das bases de dados e estabelecimento dos critérios de inclusão e exclusão; 3) categorização dos estudos; 4) análise dos estudos incluídos na revisão com a seleção de informações; 5) interpretação dos dados contidos em cada artigo; 6) apresentação da revisão (Mendes, 2008). Dessa forma, inicialmente, os pesquisadores analisaram a temática e definiram o objetivo de identificar e descrever as principais manifestações clínicas da síndrome de Machado-Joseph, destacando a prevalência, os padrões de início e a progressão dos sintomas ao longo do curso da doença.
A pesquisa foi realizada, no período de dezembro 2024, em 2 bases de dados: PubMed e BVS, utilizando a seguinte estratégia de busca: ((Machado-Joseph Disease) AND (Signs and Symptoms)) com delimitação temporal de 5 anos (2019-2024).
Foram estabelecidos os critérios de inclusão: 1) Artigos em inglês e português; 2) Estudos levem em consideração apenas critérios clínicos e sintomatológicos da doença; 3) Artigos que foram publicados nos últimos 5 anos, e os critérios de exclusão: 1) Meta-análises; 2) Estudos que possuem outra doença associada 3)Artigos duplicados nas bases de dados.
A etapa de categorização e seleção dos estudos foi subdividida em duas fases e realizada de forma independente por dois revisores. A primeira fase consistiu na leitura dos títulos e resumos dos estudos identificados, aplicando os critérios de elegibilidade para selecionar os estudos para a segunda fase. Os estudos que pareciam atender a todos os critérios de inclusão passaram para a segunda fase do processo de seleção, na qual os textos completos foram lidos e os critérios de elegibilidade foram confirmados e os artigos que não atenderam os critérios foram excluídos nessa fase. Divergências em ambas as fases foram resolvidas por discussão e acordo mútuo entre os autores.
Por conseguinte, os dados mais importantes, apresentados pelos estudos incluídos, foram coletados e organizados por um revisor e checados por um segundo revisor. A partir disso, ocorreu a interpretação dos resultados mediante a leitura e discussão desses.
3. DESENVOLVIMENTO E DISCUSSÃO:
Em pacientes pré-clínicos, alterações na rede motora cerebral foram detectadas antes do início dos sintomas clínicos de ataxia, com uma redução na força nodal em várias regiões cerebrais (EKI et al., 2024). Outrossim, a manifestação mais comum observada foi a ataxia cerebelar, com dificuldades progressivas de marcha em atividades cotidianas, como subir escadas ou vestir-se (DE OLIVEIRA et al., 2021). Em um estudo adicional, foi identificado que a ataxia da marcha geralmente surge como o primeiro sintoma, com um escore SARA de 3 pontos ou mais sendo um parâmetro objetivo para monitorar a progressão da doença (GAMA et al., 2021).
Em um estudo, um paciente relatou uma evolução ao longo de oito anos, com o surgimento de fraqueza muscular, fasciculações e atrofia muscular no último ano. O exame físico revelou hiperfonia sacádica e ausência de reflexos profundos nos tendões (GUIMARÃES et al., 2022). Em outra pesquisa, dois pacientes apresentaram ataxia global severa como principal manifestação inicial, acompanhada de distonia nos membros, hipocinesia e uma síndrome piramidal mais evidente nos membros inferiores (CHEN et al., 2023). A ataxia cerebelar progressiva, característica da SCA3, costuma se manifestar entre a quarta e quinta décadas de vida, sendo que pacientes com início precoce podem também apresentar distúrbios extrapiramidais, como distonia e parkinsonismo (GUIMARÃES et al., 2022).
Um desafio clínico significativo no diagnóstico precoce é o reconhecimento de sintomas sutis, como nistagmo isolado, que podem ser negligenciados em pacientes sem histórico familiar de ataxia. Essa falha pode retardar o diagnóstico e o início de intervenções adequadas (DE OLIVEIRA et al., 2021). Além disso, em estágios pré-clínicos, parâmetros como VORr, nistagmo evocado e outros biomarcadores podem ajudar a discriminar portadores pré-atáxicos, apontando para novas abordagens diagnósticas para identificar pacientes em risco de desenvolver sintomas motores (DE OLIVEIRA et al., 2021).
Quanto aos sintomas não motores, distúrbios do sono, fadiga e dor neuropática, foram observados em alguns pacientes (EKI et al., 2024). Além disso, a doença de Machado-Joseph pode ter manifestações extra-cerebelares, como oftalmoplegia externa progressiva e neuropatia periférica (DE OLIVEIRA et al. 2021). A apraxia de abertura das pálpebras e blefaroespasmo assimétrico também foram relatados como sintomas não motores, porém menos frequentes, mas presentes em ambos os pacientes observados (CHEN et al., 2023). Além disso, desempenham papel importante para diferenciar a SCA3 de outras ataxias dominantes hereditárias (EKI et al., 2024).
A progressão dos sintomas na ataxia cerebelar, como a SCA3, envolve o agravamento da ataxia e o surgimento de espasticidade, distonia e tremores. Em um estudo, foi descrito que, ao longo do tempo, a hipocinesia e a distonia das mãos pioraram, conforme os testes clínicos realizados nos pacientes (GUIMARÃES et al., 2022). Em outro estudo, observou-se que pacientes com ataxia apresentaram menor eficiência global e força, além de uma redução progressiva na transitividade da rede motora, indicando que os danos na rede motora aumentam conforme a progressão da doença (CHEN et al., 2023).
No que se refere aos impactos na qualidade de vida, as manifestações motoras graves, como apraxia palpebral e blefaroespasmo, são altamente incapacitantes, afetando a independência funcional e a interação social dos pacientes (GUIMARÃES et al., 2022). Além disso, a redução da conectividade estrutural entre o cerebelo, o tálamo e os gânglios da base foi associada a mudanças na rede motora, contribuindo para os sintomas progressivos da ataxia (CHEN et al., 2023). Similarmente, a incapacidade de realizar tarefas cotidianas, como vestir roupas e descer escadas, teve um grande impacto na funcionalidade diária dos pacientes (EKI et al., 2024).
Nos estágios avançados da doença de Machado-Joseph, observam-se diversas complicações associadas ao agravamento dos sintomas motores e à deterioração das funções. É válido salientar que em estágios avançados, a rede motora apresentava maior isolamento dos sistemas subcorticais, como os gânglios da base e o cerebelo, indicando uma disfunção progressiva das conexões motoras (CHEN et al., 2023). Outro estudo evidenciou que a atrofia muscular da mão direita, associada ao padrão de “split hand” (atrofia dissociada), foi uma manifestação avançada observada, caracterizando complicações musculares significativas (EKI et al., 2024).
Quanto ao desenvolvimento de complicações secundárias, os pacientes em estágios mais avançados podem apresentar distúrbios motores que evoluem de forma gradual. Ademais, a atrofia muscular progressiva, acompanhada por denervação difusa e confirmada por eletroneuromiografia (EMG), também foi observada, evidenciando o envolvimento severo do neurônio motor em estágios mais avançados (JAQUES et al., 2021). A necessidade de cuidados paliativos e uma abordagem multidisciplinar é fundamental, com a implementação de suporte físico e aconselhamento genético para melhorar a qualidade de vida, embora alguns artigos não abordam diretamente os cuidados paliativos (GUIMARÃES et al., 2022)
4. CONCLUSÃO:
A Doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma ataxia espinocerebelar hereditária resultante da expansão de repetições CAG no gene ATXN3. É caracterizada, inicialmente, por ataxia cerebelar, espasticidade e tremores. Com a progressão da doença, complicações como blefaroespasmo, atrofia muscular e apraxia palpebral comprometem a mobilidade e a qualidade de vida. Nesse contexto, alterações pré-clínicas, como a redução da conectividade cerebelar, e biomarcadores, como o nistagmo evocado, facilitam o diagnóstico precoce, que, aliado a intervenções personalizadas, é fundamental para desacelerar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida do paciente.
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