REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7387826
Erbeth Rick Serrão de Oliveira
Rayanna de Oliveira Lopes
Orientador: Paulo de Tarso Silva Barros
RESUMO
INTRODUÇÃO: O tamoxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio e é utilizado para diminuir o risco de recorrência da neoplasia maligna de mama, o que ocasiona uma maior sobrevida das mulheres com essa patologia. A utilização do tamoxifeno como adjuvante diminui drasticamente o risco do reaparecimento e mortalidade específica do câncer. Este medicamento é mais preciso do que as quimioterapias tradicionais, pois ocorrem menos efeitos colaterais que os outros quimioterápicos. A transformação do tamoxifeno acontece inicialmente por meio do citocromo P450 hepático em metabólitos ativos. Ela ocorre por meio da enzima CYP2D6, sendo a principal enzima que participa da bioativação do tamoxifeno. Os índices plasmáticos de endoxifeno são influenciados pelo genótipo CYP2D6 e pela utilização de fármacos que afetam a atividade da CYP2D6. Os inibidores da CYP2D6 são um amplo espectro de fármacos que diminuem a atividade da enzima.
OBJETIVO: O objetivo deste trabalho é elucidar, por meio de revisão bibliográfica, os principais medicamentos inibidores da CYP2D6 e como eles influenciam o efeito terapêutico do tamoxifeno.
MÉTODOS: Este presente trabalho trata-se de uma pesquisa documental, quantitativa e de revisão de literatura, e para a sua realização foram feitas buscas nas bases de dados eletrônicas em plataformas do Scientific Electronic Library Online (Scielo), MEDLINE, Pubmed, Web Of Science, Science Direct, World Wide Science no período de seis meses, utilizando artigos que foram publicados durante os anos de 2010 a 2020.
RESULTADOS: A utilização de fármacos que inibem a enzima CYP2D6 pode ser potencialmente prejudicial a pacientes que utilizam o tamoxifeno em seu tratamento, ocasionando a diminuição da eficácia terapêutica e dificultando a cura da doença.
CONCLUSÃO: Existem diversos medicamentos que afetam a eficácia terapêutica através da inibição da enzima CYP2D6, requerendo cuidados e uma minuciosa observação por parte dos profissionais de saúde, para que futuros erros possam ser evitados. A literatura comprova que as interações afetam a qualidade do tratamento de paciente com câncer de mama, sendo capaz de prejudicar a saúde destes indivíduos.
Palavra-chave: CYP2D6, Tamoxifen, Breast Cancer, Drugs Inhibitor.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator and is used to reduce the risk of recurrence of malignant breast cancer, which leads to greater survival in women with this disease. The use of tamoxifen as an adjuvant dramatically decreases the risk of cancer-specific recurrence and mortality. This medication is more accurate than traditional chemotherapies, as there are fewer side effects than other chemotherapeutics. The transformation of tamoxifen initially takes place via hepatic cytochrome P450 into active metabolites. It occurs through the CYP2D6 enzyme, being the main enzyme that participates in the bioactivation of tamoxifen. Endoxifene plasma indices are influenced by the CYP2D6 genotype and the use of drugs that affect CYP2D6 activity. CYP2D6 inhibitors are a broad spectrum of drugs that decrease enzyme activity.
OBJECTIVE: The aim of this work is to elucidate, through a literature review, the main drugs that inhibit CYP2D6 and how they influence the therapeutic effect of tamoxifen.
METHODS: This present work is a documental, quantitative and literature review research, and for its accomplishment, searches were carried out in electronic databases in Scientific Electronic Library Online (Scielo), MEDLINE, Pubmed, Web Of platforms Science, Science Direct, World Wide Science in a period of six months, using articles that were published during the years 2010 to 2020.
RESULTS: The use of drugs that inhibit the CYP2D6 enzyme can be potentially harmful to patients who use tamoxifen in their treatment, causing a decrease in therapeutic efficacy and making it difficult to cure the disease.
CONCLUSION: There are several drugs that affect therapeutic efficacy through inhibition of the CYP2D6 enzyme, requiring care and careful observation by health professionals, so that future errors can be avoided. Literature proves that interactions affect the quality of treatment of patients with breast cancer, being able to harm the health of these individuals.
Keyword: CYP2D6, Tamoxifen, Breast Cancer, Drugs Inhibitor.
1 INTRODUÇÃO
O tamoxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio e tem sido largamente aplicado para diminuir o risco de recorrência da neoplasia maligna de mama e prorrogar a sobrevida de mulheres com cânceres positivos para receptor de hormônio não metastático. A utilização do tamoxifeno como adjuvante diminui drasticamente o risco do reaparecimento e mortalidade específica do câncer (MAYER et al., 2019). O medicamento tamoxifeno é mais preciso do que as quimioterapias tradicionais, além de apresentar menos efeitos colaterais do que elas (SHANDLEY et al., 2017).
Alguns dos efeitos colaterais mais comuns do tratamento com o tamoxifeno são sudorese, secreções vaginais e fogachos, apesar de pouco frequentes (JULIATO et al., 2015). É importante notar efeitos adversos que podem surgir, como coágulos sanguíneos, acidente vascular cerebral e câncer de endométrio (DOS SANTOS MORENO et al., 2017).
A transformação do tamoxifeno acontece inicialmente no nível hepático pelo citocromo P450 em metabólitos ativos, sendo os essenciais o 4-hidroxitamoxifeno e endoxifeno que são os mais eficazes. Isto acontece por meio de enzimas, sendo a CYP2D6 fundamental (DOS PASSOS et al., 2016).
A sigla CYP representa superfamília do citocromo P450, 2 é a família, 2D é a subfamília e 6 é o número do membro, sendo às enzimas CYP: 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5 essencialmente responsáveis pela metabolização de antineoplásicos (SÁ, 2017). Ainda existem diversas formas, como por exemplo – CYD6, CYP2D, CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2 CYP2DL1, CYP11D6, P450C2D, P450DB1, CYP2D8P2 e P450-DB (GOPISANKAR, 2017). O citocromo P450(2D6) é uma enzima fundamental para a metabolização de fármacos que é expressa no fígado e em órgãos extra-hepáticos. A CYP2D6 interfere no metabolismo hepático de 20% dos medicamentos vendidos (PAN et al., 2017).
A CYP2D6 é a principal enzima que participa da bioativação do tamoxifeno, a qual atua com a CYP3A4, CYP3A5 e CYP2C9. O tamoxifeno e N – desmetiltamoxifeno têm ação inibitória baixa em relação ao receptor de estrogênio, enquanto endoxifeno e 4 – hidroxitamoxifeno possuem alta ação inibitória nos receptores de estrogênio (KHAN et al., 2018).
Os índices plasmáticos de endoxifeno são influenciados pelo genótipo CYP2D6 e pela utilização simultânea de fármacos que afetam a atuação da CYP2D6 (SIDERAS et al., 2010). Os inibidores da CYP2D6 frequentemente utilizados são inibidores seletivos da recaptação da serotonina, que são aplicados como antidepressivos. Algumas pesquisas analisaram a ação dos inibidores da CYP2D6 na resposta terapêutica do tamoxifeno, sendo selecionados apenas alguns inibidores (DEZENTJÉ et al., 2010).
As interações medicamentosas podem ocasionar reações de intensificação ou diminuição do efeito terapêutico, inativando ou tornado tóxicos os fármacos envolvidos. O perigo de reações medicamentosas quando são administrados dois fármacos é de 13%, cinco fármaco é de 58% e sete fármacos ou mais é de 82% (VASCONCELOS et al., 2020). Um exemplo é a interação medicamentosa entre tamoxifeno e inibidores da recaptação de serotonina, que ocasiona a redução da ação da enzima CYP2D6 e diminui a transformação do tamoxifeno em metabólitos ativos (SANTANA, 2018). Porém, o grau de inibição é alterado entre os fármacos inibidores da CYP2D6. A paroxetina e fluoxetina são os que possuem a maior capacidade de impedir a atuação da enzima CYP2D6, reduzindo o metabólito endoxifeno (DOS PASSOS et al., 2016).
Alguns medicamentos inibem a enzima CYP2D6 diminuindo a eficácia clínica do tamoxifeno (MIGUEL; ALBUQUERQUE, 2011) que, eventualmente, podem estar presentes no plano terapêutico de muitos pacientes que fazem o tratamento com este fármaco.
A utilização do tamoxifeno como terapia endócrina tem sido utilizada a mais de 40 anos, especialmente por mulheres para o tratamento do câncer de mama (LEE et al., 2018). A utilização do tamoxifeno por 5 anos diminui substancialmente os índices anuais de reincidência e mortalidade do câncer e a sua utilização durante o tempo de 10 anos possuem benefícios adicionais com diminuição de mortalidade de 25% em relação a 5 anos de tratamento (SALADORES et al.,2015).
Diante do estudo, fundamenta-se o projeto de pesquisa através de um levantamento bibliográfico em relação ao tema sugerido. O objetivo do trabalho é averiguar, por meio de revisão bibliográfica, os medicamentos inibidores da CYP2D6 e como eles podem influenciar o efeito terapêutico do tamoxifeno.
2 MÉTODOS
O presente trabalho trata-se de uma pesquisa documental, quantitativa e de revisão de literatura, e para a sua realização foram feitas buscas nas bases de dados eletrônicas em plataformas do PubMed, Web Of Science, MEDLINE, Science Direct e World Wide Science, no período de três meses, utilizando artigos que foram publicados durante os anos de 2010 a 2020 (últimos dez anos), aplicando a combinação dos seguintes descritores: CYP2D6 inhibitor; Drugs; Tamoxifen; Breast cancer. Essas combinações de busca foram descritas no Quadro 1 a seguir, utilizando o booleano “AND” para a pesquisa.
Quadro 1: Estratégia de busca.
| Busca 1 | CYP2D6 inhibitor | AND | Tamoxifen |
| Busca 2 | Tamoxifen | AND | Breast cancer |
| Busca 3 | CYP2D6 inhibitor | AND | Drugs |
A busca literária ocorreu de maneira sistematizada, tendo em vista auxiliar uma melhor compreensão do tema estudado. Foram selecionados para a elaboração do trabalho, artigos que possuíam em seu título algum dos descritores utilizados e que abordavam o efeito de medicamentos inibidores da CYP2D6 sobre a eficácia terapêutica do tamoxifeno.
Os artigos foram inicialmente selecionados pelo título e resumo que contemplassem o objetivo de averiguar o efeito de medicamentos inibidores da cyp2d6 sobre a eficácia terapêutica do tamoxifeno. Os artigos que não foram possíveis identificar tal critério pelo título ou resumos ao serem lidos na íntegra, foram excluídos; outros critérios de exclusão utilizados pela pesquisadora foram: artigos com data de publicação inferior a 2010, sem acesso na íntegra, duplicados, incompletos, laboratoriais, de opinião/autoridade, revisões literárias, livros online, monografias, dissertações, teses, relatos e séries de caso.
As publicações foram selecionadas em três etapas: análise das publicações encontradas segundo as combinações dos descritores; seleção por título e leitura do resumo e leitura integral dos artigos que não foram possíveis serem identificados pelos critérios anteriores. É importante ressaltar, que os resultados encontrados pelo pesquisador foram organizados em formas de quadros e figuras (fluxogramas), para uma melhor análise.
3 RESULTADOS
Utilizando as combinações de descritores foram encontradas no total 1.725 publicações (250 – PubMED; 653 – Web Of Science; 10 – MEDLINE; 334 – Science Direct e 478 – World Wide Science), conforme está exposto no Fluxograma 01. Destes artigos 1.210 foram excluídos por não apresentarem relação com o tema, e após uma série de eliminações, 504 foram descartados.
Utilizando a combinação dos descritores determinados na metodologia, e após um escrutínio completo dos trabalhos foram selecionados 11 artigos para compor a amostra final desta pesquisa.
Figura 1: Fluxograma do Processo de Seleção de Estudos.
Como fora mencionado na seção “métodos”, os resultados coletados foram então distribuídos através de quadros (2 e 3). No segundo Quadro é possível observar o(s) respectivos autor(es) dos trabalhos, os seus títulos, anos em que foram publicados, cada periódico e os objetivos estipulados por cada autor em seus respectivos estudos. No terceiro são encontrados os métodos utilizados e os principais resultados apurados.
Quadro 02: Classificação e descrição dos artigos selecionados.
| Autor(es) | Título | Ano | Periódicos | Objetivos |
| KELLY, Catherine M. et al. | Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. | 2010 | BMJ, v. 340. | Caracterizar se alguns antidepressivos inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) reduzem a eficácia do tamoxifeno ao inibir sua bioativação pelo citocromo P4502D6 (CYP2D6). |
| DE BOCK, Geertruida H. et al. | Psychotropic medication during endocrine treatment for breast cancer. | 2012 | Supportive Care in Cancer, v. 20, n. 7, p. 15331540. | Avaliar o uso de medicação psicotrópica em pacientes do sexo feminino tratadas com terapia endócrina ao longo do tempo e comparar o uso de medicação psicotrópica com uma coorte de mulheres sem câncer, pareada por idade e médico de família. |
| LASH, Timothy L. et al. | Breast cancer recurrence risk related to concurrent use of SSRI antidepressants and tamoxifen. | 2010 | Acta Oncologica, v. 49, n. 3, p. 305-312. | Avaliar o risco de recorrência do câncer de mama devido ao uso simultâneo de medicamentos antidepressivos com o tamoxifeno. |
| VAN LEEUWEN, R. W. F. et al. | Prevalence of potential drug– drug interactions in cancer patients treated with oral anticancer drugs. | 2013 | British journal of cancer, v.108, n. 5, p. 1071-1078. | Investigar a prevalência do potencial de interação medicamentosa entre pacientes ambulatoriais com câncer em tratamento anticâncer oral, com o objetivo principal de conscientizar oncologistas e farmacêuticos sobre o risco de interações medicamentosas potencialmente prejudiciais. |
| DUSETZINA, Stacie B. et al. | Trends in coprescribing of antidepressants and tamoxifen among women with breast cancer, 2004–2010. | 2013 | Breast cancer research and treatment, v. 137, n. 1, p. 285-296. | Examinar as tendências na co-prescrição geral de antidepressivo-tamoxifeno ao longo do tempo, com foco nas mudanças após a reunião de consultoria da Food and Drug Administration (FDA) de outubro de 2006 e também avaliar as mudanças na co-prescrição de inibidores de CYP2D6 fortes, moderados e fracos e avaliamos as características do paciente e do tratamento associadas ao uso de inibidores de CYP2D6 fortes. |
| BINKHORST, Lisette et al. | Augmentation of endoxifen exposure in tamoxifen-treated women following SSRI switch. | 2016 | Clinical pharmacokinetics, v. 55, n. 2, p. 249-255. | Investigar os efeitos da troca de antidepressivos inibidores da CYP2D6 potentes por antidepressivos inibidores da CYP2D6 fracos na farmacocinética plasmática de tamoxifeno. |
| LAMMERS, L. A. et al. | The impact of CYP2D6-predicted phenotype on tamoxifen treatment outcome in patients metastatic br cancer. | 2010 | British journal of câncer, v. 103, n. 6, p. 765-771. | Investigar o efeito do fenótipo previsto por CYP2D6, e uso concomitante de medicação inibidora do CYP2D6, no tempo de progressão e sobrevida global em pacientes com câncer de mama metastático do sexo feminino tratadas com tamoxifeno. |
| MANNHEIMER, Buster et al. | Nationwide drugdispensing data reveal important differences in adherence to drug label recommendations on CYP2D6-dependent drug interactions. | 2010 | British journal of clinical pharmacology, v. 69, n. 4, p. 411417. | Investigar a adesão clínica às recomendações da bula de medicamentos em importantes interações medicamentosas. |
| HENDERSON, Sara L.; TEFT, Wendy A.; KIM, Richard B. | Profound reduction in tamoxifen active metabolite endoxifen in a breast cancer patient treated with rifampin prior to initiation of an anti-TNFα biologic for ulcerative colitis: a case report. | 2016 | BMC câncer, v. 16, n. 1, p. 1-6. | Demonstrar uma potente interação medicamentosa em um ambiente clínico do mundo real entre tamoxifeno e rifampicina em uma paciente com câncer de mama em tratamento concomitante de colite ulcerativa. |
| HUSSAARTS, Koen GAM et al. | Impact of curcumin (with or without piperine) on the pharmacokinetics of tamoxifen. | 2019 | Cancers, v. 11, n. 3, p. 403. | Comparar a exposição ao endoxifeno e ao tamoxifeno em pacientes com câncer de mama, com ou sem curcumina, e com a adição do bio-potenciador piperina. |
| BEN-ARYE, Eran et al. | Potential risks associated with traditional herbal medicine use in cancer care: A study of Middle Eastern oncology health care professionals. | 2016 | Cancer, v. 122, n. 4, p. 598-610. | Avaliar o uso de fitoterápicos por pacientes do Oriente Médio com câncer, conforme relatado por seus profissionais de saúde oncológicos (HCPs). |
Quadro 03: Descrição amostral e dos principais resultados apurados.
| Autor(es) | Amostra | Principais resultados |
| KELLY, Catherine M. et al. | Mulheres que vivem em Ontário, com 66 anos ou mais, tratadas com tamoxifeno para câncer de mama entre 1993 e 2005, que tiveram tratamento de sobreposição com um único inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS). | De 2.430 mulheres tratadas com tamoxifeno e um único inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS), 374 (15,4%) morreram de câncer de mama durante o acompanhamento. Após ajuste para idade, duração do tratamento com tamoxifeno e outros confundidores potenciais, aumentos absolutos de 25%, 50% e 75% na proporção de tempo em tamoxifeno com uso sobreposto de paroxetina (um inibidor irreversível do CYP2D6) foram associados a 24 %, 54% e 91% aumentam no risco de morte por câncer de mama, respectivamente (P <0,05 para cada comparação). |
| DE BOCK, Geertruida H. et al. | Mulheres ( n = 2.172) com pelo menos uma prescrição de tamoxifeno, fulvestrant, anastrazol, letrozol ou exemestano foram consideradas pacientes com câncer de mama tratadas com terapia endócrina. Este grupo foi comparado com um grupo de mulheres sem câncer pareados por idade e médico de família (n = 8.129), e a razão de risco de incidência (IRR) e os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram calculados. Além disso, foram calculadas as prevalências das prescrições desses medicamentos psicotrópicos e o IC 95%. | Houve um aumento na prescrição de medicamentos psicotrópicos em pacientes com câncer de mama em terapia endócrina: ansiolíticos (IRR 2,07, IC 95% 1,87–2,29), hipnóticos e sedativos (IRR 2,59, IC 95% 2,34–2,87) e antidepressivos ( IRR 1,46, IC 95% 1,28-1,65). As prevalências de ansiolíticos, hipnóticos e sedativos também aumentaram neste grupo, indicando aumento do uso desses medicamentos com o passar do tempo. A prevalência de prescrição de antidepressivos não aumentou, indicando uso apenas em curto prazo. |
| LASH, Timothy L. et al. | A população de origem incluiu mulheres residentes de oito condados dinamarqueses entre 35 a 69 anos de idade no diagnóstico de câncer de mama primário em estágio I, II ou III entre 1994- 2001 e que foram reportados ao Grupo Cooperativo de Câncer de Mama Dinamarquês. | Os resultados deste estudo fornecem suporte clínico epidemiológico para a hipótese de que o citalopram, tomado concomitantemente com o tamoxifeno, não reduz o efeito protetor do tamoxifeno contra a recorrência do câncer de mama em pacientes em estágio inicial cujas células tumorais expressam o receptor de estrogênio. |
| VAN LEEUWEN, R. W. F. et al. | Pacientes ambulatoriais com câncer tratados com medicamentos anticâncer orais em três centros holandeses: Maastricht University Medical Center (Maastricht), St. Radboud University Medical Center (Nijmegen) e Deventer Teaching Hospital (Deventer). Todos os pacientes ambulatoriais com diagnóstico de tumor sólido ou malignidade hematológica, que estavam recebendo uma ou mais terapias anticâncer orais (com ou sem drogas anticâncer intravenosas adicionais) foram inclusos nesta pesquisa. | No total, 1.359 potenciais de interação medicamentosa (PDDI) foram identificados em 426 pacientes. Em 143 pacientes, pelo menos um PDDI principal foi identificado. De todos os PDDIs, 15% e 83% foram classificados como PDDIs principais e moderados, respectivamente. Em 14% de todos os PDDIs, estavam envolvidos medicamentos anticâncer.Um PDDI farmacodinâmico foi encontrado em 86% de todos os casos. A maioria dos casos envolveu interações do SNC (n = 848), interações GI (n = 97) e interação QT (n = 45). A maioria dos PDDIs (86%) foi apoiada por evidências científicas de nível 2 (provável) ou nível 3 (suspeita). |
| DUSETZINA, Stacie B. et al. | 13.205 mulheres com idades entre 50-95 com câncer de mama iniciando tamoxifeno entre julho de 2004 e dezembro de 2009. | Aproximadamente 24% dos usuários de tamoxifeno e inibidores de aromatase recebiam prescrição de antidepressivos. Entre as mulheres que usam tamoxifeno e antidepressivos, 34% usaram inibidores fortes entre 2004 e 2006 contra 15% em 2010. O uso de inibidores fortes diminuiu mais entre as usuárias de tamoxifeno do que entre as usuárias de inibidores de aromatase. O uso de inibidores fracos aumentou entre usuários de tamoxifeno de 32% entre 2004 e 2006 para 52% em 2010, mais rapidamente do que entre usuários de inibidores de aromatase. O fator mais fortemente associado com inibidor forte e co-prescrição de tamoxifeno após 2006 foi o uso anterior de inibidor forte. |
| BINKHORST, Lisette et al | Mulheres que foram tratadas com 20 ou 40 mg de tamoxifeno uma vez ao dia em combinação com um antidepressivo potente inibidor da CYP2D6 (paroxetina ou fluoxetina) por pelo menos 4 semanas | A exposição ao endoxifeno foi ~ 3 vezes maior durante a coadministração de escitalopram do que durante a coadministração de paroxetina ou fluoxetina. A proporção de endoxifeno para Ndesmetiltamoxifeno e a proporção de 4-hidroxitamoxifeno para tmoxifeno aumentou 3,3 e ~ 1,5 vezes, refletindo o aumento da atividade da CYP2D6. A troca de antidepressivo não resultou em problemas psiquiátricos ou efeitos adversos relacionados ao antidepressivo. |
| LAMMERS, L. A. et al. | Foi selecionado pacientes tratados com tamoxifeno (40 mg por dia) para câncer de mama metastático positivo para receptor de hormônio de quem uma amostra de sangue para análise farmacogenética ( CYP2D6 * 3, * 4, * 5, * 6, * 10 e * 41 ) estava disponível. Os prontuários dos pacientes ( n = 102) foram revisados para avaliar o tempo de progressão significativamente menor e sobrevida global para determinar se os inibidores da CYP2D6 foram prescritos durante o tratamento com tamoxifeno. | A sobrevida global foi significativamente menor em pacientes com um fenótipo de metabolizador de CYP2D6 pobre, em comparação com metabolisadores extensos (HR = 2,09; P = 0,034; IC de 95%: 1,06–4,12). A co-administração de inibidores CYP2D6 isoladamente também foi associada a uma pior sobrevida global (HR = 3,55; P = 0,002; IC 95%: 1,59–7,96) e tempo de progressão significativamente menor (HR = 2,97; P = 0,008; IC 95%: 1,33–6,67) em comparação com pacientes sem inibidores do CYP2D6. |
| MANNHEIMER, Buster et al. | Esta foi uma análise transversal e retrospectiva de dados de dispensação individual em relação a todos os indivíduos ≥15 anos de idade na Suécia. O estudo analisou a prescrição e dispensação de medicamentos CYP2D6 (metoprolol, donepezil, galantamina, codeína, tamoxifeno) juntamente com SSRIs bloqueadores de CYP2D6 (paroxetina / fluoxetina) ou SSRIs sem inibição significativa de CYP2D6 (citalopram / escitalopram / sertralina) e os de medicamentos comparadores independentes do CYP2D6 (atenolol, rivastigmina, propoxifeno, anastrozol). | Investigar a adesão clínica às recomendações da bula de medicamentos em importantes interações medicamento Em comparação com os pacientes que receberam citalopram / escitalopram / sertralina, os pacientes que receberam fluoxetina / paroxetina apresentaram taxas de prescrição mais baixas de metoprolol, donepezil e galantamina. Em contraste, o uso de pródrogas codeína (em comparação com propoxifeno) ou tamoxifeno (em comparação com anastrozol) foi semelhante entre os pacientes em fluoxetina / paroxetina e citalopram / escitalopram / sertralina. |
| HENDERSON, Sara L.; TEFT, Wendy A.; KIM, Richard B. | Paciente sem terapia adjuvante com tamoxifeno para câncer de mama que foi prescrito rifampicina para profilaxia de tuberculose antes do início de um agente anti-fator de necrose tumoral (TNF) -α devido ao agravamento da colite ulcerativa. | A redução profunda na razão endoxifeno / tamoxifeno após o tratamento com rifampicina sugere que o endoxifeno está sendo eliminado mais rapidamente do que no início do estudo, embora não descartando a absorção intestinal alterada, observou-se que esse efeito se deve principalmente à interação medicamentosa e não ao cenário da doença. Acredita-se que pacientes em uso de tamoxifeno e rifampicina apresentam risco aumentado de recorrência ou incidência de câncer de mama, o que pode ser uma preocupação particular entre pacientes de alto risco e deve ser evitado quando possível. |
| HUSSAARTS, Koen GAM et al. | Foram 16 participantes, com base na genotipagem CYP2D6, sete pacientes (44%) apresentaram um extenso fenótipo de metabolismo CYP2D6 (ME), enquanto sete outros pacientes (44%) exibiram metabolismo CYP2D6 intermediário (IM). Os outros dois pacientes (12%) demonstraram metabolismo ultrarrápido (UM) e metabolismo de CYP2D6 (PM) pobre. | A exposição ao tamoxifeno e endoxifeno foi significativamente diminuída pelo uso concomitante de curcumina (+/− piperina). |
| BEN-ARYE, Eran et al. | Profissionais de oncologia de 16 países do Oriente Médio receberam um questionário de 17 itens pedindo-lhes que listassem 5 produtos à base de plantas em uso por seus pacientes com câncer. | Várias interações erva-drogas potencialmente negativas foram identificadas. Estes foram mediados principalmente pelas enzimas do citocromo P450, podendo ocorrer um aumento na biodisponibilidade ou uma diminuição na atividade do tamoxifeno em tumores responsivos ao estrogênio, bem como uma redução nos níveis de metabólitos ativos do fármaco via inibição do CYP2D6. |
Os artigos selecionados para a construção deste estudo foram todos pesquisados nas bases de dados Pubmed, Web Of Science, Medline, Science Direct, World Wide Science, possibilitando a identificação de algumas correlações após o escrutínio dos materiais, e as variantes que se destacaram foram: ano de publicação; amostragem e os principais efeitos apontados pelos autores.
4 REVISÃO INTEGRATIVA
No presente estudo que teve como objetivo elucidar, por meio de revisão bibliográfica, os principais medicamentos inibidores da CYP2D6 e como eles influenciam o efeito terapêutico do tamoxifeno, os resultados obtidos nos mostrou que diversos medicamentos influenciam negativamente no efeito terapêutico do tamoxifeno, diminuindo sua eficácia no tratamento devido à inibição da enzima responsável pela sua metabolização.
Potenciais interações medicamentosas são habituais entre indivíduos com câncer em terapia oral. Profissionais da área de saúde devem estar preparados a essas interações. Elas estão diretamente relacionadas à metabolização pelas enzimas do citocromo P450 (CYP). Por meio de inibição ou indução das isoenzimas CYP, as concentrações plasmáticas e tumorais, a ação antitumoral e a toxicidade de tratamentos antineoplásicos podem ser modificadas (VAN et al., 2013).
Para Mannheimer et al., (2010) as interações medicamentosas que estão relacionadas à bioativação prejudicada de pró-drogas podem ser esquecidas na prática clínica em relação as interações que ocasionam a concentração de drogas e reações adversas, sendo as interações relacionadas aos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) dominam devido a sua utilização generalizada e a suas propriedades inibitórias da enzima CYP2D6.
Segundo De Bocket et al., (2012) recomenda-se não utilizar a combinação do tamoxifeno com inibidor potente da CYP2D6, caso seja indispensável a utilização de um antidepressivo, deve ser administrado um fármaco com pequena ação inibitória sobre a CYP2D6. Corroborando com o estudo de Lammmers et al., (2010) o fenótipo CYP2D6 é essencial na previsão de resultados na terapia em pacientes que estão utilizando o tamoxifeno para carcinoma de mama metastático . A coadministração de inibidores da enzima CYP2D6 prejudica o tratamento com tamoxifeno, consequentemente possuindo desta forma um cuidado especial.
De acordo com o estudo realizado por Kelly et al., (2010) a escolha de medicamentos antidepressivos para o tratamento pode afetar consideravelmente a sobrevida de pacientes com câncer de mama que utilizaram o fármaco tamoxifeno. Sua análise consiste na função da enzima CYP2D6 que realiza a ativação metabólica do tamoxifeno e destacaram-se diversas interações medicamentosas corriqueiras, largamente desprezadas podendo ser evitadas. A utilização do tamoxifeno é essencial para o tratamento de pacientes com câncer de mama com receptor hormonal positivo, não possuindo relação direta com a idade ou estágio da patologia. Na ocasião de co-prescrição deste fármaco com antidepressivos faz-se necessário cautela e uma escolha precisa por medicamentos que apresentem baixas ou nenhuma inibição da enzima CYP2D6, assim não alterando a eficácia do tratamento (KELLY, Catherine M. et al., 2010).
É alegado por Lash et al., (2010) que 25% dos enfermos com câncer de mama sofrem de depressão após o diagnostico da doença, havendo a necessidade de metade desses pacientes utilizarem medicamentos psicotrópicos. Dentro desta classe estão os inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), utilizados para a conclusão do tratamento. Estes também são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP2D6), e a utilização de ISRS juntamente com o tamoxifeno obtiveram resultados que demonstraram uma redução da ação terapêutica dos metabólitos do tamoxifeno, podendo acarretar em uma recorrência do câncer de mama (LASH et al., 2010).
Ratificando o estudo feito por Lash, a pesquisa de Binkhorst et al., (2016) afirma que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina e norepinefrina (ISRSN) possuem características de inibir a enzima CYP2D6 em diversos níveis. Fármacos como a paroxetina e a fluoxetina são inibidores potentes da enzima CYP2D6, que mostraram reduzir drasticamente a produção de endoxifeno e prejudicar o resultado clínico em pacientes que receberam o tamoxifeno. Entretanto, medicamentos como a venlafaxina e escitalopram são opções mais seguras para indivíduos que utilizam o tamoxifeno, pois ambas as drogas inibem limitadamente a CYP2D6 diminuindo em parte as concentrações de endoxifeno.
De acordo com Dusetzina et al., (2013) entre as pacientes com carcinoma de mama começando o tratamento com o tamoxifeno, foram encontradas reduções consideráveis na utilização de inibidores fortes da CYP2D6 após informações de potenciais interações medicamentosas. Ocorreram também aumentos no uso de inibidores fracos e nenhuma alteração na utilização de antidepressivos, indicando alterações de inibidores potentes da CYP2D6 para mais tênue. No ano de 2010, os inibidores potentes da CYP2D6 foram co-prescritos com o tamoxifeno em torno 15% dos indivíduos em uso de antidepressivos. Esse decréscimo na co-prescrição de inibidores potentes da CYP2D6 indicam que os profissionais que tratam de pacientes com câncer de mama verificaram as informações conforme eventuais perigos de interações medicamentosas.
Segundo Henderson et al., (2016) a rifampicina não deve ser utilizada por indivíduos em terapia com tamoxifeno para câncer de mama, exceto quando a eficácia continuada do tamoxifeno consiga ser efetiva através da avaliação dos níveis de endoxifeno. As interações medicamentosas representam um perigo considerável no benefício terapêutico em pacientes que utilizam o tamoxifeno.
No estudo realizado por Hussaarts et al., (2019) a utilização de curcumina (com e sem piperina) prejudica consideravelmente a farmacocinética do tamoxifeno e do endoxifeno, em pacientes com fenótipo de metabolismo extenso, tendo uma ação inibitória sobre diversas enzimas da CYP, tais como a CYP3A4 e a CYP2D6.Destarte, os enfermos podem ser privados da terapêutica adequada com tamoxifeno, possuindo baixos níveis plasmáticos de endoxifeno prejudicando a eficácia do tratamento. Assim, os pacientes devem ser instruídos a interromper a utilização da curcumina no decorrer do tratamento com o tamoxifeno, ou deve-se avaliar a ação do tratamento com o tamoxifeno.
Segundo Ben-Arye et al., (2016) a capacidade para interações ervamedicamento é conferida especialmente a ação metabolizadora de medicamentos realizada pelo citocromo P450 (CYP450), a indução da CYP pode ocasionar a diminuição da biodisponibilidade influenciando na eficácia dos agentes anticâncer. A utilização de medicamentos fitoterápicos, que é preponderante em países localizados no Oriente Médio, possuindo diversas ações potencialmente prejudiciais como: efeitos tóxicos diretos, interações prejudiciais com fármacos anticâncer e aumento da quimiossensibilidade das células tumorais.
5 CONCLUSÃO
Diante deste estudo conclui-se que existem diversos medicamentos que afetam a eficácia terapêutica através da inibição da enzima CYP2D6, requerendo cuidados e uma minuciosa observação por parte dos profissionais de saúde, para que futuros erros possam ser evitados. A literatura comprova que as interações afetam a qualidade do tratamento de paciente com câncer de mama, sendo capaz de prejudicar a saúde destes indivíduos.
Para propiciar uma qualidade na terapia dos pacientes, os profissionais da saúde necessitam de algumas informações peculiares sobre medicamentos que podem contribuir para um menor impacto sobre o tratamento do câncer de mama, melhorando assim a qualidade da terapia e como consequência uma melhor qualidade de vida do paciente.
Através deste escrutínio observou-se ainda a importância da enzima CYP2D6 na metabolização de fármacos, sendo imprescindível no tratamento do câncer de mama.
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