THE DIAGNOSTIC CHALLENGE OF HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS IN SEVERE PEDIATRIC PATIENTS
EL DESAFÍO DIAGNÓSTICO DE LA LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS GRAVES
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202408231408
Milena Simões Rocha1; Renata Muniz da Cunha2; Maria Fernanda Antelo Botelho3; Stephanie Henrique Valente4; Raphaela Castanheira de Sousa5; Bruna Thalita Torres Lima6; Giuliana Sahione Bessil de Carvalho7; Maria Julia Andrade Loureiro8; Mariana Costa Barreira9; Matheus Oliveira Gomes Peres Machado10
RESUMO
Introdução: este relato de experiência documenta o manejo de uma paciente de 7 anos com histórico de hipoglicemia neonatal, litíase biliar e baixa estatura, internada com sepse pulmonar que evoluiu para choque séptico e grave disfunção cardiovascular. O diagnóstico incluiu síndrome inflamatória multissistêmica (MISC) e síndrome de ativação macrofágica (SAM), com confirmação de COVID-19 positivo. Metodologia: os dados foram extraídos do prontuário da paciente, com uma revisão detalhada desde a admissão até a alta. A metodologia incluiu a análise dos exames laboratoriais, resultados de imagens e a documentação das intervenções terapêuticas. A descrição do caso foi estruturada cronologicamente, detalhando a evolução clínica e a resposta às terapias administradas. As principais intervenções incluíram o uso de aminas (dobutamina, adrenalina, noradrenalina e milrinona), hidrocortisona, imunoglobulina e metilprednisolona. A análise focou no impacto dessas terapias na condição da paciente e na necessidade de ajustes contínuos no tratamento. Considerações finais: este relato ilustra o manejo complexo de um caso pediátrico que envolveu sepse pulmonar, MISC, SAM e linfohistiocitose hemofagocítica (HLH). Destaca-se a complexidade do tratamento de condições graves e raras em pediatria, onde a administração de imunoglobulina e metilprednisolona foi crucial para o manejo inicial, ajudando a estabilizar a função cardiovascular e a melhorar a resposta inflamatória. A monitorização contínua da função cardiovascular e dos marcadores inflamatórios foi essencial para ajustar as intervenções e otimizar o tratamento. O caso enfatiza a importância de uma abordagem terapêutica abrangente e um acompanhamento rigoroso para lidar com múltiplas facetas de condições críticas. A colaboração entre diferentes especialidades médicas e a aplicação de protocolos específicos foram fundamentais para o sucesso do tratamento e a recuperação da paciente.
Palavras-chave: síndrome inflamatória multissistêmica; síndrome de ativação macrofágica; choque séptico; disfunção cardiovascular grave.
ABSTRACT
Introduction: this case report details the management of a 7-year-old patient with a history of neonatal hypoglycemia, biliary lithiasis, and short stature, who was admitted with pulmonary sepsis that progressed to septic shock and severe cardiovascular dysfunction. The diagnoses included multisystem inflammatory syndrome (MISC) and macrophage activation syndrome (MAS), with positive COVID-19. Methodology: data were extracted from the patient’s medical records, involving a thorough review from admission to discharge. The methodology included analyzing laboratory tests, imaging results, and documenting therapeutic interventions. The case was described chronologically, detailing clinical progression and response to administered therapies. Key interventions included the use of vasopressors (dobutamine, adrenaline, noradrenaline, and milrinone), hydrocortisone, immunoglobulin, and methylprednisolone. The analysis focused on the impact of these therapies on the patient’s condition and the need for ongoing adjustments in treatment. Conclusions: this report illustrates the management of a complex pediatric case involving pulmonary sepsis, MISC, MAS, and hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). The experience underscores the complexity of treating severe and rare conditions in pediatrics. The administration of immunoglobulin and methylprednisolone was crucial in the initial management, helping to stabilize cardiovascular function and improve the inflammatory response. Continuous monitoring of cardiovascular function and inflammatory markers was essential for adjusting interventions and optimizing treatment. The case highlights the importance of a comprehensive therapeutic approach and rigorous follow-up to address multiple facets of critical conditions. Collaboration among medical specialties and the application of specific protocols were fundamental to the success of the treatment and the patient’s recovery.
Keywords: multisystem inflammatory syndrome; macrophage activation syndrome; septic shock; severe cardiovascular dysfunction.
RESUMEN
Introducción: este relato de experiencia documenta el manejo de una paciente de 7 años con historial de hipoglicemia neonatal, litiasis biliar y baja estatura, que fue internada con sepsis pulmonar que evolucionó a shock séptico y grave disfunción cardiovascular. Los diagnósticos incluyeron síndrome inflamatorio multisistémico (MISC) y síndrome de activación de macrófagos (SAM), con COVID-19 positivo. Metodología: los datos se extrajeron del prontuario de la paciente, con una revisión detallada desde la admisión hasta el alta. La metodología incluyó el análisis de exámenes de laboratorio, resultados de imágenes y documentación de las intervenciones terapéuticas. El caso se describió cronológicamente, detallando la evolución clínica y la respuesta a las terapias administradas. Las principales intervenciones incluyeron el uso de aminas (dobutamina, adrenalina, noradrenalina y milrinona), hidrocortisona, inmunoglobulina y metilprednisolona. El análisis se centró en el impacto de estas terapias en la condición de la paciente y la necesidad de ajustes continuos en el tratamiento. Consideraciones Finales: este relato ilustra el manejo de un caso pediátrico complejo que involucra sepsis pulmonar, MISC, SAM y linfocitosis hemofagocítica (HLH). La experiencia subraya la complejidad del tratamiento de condiciones graves y raras en pediatría. La administración de inmunoglobulina y metilprednisolona fue crucial para el manejo inicial, ayudando a estabilizar la función cardiovascular y mejorar la respuesta inflamatoria. La monitorización continua de la función cardiovascular y de los marcadores inflamatorios fue esencial para ajustar las intervenciones y optimizar el tratamiento. El caso destaca la importancia de un enfoque terapéutico integral y un seguimiento riguroso para abordar múltiples facetas de condiciones críticas. La colaboración entre especialidades médicas y la aplicación de protocolos específicos fueron fundamentales para el éxito del tratamiento y la recuperación de la paciente.
Palabras clave: síndrome inflamatorio multisistémico; síndrome de activación de macrófagos; shock séptico; disfunción cardiovascular grave.
INTRODUÇÃO
O caso apresenta uma paciente de 7 anos de idade, com história clínica pregressa de hipoglicemia desde o nascimento, além de litíase biliar e baixa estatura. Foi admitida no centro de terapia intensiva pediátrico do hospital local apresentando quadro de sepse de foco pulmonar, que rapidamente progrediu para choque séptico, resultando em grave disfunção cardiovascular. A hipótese diagnóstica, de acordo com a clínica apresentada e a avaliação dos exames laboratoriais, sugeriu a presença de uma Síndrome Inflamatória Multissistêmica (MISC) e/ou Síndrome de Ativação Macrofágica (SAM).
Além disso, nas sorologias realizadas, houve positividade dos anticorpos IgG e IgM tanto para COVID-19 quanto para citomegalovirose e rotavírus positivo. Durante a internação, a paciente necessitou de doses elevadas de aminas vasoativas, como dobutamina, adrenalina, noradrenalina e milrinona, além de receber uma dose de choque de hidrocortisona a fim de estabilizar o quadro apresentado. Apesar dessas intervenções, a paciente evoluiu com disfunção cardiovascular biventricular, com comprometimento da função sistólica e diastólica grave, o que exigiu a continuidade do uso de milrinona.
Devido a febre persistente e altos níveis de marcadores inflamatórios, o tratamento foi complementado com a administração de imunoglobulina e pulsoterapia com metilprednisolona, visando controlar a resposta inflamatória exacerbada associada à MISC e/ou SAM. Pela condição crítica da paciente, não foi possível realizar o aspirado de medula óssea naquele momento. Com o avanço do tratamento, a paciente apresentou uma resposta positiva, evidenciada pela melhora da febre e do choque refratário. No entanto, a disfunção ventricular grave persistiu, resultando em uma fração de ejeção (FE) inferior a 30%, mantendo a dependência de suporte inotrópico.
Laboratorialmente, a paciente mantinha os marcadores inflamatórios altos, além de triglicerídeos e ferritina em curva ascendente. O FAN mostrou-se positivo, com título de 1:320 e padrão nuclear pontilhado fino. Após o parecer da reumatologia, optou-se pela administração de uma segunda dose de imunoglobulina (2 g/kg), o que resultou em uma significativa melhora na função cardíaca, com a fração de ejeção de 79%, permitindo a suspensão gradual da milrinona.
Concomitantemente, houve uma redução nos níveis de marcadores inflamatórios, como ProBNP, D-dímero, CK, CK-MB e triglicerídeos. Entretanto, a ferritina continuou a aumentar, enquanto a velocidade de hemossedimentação (VHS) apresentou queda. A paciente foi submetida a um aspirado de medula óssea, cujo resultado mostrou uma medula hipocelular para a sua faixa etária, sem presença de células patológicas ou atípicas. Foram observadas séries neutrofílicas com hiperssegmentação, além de macrófagos com hemofagocitose e micromegacariócitos plaquetogênicos.
Esses achados colaboraram para o diagnóstico de linfohistiocitose hemofagocítica (HLH). Diante desse quadro, o hematologista em conjunto com o reumatologista definira como abordagem o início do protocolo de tratamento HLH-2004, com exceção do uso de etoposídeo, devido à disfunção hepática. Em razão do quadro crítico, a paciente possuia indicação de plasmaférese como parte do manejo terapêutico. Por fim, a paciente encontra-se em ventilação mecânica invasiva (VMI), com saturação de oxigênio adequada e gasometria estável.
Hemodinamicamente estável sem necessidade de aminas vasoativas, último ecocardiograma com uma boa contratilidade cardíaca, com fração de ejeção superior a 80%. O manejo inclui sedoanalgesia, antibioticoterapia e outras drogas. Clinicamente, apresenta-se hipocorada 1+/4+, ictérica 2+/4+, com presença de hepatomegalia e ascite ao exame abdominal. Sendo assim, este trabalho aborda um relato de experiência de uma paciente crítica com acometimentos sistêmicos graves e evidencia a importância da abordagem precoce após a confirmação diagnóstica de uma doença potencialmente fatal.
METODOLOGIA
Este relato de experiência é uma abordagem metodológica que permite a análise e a documentação de vivências práticas e experiências contextos variados, em ambientes acadêmicos. Essa metodologia busca não apenas descrever eventos e práticas, mas também refletir criticamente sobre os processos, decisões e resultados envolvidos.
A primeira etapa da metodologia do relato de experiência é a contextualização que motivou a experiência. Foi fornecido um panorama claro para compreensão, contexto e as condições em que a experiência se desenvolveu. Ao descrever a experiência, o foco é detalhar a experiência vivida de forma clara e objetiva, devendo incluir atividades realizadas, metodologias empregadas e estratégias adotadas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A linfohistiocitose hemofagocítica (HLH) trata-se de uma síndrome multissistêmica, hiperinflamatória e potencialmente fatal, caso não tratada de forma precoce. Sua etiologia se deve à ativação persistente e descontrolada de células T citotóxicas, com consequente liberação maciça de mediadores pró-inflamatórios, como interferon-γ, interleucinas (1, 6, 18) e fator de necrose tumoral (células natural-killers). Os órgãos acometidos, como fígado e medula óssea, apresentam disfunção, acúmulo de macrófagos fagocitários, além de amplificar a ativação exacerbada de células e a liberação de citocinas.
A HLH pode ser desencadeada por causas infecciosas, principalmente vírus do grupo herpes vírus – Epstein-Baar é o mais associado à doença – e, secundário à citomegalovírus como a paciente do caso descrito, a qual apresentou IgG e IgM positivos para COVID-19, citomegalovirose, além de rotavírus positivo. As causas não infecciosas podem ser por doenças autoimunes, neoplasias, pós-transplante, imunodeficiências primárias, quimioterápicos, fenitoína, antirretrovirais e agentes biológicos, entre outros.
Em casos em que há um fator desencadeante, trata-se da forma secundária ou adquirida de HLH. Em contrapartida, a forma primária, familiar ou genética ocorre devido a mutações nos genes responsáveis pela etapa da formação dos grânulos citotóxicos e ativação dos linfócitos T.
Além disso, a síndrome de ativação macrofágica (SAM) é a denominação dada a HLH secundária a doenças reumatológicas, mais frequentemente AIJ sistêmica e/ou lúpus eritematoso sistêmico, sendo uma patologia subdiagnosticada graças às suas similaridades clínicas e laboratoriais. Seus achados laboratoriais mais característicos são: hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, queda da VHS, apresentados pela paciente acima, e ainda, aumento de transaminases, citopenias (absolutas ou relativas), queda do fibrinogênio e elevação da proteína C reativa (PCR).
Na conjuntura atual, são necessários 5 de 8 critérios para determinar o diagnóstico de HLH. São eles: febre; citopenias, pelo menos em duas linhagens do sangue periférico; hiperferritinemia; esplenomegalia; hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia; hemofagocitose em medula óssea, baço ou linfonodo; níveis de CD-25 elevados; ausência ou redução da atividade de células natural-killers.
Porém, estudos recentes apontam que alguns pacientes podem não apresentar todos os critérios necessários para realização do diagnóstico no início do quadro, com aparecimento dos mesmos durante o curso da doença, o que pode impactar no início tardio do tratamento terapêutico. Assim, faz-se necessário um alto nível de suspeição clínica para maximizar as chances de sobrevida desses pacientes.
Após um estudo retrospectivo com 323 pacientes apresentando linfohistiocitose hemofagocítica, foi identificado a presença de febre (100%), hiperferritinemia (92,8%), esplenomegalia (73,7%), plaquetopenia (70,7%), hemofagocitose (68,1%), hipofibrinogenemia (57,9%) e neutropenia (56,8%) entre os critérios mais frequentes. Outros trabalhos apresentaram resultados semelhantes.
Para corroborar com o diagnóstico junto a correlação clínica, os achados da aspiração da medula óssea evidenciando medula óssea hipocelular, hipersegmentação neutrofílica, macrófagos com hemofagocitose e micromegacariócitos, tornam-se consistentes para HLH. Isso se deve à ativação imune excessiva, citopenias e hemofagocitose na medula óssea. Um estudo envolvendo 64 pacientes demonstrou que 82,2% exibiram hemofagocitose em aspirados de medula óssea, apoiando sua relevância diagnóstica em casos de HLH.
No que diz respeito ao tratamento, o protocolo HLH-2004 é frequentemente empregado, combinando agentes imuno e mielossupressores. Originalmente implementado em 1994, foram realizados novos estudos e, em 2004, houve uma atualização das medidas terapêuticas. Foi então, introduzida a ciclosporina A no início da terapia de indução, para o aumento da intensidade do tratamento e para interromper a hiperinflamação provocada pelo excesso de citocinas e combinado a dexametasona e o metotrexato intratecal no caso de envolvimento do sistema nervoso central (SNC).
Em casos de insuficiência hepática como abordado no caso apresentado, o uso de etoposídeo pode ser contraindicado devido ao seu metabolismo hepático, necessitando de tratamentos alternativos. Dessa maneira, apesar de um protocolo bem estabelecido, é crucial que cada caso seja abordado de maneira individualizada para melhor prognóstico dos pacientes afetados.
O aumento de marcadores inflamatórios, como triglicerídeos e ferritina, juntamente com um FAN positivo (no caso abordado: 1:320, com padrão nuclear pontilhado fino), sugere um processo autoimune ou inflamatório. A administração de imunoglobulina alinha-se às estratégias para lidar com respostas autoimunes graves, particularmente em contextos pós-virais, onde marcadores pró-inflamatórios elevados são comuns.
Após a segunda dose de imunoglobulina, foi observada uma melhora significativa na função cardíaca, reforçando a ideia de que a imunoterapia direcionada pode mitigar a inflamação cardíaca e melhorar os resultados em pacientes com manifestações autoimunes. Assim, a combinação de terapia com imunoglobulina e corticosteroides mostra-se benéfica no controle de doenças cardíacas inflamatórias associadas à atividade autoimune.
Ademais, altas doses de aminas, como dobutamina, adrenalina, noradrenalina e milrinona, combinadas com uma dose de choque de hidrocortisona, podem ser benéficas no tratamento da disfunção cardiovascular grave. Em recém-nascidos, doses médias a altas de catecolaminas geralmente levam à dependência, mas a adição de hidrocortisona em baixas doses demonstrou normalizar o estado cardiovascular e reduzir a necessidade de suporte vasopressor. Além disso, a milrinona, um inodilatador, demonstrou eficácia em casos de choque cardiogênico, aumentando o débito cardíaco e permitindo a redução das doses de catecolaminas.
Sendo assim, o risco de eventos cardíacos adversos durante a terapia com catecolaminas em altas doses exige monitoramento cuidadoso e consideração do papel da hidrocortisona na mitigação desses efeitos. No geral, a combinação desses tratamentos pode melhorar os resultados na disfunção cardiovascular grave, mas mais pesquisas são necessárias para otimizar os protocolos e avaliar os efeitos a longo prazo.
O tratamento da MISC, em casos que apresentam febre persistente e marcadores inflamatórios elevados, em geral, envolve o uso de imunoglobulina intravenosa (IVIG) e glicocorticoides, como a metilprednisolona. Pesquisas indicam que esses tratamentos são cruciais para abordar a resposta hiperinflamatória associada ao MISC, que pode levar a complicações graves, incluindo disfunção cardíaca. Em um estudo envolvendo 64 pacientes com MISC, 70% receberam tratamento inicial com IVIG combinado com glicocorticoides, enquanto um subgrupo menor (8%) foi submetido à pulsoterapia com metilprednisolona.
Outro estudo destaca que a pulsoterapia com metilprednisolona sozinha produziu resultados favoráveis comparáveis aos que receberam IVIG, sugerindo sua eficácia em ambientes com recursos limitados. No entanto, a combinação de ambos os tratamentos pode aumentar as taxas de sobrevivência e reduzir as complicações. Em suma, a evidência apoia o uso de imunoglobulina e glicocorticoides como terapias de primeira linha para o controle do MISC, particularmente em casos com marcadores inflamatórios significativos e febre persistente.
A necessidade de plasmaférese em pacientes com sintomas graves e refratários indicam uma deterioração crítica que não é incomum em casos de HLH, especialmente quando mostra-se complicada por falência múltipla de órgãos. A necessidade de ventilação mecânica invasiva ressalta ainda mais a gravidade da condição, pois a HLH pode levar a um rápido declínio clínico e a altas taxas de mortalidade se não for tratada prontamente.
Nos casos em que um paciente com HLH em uso de VMI e com clínica de icterícia, hepatomegalia e ascite, o uso de sedoanalgesia com fentanil e cetamina é apoiado. Foi demonstrado que a cetamina, quando combinada com propofol, fornece analgesia eficaz com menores níveis de dor percebida e diminui o risco de dessaturação de oxigênio em comparação com combinações de fentanil/midazolam, tornando-a uma opção adequada para pacientes em condições mais críticas.
Além disso, as propriedades da cetamina como antagonista do receptor NMDA podem ajudar a controlar a hiperalgesia induzida por opioides, o que pode ser relevante dada a condição refratária da paciente. A combinação de cetamina e fentanil pode facilitar a sedação adequada e, ao mesmo tempo, minimizar os possíveis efeitos adversos. No geral, essa abordagem se alinha às evidências atuais que defendem a analgesia multimodal em cenários clínicos complexos.
Sem tratamento, a linfohistiocitose hemofagocítica é rapidamente progressiva e evolui quase sempre de forma fatal. A taxa de mortalidade sem terapia terapêutica na doença secundária não se encontra tão bem definida, mas estima-se que seja cerca de 50-75%. Deste modo, é de extrema importância o diagnóstico precoce e o rápido início de tratamento, cujos objetivos principais são a supressão da hiperinflamação e atuação incisiva na doença subjacente.
CONCLUSÃO
A experiência clínica aborda um caso desafiador de uma paciente pediátrica com diversas repercussões graves, incluindo choque séptico, disfunção cardiovascular biventricular, marcadores inflamatórios alterados e diagnóstico final de linfohistiocitose hemofagocítica. O artigo ressalta a complexidade no manejo da doença e a importância da abordagem precoce do HLH para um bom prognóstico. A suspeição inicial, em conjunto com a confirmação diagnóstica e o pronto início do tratamento com a implementação do protocolo adequado foram cruciais para a melhora terapêutica da paciente.
Dessa forma, é indiscutível a importância da equipe multiprofissional capacitada e a adaptação da terapia direcionada de acordo com a evolução clínica do quadro. A análise crítica dos resultados obtidos e das estratégias empregadas são capazes de fornecer insumos e orientar práticas futuras, aprimorando a abordagem clínica em casos semelhantes.
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1Graduando em Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: ifsmilenasimoes@gmail.com
2Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: renatamuniz@unigranrio.br
3Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: mariaantelo1@unigranrio.br
4Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: stephanie.henrique@hotmail.com
5Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: raphaelasousa@unigranrio.br
6Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: brunathalita96@hotmail.com
7Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: giusahione.gs@gmail.com
8Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: mjulia890@gmail.com
9Graduando de Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: mariana.cbarreira@gmail.com
10Graduado em Medicina
Universidade Unigranrio, Duque de Caxias, Brasil
E-mail: matheusogpmachado@gmail.com