CONGENITAL NEUROBLASTOMA – THE IMPORTANCE OF EARLY DIAGNOSIS IN NEONATOLOGY – A SYSTEMATIC LITERATURE REVIEW WITH AN ILLUSTRATIVE CASE
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202408291820
Rebeca Guimarães Mota; Márcia Viana Carlos Cardoso; Aline Simone Dantas Siqueira Carvalho; Adenilson Oliveira Gomes; Carolina Madalena Souza Pinto Alvares.
RESUMO
Introdução: o neuroblastoma (NBL) é um tumor derivado da crista neural (Fiscella et al., 2021), sendo o tumor maligno mais frequente no período neonatal (Oliveira et al., 2015). Responsável por 5% dos casos de NBL diagnosticados anualmente (Minakova e Lang, 2020) e por mais de 20% dos cânceres neonatais (Fisher e Tweddle, 2012), com a maioria dos casos diagnosticados no primeiro mês após o nascimento. O diagnóstico pode ser baseado em um único achado, ou se manifesta como doença metastática agressiva. A sua localização principal é na região suprarrenal, tendo um frequente envolvimento hepático. A suspeita diagnóstica pode ser realizada na fase fetal, devido aos achados de ultrassonografia (USG) da massa abdominal ou no período pós-natal (Fiscella et al., 2021). Cerca de 20% dos NBL neonatais apresentam compressão da medula espinhal, exigindo diagnóstico e tratamento imediatos, com esteroides e quimioterapia (Fisher e Tweddle, 2012). Objetivos: analisar as várias informações a respeito do diagnóstico precoce do NBL congênito, focando em crianças menores de um ano. Além de relatar o caso de um paciente recém-nascido (RN) no estado de Rondônia. Justificativa: avaliar as características clínicas, epidemiológicas e a sobrevida dos neonatos com NBL. A patologia é incomum e de apresentação clínica inespecífica, portanto é necessário que se estabeleçam diagnósticos diferenciais e o tratamento adequado. Metodologia: revisão sistemática, tendo suas informações colhidas através de diversos portais como SciELO, MEDLINE, LILACS e Google Acadêmico. Dados dos anos de 2005 a 2022.
Palavras-chave: neuroblastoma congênito, tumor neonatal, metástase, recém-nascido, glândula suprarrenal.
ABSTRACT
Introduction: neuroblastoma (NBL) is a tumor derived from the neural crest (Fiscella et al., 2021), being the most common malignant tumor in the neonatal period (Oliveira et al., 2015). Responsible for 5% of NBL cases diagnosed annually (Minakova and Lang, 2020) and more than 20% of neonatal cancers (Fisher and Tweddle, 2012), with the majority of cases diagnosed within the first month after birth. The diagnosis may be based on a single finding, or manifest as aggressive metastatic disease. Its main location is in the adrenal region, with frequent liver involvement. The suspected diagnosis can be made in the fetal phase, due to ultrasound (USG) findings of the abdominal mass or in the postnatal period (Fiscella et al., 2021). About 20% of neonatal NBL present with spinal cord compression, requiring immediate diagnosis and treatment, with steroids and chemotherapy (Fisher and Tweddle, 2012). Objectives: analyze the various information regarding the early diagnosis of congenital NBL, focusing on children under one year of age. In addition to reporting the case of a newborn patient (NB) in the state of Rondônia. Justificative: evaluate the clinical, epidemiological characteristics and survival of newborns with NBL. The pathology is uncommon and has a non-specific clinical presentation, therefore it is necessary to establish differential diagnoses and appropriate treatment. Methodology: systematic review, with information collected through various portals such as SciELO, MEDLINE, LILACS and Google Scholar. Data from 2005 to 2022.
Keywords: congenital neuroblastoma, neonatal tumor, metastasis, newborn, adrenal gland.
INTRODUÇÃO
O NBL é um tumor derivado da crista neural (Fiscella et al., 2021), podendo estar localizado em qualquer parte da cadeia nervosa simpática neuroectodérmica (Domínguez et al., 2022). Também é o tumor maligno mais frequente no período neonatal (Oliveira et al., 2015), dando origem a vários tumores heterogêneos ao longo do eixo simpatoadrenal. Responsável por 5% dos casos de NBL diagnosticados anualmente (Minakova e Lang, 2020) e por mais de 20% dos cânceres neonatais (Fisher e Tweddle, 2012), com a maioria dos casos sendo diagnosticados no primeiro mês após o nascimento. Curiosamente, os neonatos demonstram uma trajetória única da doença em comparação com as crianças maiores de um ano de idade (Minakova e Lang, 2020). Existe uma ampla variabilidade na sua forma de apresentação. O seu diagnóstico pode ser baseado em um único achado, embora também possa se manifestar como doença metastática agressiva (Fiscella et al., 2021). Os sintomas dependem da localização do tumor primário e da presença de síndromes paraneoplásicas ou de metástases (Domínguez et al., 2022). A sua localização principal é na região suprarrenal, tendo um frequente envolvimento hepático massivo. A suspeita diagnóstica pode ser realizada na fase fetal, devido aos achados de USG da massa abdominal ou no período pós-natal (Fiscella et al., 2021).
Cerca de 20% dos NBL neonatais apresentam a compressão da medula espinhal, exigindo diagnóstico imediato, tratamento com esteroides e quimioterapia (Fisher e Tweddle, 2012). Considera-se NBL congênito aquele detectado durante a gravidez ou até 28 dias após o nascimento (Domínguez et al., 2022). Metade dos pacientes são diagnosticados por volta dos 2 anos de idade (Dávila e Chavez, 2005), aproximadamente 80% dos casos ocorrem antes do 4° ano de vida, a idade média no momento do diagnóstico é de 21 meses (Costa et al., 2014) e após esse período, apenas casos esporádicos são observados (Dávila e Chavez, 2005). O NBL representa o tumor sólido extracraniano mais comum da infância (Costa et al., 2014). Pacientes com doença sem sintomas de risco de vida, sem o acometimento de órgãos ou sem as características genéticas adversas como a amplificação do gene MYCN (marcador molecular do NBL) ou das anormalidades cromossômicas segmentares, podem ser observados com segurança para regressão espontânea, que também pode ocorrer com outros NBL neonatais localizados. A triagem universal não é indicada, mas se for direcionada para os bebês com risco de NBL hereditário, ela é apropriada. Estudos futuros terão como objetivo observar mais pacientes sem genética adversa ou características de risco de vida (Fisher e Tweddle, 2012).
OBJETIVOS
Analisar as informações a respeito do diagnóstico precoce do NBL congênito, principalmente com foco na neonatologia e em crianças menores de um ano. Coletar dados de várias referências distintas e compactá-las em um único documento para facilitar o entendimento dos profissionais de saúde. Além de descrever o caso de um paciente recém-nascido (RN) portador desse tumor no estado de Rondônia, visando demonstrar como foi realizado o diagnóstico até chegar ao tratamento adequado.
JUSTIFICATIVA
Considerando a grande escassez de publicações com casuísticas relevantes em nosso meio e o complexo diagnóstico clínico do NBL, foi realizado este estudo com o objetivo de avaliar as diversas características clínicas, epidemiológicas e a sobrevida dos neonoatos com NBL, além de enriquecer o conhecimento sobre o assunto entre os neonatologistas. As crianças menores de um ano, no momento do diagnóstico, têm uma taxa de sobrevida mais alta comparada à aquelas com o diagnóstico acima de um ano, ou seja, quanto mais jovem o paciente for perante o diagnóstico, maior sua chance de sobrevivência.
A importância desse estudo se dá por tratar-se de uma patologia incomum quando comparada a todos os acometimentos recorrentes do RN, apresentando também uma clínica inespecífica, o que pode complicar o diagnóstico, o manejo precoce, podendo assim reduzir o sucesso terapêutico. Ademais, pode contribuir para alertar os profissionais de saúde quanto à necessidade de se estabelecerem diagnósticos diferenciais, bem como para a literatura científica, ao apresentar um desfecho positivo secundário ao tratamento adequado instituído.
METODOLOGIA
Foi realizado busca de descritores na base Descritores em Ciências da Saúde (DeCS / MeSH). Os descritores escolhidos foram: neuroblastoma congênito, neoplasias das glândulas suprarrenais, recém-nascido, metástase, neonato, tumor neonatal.
No portal regional da Bibilioteca Virtual em Saúde (Bireme) foram incluídos estes descritores com seus respectivos índices booleanos, sendo aplicados os filtros: assunto principal (neuroblastoma, doenças do recém-nascido), idioma (inglês, espanhol e português), base de dados (SciELO, MEDLINE, LILACS, PubMed, WPRIM, IBECS, CUMED, BINACIS, Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo), não foi delimitado o tipo de estudo e o intervalo foi nos últimos cinco anos, então foram encontrados 52 artigos, a maioria relato de caso. Com a escassez de artigos foi expandido para 10 anos, sendo encontrados 97 artigos. Foram selecionados sete artigos, em português, inglês e espanhol, dos anos de 2014 a 2022.
Pela escassez dos artigos, foi buscado o Portal de Periódicos da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), nesse portal a pesquisa foi realizada com o descritor “neuroblastoma congênito” e foi estendida para um período de 1978 até 2024, nele foram encontrados 175 artigos em inglês, espanhol e português, sendo sua maioria relato de caso. Foram selecionados 15 artigos, nesses idiomas citados, dos anos de 2005 a 2022.
No Google Acadêmico, utilizando as palavras-chaves “neuroblastoma congênito” e o filtro de artigos até cinco anos, artigos relevantes e artigos de revisão foram encontrados 828 artigos, foram selecionados 21 artigos, em português, espanhol e inglês, dos anos de 2019 a 2024. No total foram utilizados cinco artigos, nos três idiomas citados, datados de 2020 a 2022. Os artigos foram estudados e os resultados importantes obtidos foram descritos em nossos próprios resultados.
REVISÃO SISTEMÁTICA
Uma massa adrenal sólida na USG pré-natal sugere o diagnóstico de NBL congênito. Então se faz necessário o diagnóstico diferencial com outras doenças como a hidronefrose, hemorragia adrenal e sequestro pulmonar extralobar infradiafragmático. Devido ao uso crescente da USG pré-natal, a detecção do NBL tem aumentado nos últimos anos, assim ganhando maior importância no conhecimento sobre seu manejo em lactentes (Domínguez et al., 2022). Os tumores neuroblásticos periféricos são aqueles que derivam das células primordiais da crista neural e são compostos por um, dois ou mais dos seguintes componentes: neuroblastos indiferenciados, neurópilo, neuroblastos em vários estágios de maturação, células ganglionares, processos neuríticos maduros, células de Schwann e tecido fibroso. Esses tumores estão localizados no sistema nervoso simpático, comprometem a medula adrenal, os gânglios simpáticos da região cervical, torácica, abdominal e pélvica, incluindo os gânglios da cadeia simpática, o órgão de Zuckerkandl e os pequenos gânglios da região pélvica, sacral e coccígea.
O termo básico é “tumor neuroblástico” e termos como neuroblastoma, ganglioneuroblastoma e ganglioneuroma são aplicados em relação à quantidade de estroma Schwanniano presente. O neuroblastoma é um tumor com pouco estroma Schwanniano, já o ganglioneuroblastoma é rico desse estroma e o ganglioneuroma tem estroma Schwanniano dominante. Para determinar o tipo e subtipo de tumor neuroblástico, deve-se levar em consideração a presença ou ausência de um ou mais dos componentes histológicos básicos, tais como:
1) Componente neuroblastomatoso: são os neuroblastos indiferenciados ou com tendência a se diferenciar em direção à linha gangliocítica, com ou sem neurópilo, sem presença das células de Schwann.
2) Componente ganglioneuromatoso: células ganglionares maduras, extensões neuríticas acompanhadas de células de Schwann e tecido fibroso maduro.
3) Componente intermediário: neuroblastos diferenciados, células ganglionares em maturação, neurópilo sem células de Schwann e células fusiformes provavelmente representando células de Schwann em maturação (Dávila e Chavez, 2005).
Os pacientes com a doença locorregional podem ser relativamente assintomáticos, enquanto aqueles com a doença metastática podem se apresentar com febre, emagrecimento, dor e irritabilidade. A disseminação pode ocorrer por via linfática ou hematogênica para linfonodos, medula óssea, osso, fígado, pele, órbitas e dura-máter, podendo ser raro nos pulmões e no sistema nervoso central. Em lactentes há um padrão de metástase que é caracterizada por nódulos subcutâneos ou infiltração hepática difusa (Duarte et al., 2021). Segundo Duarte et al. (2021) e Costa et al. (2014), a maioria dos tumores primários ocorre na cavidade abdominal, originando-se da medula da glândula adrenal em até 65% dos casos (em 40% das crianças e em 25% dos lactentes). O que sugere uma ligação entre os tumores perinatais e as coleções nodulares de neuroblastos que fazem uma grande parte do desenvolvimento adrenal normal (Nuchtern, 2006). Distensão abdominal associada à dor e massa palpável ao exame físico é indicação de investigação com avaliação do tamanho tumoral, sua localização e o acometimento de outras estruturas como sinais de metástase da doença. A presença de hepatomegalia maciça ao diagnóstico pode levar ao quadro de insuficiência respiratória, em especial nos lactentes (Duarte et al., 2021).
Em algumas ocasiões, pode ocorrer pré-eclâmpsia materna devido à secreção de catecolaminas pelo tumor. Aproximadamente metade dos NBL é de natureza cística, embora possam ocorrer formações sólidas e complexas. A presença de calcificações nestes casos (ao contrário dos tumores que ocorrem em crianças mais velhas) é um achado menos frequente. A radiografia abdominal pode demonstrar massa localizada em flanco, associada à presença de calcificações em até 50% dos casos. A USG mostra uma massa ecogênica heterogênea, com áreas hiperecoicas secundárias à calcificação e outras áreas hipoecoicas sendo resultantes de hemorragia, necrose, degeneração cística ou uma combinação das anteriores. O doppler colorido pode demonstrar a presença de vascularização tumoral periférica ou central, sendo também muito útil para estudar o deslocamento e comprometimento de estruturas vasculares. Tanto a tomografia computadorizada (TC) quanto a ressonância nuclear magnética (RNM) são os métodos de diagnóstico por imagem mais utilizados para o estadiamento da doença, pois permitem estabelecer com precisão o órgão de origem, a extensão do tumor, o comprometimento linfonodal e a presença de metástase (Rosini e Castagnaro, 2011).
O sistema de estadiamento internacional por grupo de risco (INRGSS) classifica o neuroblastoma em quatro estágios:
L1) O tumor não cresceu além do seu local de origem e não envolve estruturas vitais, estando em apenas um local como pescoço, tórax ou abdome.
L2) O tumor não cresceu além do seu local de origem, porém, tem pelo menos um fator de risco definido por imagem.
M) Um tumor que se disseminou para outros órgãos, exceto os tumores de estágio MS.
MS) Doença metastática em crianças menores de 18 meses, com disseminação só para a pele, fígado e/ou medula óssea.
O sistema internacional de estadiamento para neuroblastoma (INSS) leva em consideração o resultado da cirurgia para retirada do tumor, sendo os seguintes estágios (American Cancer Society, 2021):
1) Tumor localizado. Excisão completa, com ou sem achados microscópicos residuais. Linfonodos ipsilaterais negativos.
2A) Tumor unilateral localizado. Excisão macroscópica incompleta. Linfonodos ipsilaterais negativos.
2B) Tumor unilateral localizado. Excisão completa ou incompleta. Linfonodos regionais e ipsilaterais positivos. Linfonodos contralaterais negativos.
3) Tumor unilateral irressecável que cruza a linha média, com ou sem linfonodos envolvidos.
Tumor unilateral com linfonodos contralaterais envolvidos.
Tumor de linha média com infiltração bilateral ou envolvimento bilateral de linfonodos.
4) Metástase distante.
4S) Tumor primário localizado em pacientes com menos de um ano de idade e disseminação limitada ao fígado, pele ou medula óssea (Rosini e Castagnaro, 2011).
Anormalidades da glândula adrenal raramente são detectadas na vida pré-natal, os diagnósticos mais frequentes são cistos, hemorragias que aparecem como coleção de líquido perinefrítico e rins de aparência normal. Os NBL, que são tumores hiperecoicos unilaterais, podem ter sua textura mista. O sequestro pulmonar extralobar pode simular uma massa adrenal, pois ele aparece como uma massa intra-abdominal, geralmente localizada no lado esquerdo e com características hiperecoicas. O problema do diagnóstico diferencial surge com a hemorragia adrenal, que geralmente é um processo regressivo, enquanto o NBL pode permanecer ou ser expansivo. A etiologia dos NBL não é clara e pode estar associada a alterações do cromossomo um, que podem dar metástase durante a gravidez para a placenta, fígado e grandes vasos. Esses tumores podem estar associados a polidrâmnio, hidropisia e pelo potencial de liberação de catecolaminas, que tem sido descrito como hipertensão materna secundária (González et al., 2013).
As células derivadas da crista neural também são essenciais na cardiogênese, pois elas desempenham um papel importante na septação da via de saída do coração e na formação da parte conotruncal do septo ventricular. O desenvolvimento anormal ou migração de células da crista neural, possivelmente devido a um defeito genético subjacente, foi postulado como um mecanismo que poderia contribuir para ambas as condições. De fato, foi relatado que a doença coronariana derivada da crista neural é mais frequente em pacientes com NBL do que o esperado quando se considera a distribuição normal dos subtipos de doença coronariana (Van Engelen, 2009). Embora as neoplasias congênitas sejam raras, devem ser levadas em consideração como parte do diagnóstico diferencial em casos de massa, organomegalia e hidropisia. Os tumores congênitos, além de infecção, diabetes materno e eritroblastose fetal, devem ser considerados como parte do diagnóstico diferencial de placentomegalia (Olaya e Gil, 2007).
Com base na idade de apresentação, o NBL congênito é classificado em fetal e neonatal. Ambos têm geralmente bom prognóstico, mas diferem no padrão de metástase e no órgão de origem (Carrilo et al., 2012). Cerca de 60% dos casos apresentam metástase no momento do diagnóstico e geralmente são diagnosticados por USG com idade gestacional (IG) média de 36 semanas. Em 90% são de origem adrenal e estão associados a metástases hepáticas, a metástase placentária limita-se aos vasos sem comprometer o parênquima, dando origem à hidropisia fetal. Em algumas ocasiões, pode ocorrer pré-eclâmpsia devido à secreção de catecolaminas (Olaya e Gil, 2007).
RELATO DE CASO EM RONDÔNIA
Mãe de 28 anos, primigesta, com nove consultas de pré-natal, tem sorologias para Anti-HIV 1 e 2, VDRL, HbsAg e Anti-HCV não reagentes, também tem toxoplasmose, rubéola e citomegalovírus (CMV) imunes, estava em vigência de infecção urinária. Evolui com parto vaginal de RN prematuro do sexo masculino, sem necessidade das manobras de reanimação, pesando 2.395 g, IG de 36 semanas e com apgar de 8/9. Evoluiu com desconforto respiratório, sendo colocado em HOOD. Foi encaminhado do interior de Rondônia para Porto Velho, onde foi mantido em CPAP na admissão em UTI Neonatal (UTIN). Porém, durante os 11 dias que recebeu cuidados intensivos, evoluiu para ventilação mecânica, após para HOOD e posteriormente ar ambiente. Então foi encaminhado a outro hospital de referência devido hepatomegalia, para investigação de colestase e treino com fonoaudióloga. Inicialmente foi submetido à USG de abdome total, que evidenciou uma formação sólida em lobo direito hepático, sendo sugestivo de hepatoblastoma. Solicitada TC de abdome total e enquanto aguardava resultado, apresentou piora clínica com vômitos, palidez e hipoatividade, além de importante piora dos exames laboratoriais, necessitando assim iniciar novo esquema de antibioticoterapia com meropenem e amicacina, também fazendo uso de dopamina.
O RN foi evoluindo com piora clínica importante, apresentou hipotensão, diurese limítrofe, resíduo gástrico em “borra de café” e após bilioso. No 18° dia de vida, o laudo da TC de abdome evidenciou tumoração de aspecto neoplásico em região retroperitoneal, caracterizada desde a loja suprarrenal direita, estendendo-se inferiormente, exercendo efeito de massa com compressão e/ou deslocamento de rim direito, do fígado, da veia cava e demais estruturas abdominais. Sendo assim, foram consideradas as seguintes hipóteses diagnósticas: neuroblastoma, ganglioneuroma e ganglioneuroblastoma. A oncologista solicitou TC de crânio e tórax para estadiamento, além de coleta da medula óssea. No 22° dia de vida, foi submetido a uma laparotomia exploradora onde foi realizada uma biópsia de extensa massa retroperitoneal à direita, sem acometimento do fígado, estendendo-se após a linha média e inferiormente atingindo a pelve. No dia seguinte foi extubado sem intercorrências, evoluindo com melhora do quadro clínico e pouca aceitação da dieta.
Não apresentou alterações em avaliação oftalmológica e com 30 dias de vida foi suspensa a antibioticoterapia. Nos resultados dos novos exames, a imunohistoquímica da biópsia tumoral foi compatível com neuroblastoma, TC de crânio e tórax sem evidência de doença neoplásica, coágulo de medula óssea com ausência de neoplasia e foi agendada RNM de corpo total para completar o devido estadiamento. Iniciada NPT por quadro de desnutrição, mas também necessitou de concentrado de hemácias. Nos dias seguintes apresentou náuseas e vômitos, também teve febre, mas com abdome flácido e indolor, radiografia de abdome sem evidência de enterocolite. Acredita-se que a causa dos vômitos foi por compressão do tumor em região gástrica, então logo paciente foi encaminhado para outro hospital de referência para ser submetido ao tratamento específico com quimioterapia.
Em exoma de familiar do RN, evidenciou presença de mutação germinativa no exon 17 do gene BRCA1, o que confere um risco aumentado do desenvolvimento de câncer de mama, ovário, próstata e outros tipos de câncer. Mas nenhuma técnica de biologia molecular disponível atualmente pode garantir a identificação de todas as possíveis mutações do gene BRCA1.
CONCLUSÃO
Como já foi enfatizado, o NBL segue sendo o tumor mais frequente no período neonatal, mesmo assim as informações sobre esse tipo de tumor congênito ainda são um pouco escassas. Na maioria das referências, os dados são muito semelhantes e com pouca variedade, as informações mais distintas foram encontradas em relatos de caso muito específicos. A alteração genética que origina o câncer também não está bem estabelecida, são poucas as informações encontradas sobre esse assunto. Entretanto, foi achada uma riqueza de informações a respeito de diagnóstico por imagem, além da clínica e acometimento que o paciente apresenta. Então é de suma importância correlacionar achados clínicos e de imagem para estabelecer um diagnóstico precoce adequado, realizar estadiamento e tratamento.
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