NEPHROTOXICITY WITH PROLONGED USE OF LITHIUM – LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.10109908
Danielle de Souza Padilha1, Iara Padilha Pommerening2, Jose Carlos Pommerening3, Nezziany Cezario Silva4
Resumo
O carbonato de lítio é muito utilizado como medicamento de primeira escolha a longo prazo para tratamento e prevenção do transtorno bipolar como estabilizador do humor. No entanto, o uso prolongado do lítio causa eventos adversos que limitam a sua utilização, que se não forem tratados com antecedência pode levar a sérias complicações nos rins. A detecção precoce deve ser realizada através de exames laboratoriais com frequência para observar efeitos adversos e poder ser tratada a tempo. O objetivo do presente estudo é demonstrar, através de pesquisas realizadas recentemente, a nefrotoxicidade associada ao tratamento de longo prazo com carbonato de lítio em pacientes que sofrem de transtorno bipolar e consequentemente fazem uso de lítio. Trata-se de uma revisão bibliográfica sobre nefrotoxicidade causada por carbonato de lítio, onde foram utilizados estudos publicados entre 2010 a 2023, através de artigos científicos em língua inglesa e portuguesa pela PubMed, SciELO e Biblioteca Virtual em Saúde, usando as palavras-chave lítio, nefrotoxicidade, toxicidade, carbonato de lítio e doença renal crônica. O tratamento prolongado com lítio, mesmo que em uso de doses terapêuticas, está relacionado com a diminuição da taxa de filtração glomerular podendo levar à intoxicação aguda por lítio causando insuficiência renal, além de causar danos ao organismo no decorrer do tratamento. Não foram encontrados estudos relacionados à doença renal crônica em estágio terminal em doentes tratados com uso de lítio. Apesar dos eventos adversos causados pelo lítio, ele contínua sendo uma excelente alternativa para prevenção de recaídas, nas fases agudas e na prevenção de episódios maníacos ou depressivos ao suicídio. É muito importante que se faça o monitoramento laboratorial constante para diminuir os impactos de possíveis efeitos adversos.
Palavras-chave: Lítio; Nefrotoxicidade; Toxicidade; Carbonato de Lítio; Efeitos adversos; Rim; Função Renal; Insuficiência Renal Crônica.
Abstract
Lithium carbonate is widely used as the first-choice long-term drug for the treatment and prevention of bipolar disorder as a mood stabilizer. However, prolonged use of lithium causes adverse events that limit its use, which if not treated early can lead to serious complications in the kidneys. Early detection should be carried out through frequent laboratory tests in order to observe adverse effects and be able to treat them in time. The aim of this study is to demonstrate, through recent research, the nephrotoxicity associated with long-term treatment with lithium carbonate in patients who suffer from bipolar disorder and consequently use lithium. This is a literature review on nephrotoxicity caused by lithium carbonate, using studies published between 2010 and 2023, through scientific articles in English and Portuguese from PubMed, SciELO and the Virtual Health Library, using the keywords lithium, nephrotoxicity, toxicity, lithium carbonate and chronic kidney disease. Prolonged treatment with lithium, even at therapeutic doses, is related to a decrease in glomerular filtration rate and can lead to acute lithium intoxication causing kidney failure, as well as causing damage to the body during treatment. No studies were found on end-stage renal disease in patients treated with lithium. Conclusion: Despite the adverse events caused by lithium, it continues to be an excellent alternative for relapse prevention, in the acute phases and for preventing manic or depressive episodes and suicide. It is very important that constant laboratory monitoring is carried out to reduce the impact of possible adverse effects.
Keywords: Lithium; Nephrotoxicity; Toxicity; Lithium carbonate; Adverse effects; Kidney; renal function; lithium; Chronic Renal Failure.
1 INTRODUÇÃO
Os sais de lítio foram descobertos acidentalmente por Cade em 1949, e a partir desse momento, tornaram-se importantes para o tratamento do transtorno bipolar (TB). No início dos anos 70, a Food and Drugs Administration (FDA) autorizou a utilização clínica do lítio em episódios de mania e, mais tarde em 1978, para o uso na profilaxia de tais eventos (López-Muños et al., 2018).
Depois de décadas o lítio ainda é conhecido como um aliado na terapia para perturbações bipolares. Ele não é somente eficiente no tratamento em episódios maníaco-depressivos, como também atua de forma profilática na prevenção ao suicídio (Severus et al., 2018; Smith; Cipriani, 2017). Os enfermos que se tratam com sais de lítio podem apresentar vários efeitos secundários, tais como o declínio da função renal, hipotiroidismo, hiperparatireoidismo e diabetes insípido nefrogênico (Gitlin, 2016).
Hoje em dia, o lítio é conhecido como a primeira escolha para tratamento em diversas fases do TB, constando em diversas diretrizes internacionais de tratamento da patologia (Yahtam et al., 2013; APA, 2002).
Os sais de lítio são essenciais para o tratamento do TB, mas existem alguns obstáculos de gestão e vários efeitos colaterais potenciais, podendo diminuir sua funcionalidade na prática clínica. Abordamos em primeiro lugar, a importância de controlar a regularização da dosagem plasmática, devido ao baixo índice terapêutico; em segundo lugar a monitorização regular da tireoide e da função renal, sendo indicado em diversas diretrizes internacionais, ou seja, é descrito o efeito potencial do tratamento de longo prazo com sais de lítio nestes órgãos (Albert et al., 2014).
Segundo Aiff et al., (2015) a progressão da insuficiência renal terminal (ESRD) é um resultado grave do tratamento com lítio. Existem dois mecanismos diferentes pelos quais o lítio pode afetar a função renal, que é o dano glomerular e o dano tubular primário, resultando em poliúria e eventualmente em diabetes insípido neurogênico (Albert et al., 2014).
Portanto, os efeitos adversos causados nos rins, como lesão estrutural glomerular ou tubular e a diminuição da capacidade de concentração urinária, podem limitar os benefícios do lítio (Aiff et al., 2015).
Um paciente adulto é identificado com doença renal crônica (DRC) quando há lesão renal e diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) menor que 60 mL/min/1,73m² durante um período igual ou superior a três meses, ou quando a TFG é maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m², mas demostrando lesão da estrutura renal (NKF, 2002).
Aiff et al., (2015) entendem que a insuficiência renal esteja ligada ao tratamento a longo prazo com lítio, mesmo quando o tratamento é feito obedecendo aos princípios terapêuticos atuais. Não se sabe ao certo se há risco para doença renal crônica terminal (DRCT). Aconselha-se monitorar a função renal, avaliando individualmente os riscos e benefícios para cada paciente, ou seja, para que se dê continuidade ao tratamento.
Níveis elevados de lítio, duração do tratamento com o lítio, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inicial mais baixa, comorbidade médica e idade avançada podem ser fatores relacionados ao risco para a insuficiência renal (Tondo et al., 2017; Davis et al., 2018).
Segundo os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), ao iniciar o tratamento com carbonato de lítio, antes é importante fazer a avaliação da creatinina, ureia sérica e hormônio tireotrófico (TSH) (Brasil, 2016).
O risco de toxicidade aumenta significativamente com nível sérico de lítio superior a 1,5 mEq/L, seguidos de sintomas de toxicidade por lítio como contrações musculares, diarreia profusa, perda de equilíbrio, fraqueza, ataxia, vômitos, anorexia, visão borrada, zumbido, tremor, irritabilidade, agitação e poliúria. A desorientação, a psicose, convulsões, sonolência, coma e insuficiência renal, podem ocorrer nos casos mais graves de intoxicação, e a litemia maior que 3,5 mEq/L é extremamente fatal (Brasil, 2016). De acordo com o Mcknight et al., 2012, além dos sinais clínicos de toxicidade aguda por lítio, há também fatores secundários à interação medicamentosa (anti-inflamatórios não esteroides e inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)).
As diretrizes internacionais estão inteiramente acessíveis em relação ao tratamento do TB, e aprovam quanto a importância da monitoração da função renal na fase de tratamento com lítio. Lamentavelmente, hoje em dia cerca de 40% dos que aderem ao tratamento com o lítio, não fazem regularmente as verificações da função renal (Bassilios et al., 2008).
Antes de iniciar o tratamento, as indicações dos exames de monitoramento são diferentes, sendo que as diretrizes NICE (NCCMH, 2014), CANMAT (Yatham et al., 2018) e ISBD (Ng, 2009) aconselham a avaliação da função renal a partir do controle da ureia, creatinina e eletrólitos, por outro lado as diretrizes APA (2002) não citam monitorar os eletrólitos. Na fase de tratamento, as diretrizes da APA (2002) aconselham que nos primeiros seis meses seja verificada a função renal a cada 2-3 meses, além disso aconselham a realização de check-up a cada 6-12 meses, sendo que as diretrizes CANMAT (Yatham et al., 2018) aconselham a realização do monitoramento a cada 1 ano da função renal em casos de baixo risco de insuficiência renal terminal. As diretrizes NICE (NCCMH, 2014) aconselham o monitoramento semestral, e as diretrizes ISBD (Ng, 2009) aconselham a cada 3-6 meses durante o tratamento com lítio.
É muito importante a orientação para a realização do acompanhamento das concentrações séricas de lítio, fazer em um intervalo de 3 em 3 meses tem como uma importância maior a evitar o intervalo tóxico, mas são poucos os estudos que salientam esse assunto. São mínimos os pacientes que apresentam efeitos tóxicos espontâneos, sem uma doença aparente. As diretrizes do tratamento clínico aconselham o lítio como tratamento de primeira escolha, a longo prazo para TB, mas vem diminuindo a sua utilização, grande parte pela preocupação com a segurança (Mcknight et al., 2012).
Estudos com dados sobre a ocorrência de doença renal crônica terminal (DRCT) induzida por lítio são poucos (Presne et al., 2003; Bendz et al., 2010; Aiff et al., 2015; Tondo et al., 2017). Além disso, estudos sobre seus efeitos adversos ao tratamento por um longo período é omisso em literatura, podendo não haver empresas farmacêuticas que possam contribuir para estudos controlados e randomizados, como também outros estabilizadores de humor, para a determinação da tolerabilidade e eficácia dos tratamentos (Albert et al., 2014).
Sendo assim, o objetivo do presente estudo é demonstrar, através de pesquisas realizadas recentemente, a nefrotoxicidade associada ao tratamento de longo prazo com carbonato de lítio em pacientes que sofrem de transtorno bipolar e consequentemente fazem uso de lítio.
2 METODOLOGIA
Para o desenvolvimento desta pesquisa foi realizado levantamento bibliográfico por apenas uma pessoa. Foram selecionados artigos sobre temas relacionados a nefrotoxicidade por carbonato de lítio em pacientes com transtorno bipolar, através de busca nas principais base de dados eletrônicos, o National Library of Medicine (PubMed) e Scientific Electronic Library Online (SciELO).
Para a busca de artigos científicos foram utilizadas palavras chaves combinadas com base nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS): Bipolar Disorder OR bipolar disease OR manic-depressive disorder OR manic-depressive psychosis AND lithium carbonate OR lithium AND toxicity OR renal toxicity OR nefrotoxicity OR Acute Kidney Injury OR Renal Insufficiency OR Renal Insufficiency, Chronic OR Kidney Failure, Chronic.
Foram selecionados para critérios de inclusão: artigos do tipo coorte publicados na íntegra nos períodos de 2010 a 2023, que mostravam dados de significância relevante para o tema proposto, estudos de artigos analisados sobre toxicidade renal, disponíveis eletronicamente, em inglês, espanhol ou português. Os critérios para exclusão foram: relatos de caso, revisões bibliográficas, teses, dissertações, artigos incompletos e artigos não condizentes com o tema.
A seleção dos artigos foi realizada depois de uma breve leitura do título e resumo. Os trabalhos que se apresentaram úteis para construção desta revisão bibliográfica, foram selecionados para análise completa pela autora deste trabalho.
3 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
Após a pesquisa de artigos utilizando os descritores em Ciências da Saúde (DeCS) da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), elaborou-se uma tabela mostrando os resultados que foram encontrados (Tabela 1). Foram selecionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão artigos relacionados sobre o tema abordado, nefrotoxicidade induzida por carbonato de lítio em pacientes com transtorno bipolar, coletando as principais informações de forma que viessem a facilitar a visualização e discussão dos resultados no decorrer da pesquisa.
Foram encontradas 180 publicações no PubMed e 4 no SciELO. Destes, após uma leitura prévia dos títulos e resumos, foram selecionados 27 artigos para a leitura na íntegra. Depois de uma releitura minuciosa e detalhada dos artigos, foram escolhidas 22 publicações do tipo estudo coorte para realização deste trabalho.
Tabela 1: Base de dados abordando os descritores utilizados.
| Descritores | PubMed | Scielo |
| (Bipolar Disorder OR (bipolar disease)) OR (manic-depressive disorder)) OR manic-depressive psychosis) AND ((lithium carbonate OR lithium))) AND (((((((toxicity) OR (renal toxicity)) OR (nefrotoxicity)) OR (Acute Kidney Injury)) OR (Renal Insufficiency)) OR (Renal Insufficiency, Chronic)) OR (Kidney Failure, Chronic)) | 180 | 4 |
Na tabela 2 estão descritas as informações sobre autor, título, ano de publicação, revista onde foi publicado, objetivos dos estudos incluídos, metodologia utilizada no estudo e resultados.
Tabela 2: Características dos artigos incluídos na Revisão Bibliográfica.
| Autor | Título | Ano | Revista | Objetivo | Metodologia | Resultados |
| Bocchetta, A. et al | Duration of lithium treatment is a risk factor for reduced glomerular function: a cross-sectional study | 2013 | BMC Medicine – BioMed Central | Avaliar os efeitos de insuficiência glomerular em relação o uso do lítio ao longo prazo de tratamento | Coorte | A Taxa de Filtração Glomerular Estimada (TFGe) é mais frequentes no grupo tratado com lítio em comparação aos pacientes que não são tratados com lítio. |
| Rej, S. et al. | Prevalence and Correlates of Renal Disease in Older Lithium Users: A Population-Based Study | 2014 | The American Journal of Geriatric Psychiatry | Quantificar a prevalência e identificar correlatos clínicos da doença renal em usuários geriátricos de lítio. | Coorte transversal | Os resultados apontam que usuários mais velhos de lítio têm altas taxas de DRC, onde, o tempo de uso de lítio foi independentemente associada à DRC |
| Close, H. et al | Renal Failure in Lithium-Treated Bipolar Disorder: A Retrospective Cohort Study | 2014 | Journals PLoS One | Avaliar a associação entre o uso de carbonato de lítio e a incidência de insuficiência renal em pacientes com transtorno bipolar. | Coorte retrospectivo | Os resultados nos mostrou que o uso de lítio em algumas vezes foi associado ao risco para insuficiência renal ajustado para fatores de risco renal conhecidos. O risco absoluto foi dependente da idade em risco particular de insuficiência renal |
| Kirkham, E. et al | One lithium level >1.0 mmol/L causes an acute decline in eGFR: findings from a retrospective analysis of a monitoring database | 2014 | Journals BMJ Open | Determinar se há associação entre a exposição de curto prazo a vários lítio elevados níveis e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe). | Coorte retrospectivo | Os resultados apontaram um grupo de referência onde mostraram uma diminuição significativa na TFGe após a exposição. Em outro grupo pós-exposição apresentaram um declínio na TFGe, contudo, esse resultado não foi significante |
| Rej, S. et al | Renal function in geriatric psychiatry patients compared to non-psychiatric older adults: effects of lithium use and other factors | 2014 | Taylor e Francis Online | Comparar os efeitos do uso de lítio e outros fatores em pacientes com função renal geriátricos psiquiátricos a idosos não psiquiátricos | Coorte retrospectiva e estudo caso-controle | Os resultados apontaram que os usuários de lítio tiveram reduções importantes na TFGe quanto aos não usuários de lítio |
| Kessing, L.V. et al. | Use of Lithium and Anticonvulsants and the Rate of Chronic Kidney Disease: A Nationwide Population-Based Study | 2015 | JAMA Psychiatry | Coorte | Os resultados apontaram que o tratamento com lítio ou anticonvulsivantes está associado ao aumento da taxa de DRC. Entretanto, o uso de lítio não está relacionado a um aumento da taxa de DRC terminal. | |
| Bocchetta, A. et al. | Renal function during long-term lithium treatment: a cross-sectional and longitudinal study | 2015 | BMC Medicine | Investigar a taxa de filtração glomerular (TFGe) em pacientes tratados com lítio por até 33 anos. | Estudo transversal e longitudina | Os resultados confirmam que a duração do tratamento com lítio deve ser adicionada ao avanço da idade como um fator de risco para a redução da taxa de filtração glomerular |
| Clos, S. et al | Long-term eff ect of lithium maintenance therapy on estimated glomerular fi ltration rate in patients with aff ective disorders: a population-based cohort study | 2015 | The Lancet Psychiatry PLOS Medicine | Avaliar o efeito da terapia de manutenção com lítio na taxa de filtração glomerular estimada (eFGR) em pacientes com transtornos afetivos e explorar preditores para uma diminuição na TFGe | Coorte de base populacional | Não há efeito da terapia de manutenção estável com lítio sobre a taxa de mudança na TFGe ao longo do tempo. Os resultados contradizem a ideia de que o lítio a longo prazo a terapia está relacionado à nefrotoxicidade na ausência de episódios de intoxicação aguda e na duração da terapia e dose cumulativa são relevantes de toxicidade |
| Hayes, J.F. et al | Adverse Renal, Endocrine, Hepatic, and Metabolic Events during Maintenance Mood Stabilizer Treatment for Bipolar Disorder: A Population-Based Cohort Study | 2016 | PLOS Medicine | Determinar as taxas de eventos adversos durante o tratamento com lítio, valproato, olanzapina e quetiapina | Coorte longitudinal de base populacional | Os resultados para insuficiência renal indicam que, apesar das taxas crescentes de diminuição da função renal em pacientes que fazem uso de lítio em comparação com outros fármacos, a insuficiência renal grave é rara |
| Castro, V.M. et al. | Stratifying Risk for Renal Insufficiency Among Lithium-Treated Patients: An Electronic Health Record Study | 2016 | Neuropsychopharmacology | Desenvolver e validar uma ferramenta de estratificação de risco, a coorte de casos e controles foi dividida em um conjunto de dados de treinamento, compreendendo dois terços dos sujeitos, e um conjunto de dados de teste, compreendendo um terço | Coorte | Os resultados indicam a probabilidade de estratificação do risco de insuficiência renal entre os pacientes medicados com lítio. A dosagem de lítio uma vez ao dia e a manutenção de níveis mais baixos de lítio, quando provável, são capazes de caracterizar estratégias para diminuir o risco. |
| Kessing, L.V. et al | Continuation of lithium after a diagnosis of chronic kidney disease | 2017 | Acta Neurologica Scandinavica | Analisar se o tratamento contínuo com lítio ou anticonvulsivantes depois do primeiro diagnóstico de doença renal crônica (DRC) estaria relacionado com a avanço para doença renal terminal irreversível | Coorte | O lítio e anticonvulsivantes contínuos foram relacionados a diminuição das taxas de doença renal crônica DRC terminal. Os diagnosticados com transtorno bipolar, o uso do lítio foi relacionado com a diminuição da DRC terminal. |
| Machado-Duque, M.E. et al | Perfil de utilización del carbonato de litio en pacientes con trastorno afectivo bipolar en 25 ciudades de Colombia | 2017 | Biomédica (Bogotá) | Determinar o perfil de uso e as reações colaterais do lítio em pacientes com transtorno afetivo bipolar na Colômbia | Coorte observacional retrospectivo | Os resultados apontaram indivíduos com uso de doses de lítio, medicação simultânea com outros medicamentos apresentaram doenças de hipotireoidismo e hipertensão arterial. Foram identificadas interações medicamentosas possivelmente tóxicas e reações colaterais. |
| Ott, M. et al. | Lithium intoxication: Incidence, clinical course and renal function – a population-based retrospective cohort study | 2016 | Journal of Psychopharmacology | Determinar a frequência de intoxicação por lítio e avaliar a evolução clínica e as alterações da função renal | Coorte retrospectivo | Casos graves a moderados de intoxicação por lítio são raros e que no estudo a maioria dos casos, o comprometimento renal foi provavelmente uma causa e não uma consequência da intoxicação por lítio. |
| Bocchetta, A. et al | Circulating antithyroid antibodies contribute to the decrease of glomerular fltration rate in lithium-treated patients: a longitudinal study | 2018 | International Journal of Bipolar Disorders | Determinar se comorbidades (hipertensão, diabetes, função tireoidiana e presença de anticorpos tireoidianos circulantes) ou seus tratamentos estavam relacionados à DRC incidente | Estudo longitudinal | A idade foi relacionada a um declínio para uma TFGe menor que 60 mL após controle para sexo, duração do tratamento com lítio e comorbidades. Anticorpos tireoidianos circulantes foram relacionados a um declínio para uma TFGe menor que 45 mL |
| Doornebal, J. et al. | Renal concentrating ability and glomerular filtration rate in lithium-treated patients | 2019 | The Netherlands Journal of Medicine | Avaliar a prevalência e gravidade da NDI e da DRC em doentes tratados com lítio. | Estudo transversal | Os resultados comprovam que a capacidade de concentração renal e a TFGe estão significativa e inversamente relacionadas à duração do tratamento com lítio. |
| Van Alphen, A.M. et al. | Chronic kidney disease in lithium-treated patients, incidence and rate of decline | 2021 | International Journal of Bipolar Disorders | Estabelecer a incidência de doença renal crônica e a taxa de diminuição da função renal em indivíduos que fazem uso de lítio e identificar fatores de risco | Coorte observacional retrospectivo | Nenhum caso de doença renal terminal foi encontrado neste estudo de coorte. |
| Hayes, J.F. et al | Prediction of individuals at high risk of chronic kidney disease during treatment with lithium for bipolar disorder | 2021 | BMC Medicine | Desenvolver um modelo para classificar os indivíduos de alto e baixo risco de função renal após o início do tratamento com lítio. | Coorte | Não foram encontrados preditores de declínio da TFGe específicos para indivíduos tratados com lítio. Consideravelmente, a duração e toxicidade do lítio não foram relacionados à trajetória de alto risco. |
| Pahwa, M. et al | Long-term lithium therapy and risk of chronic kidney disease in bipolar disorder: A historical cohort study | 2021 | Bipolar Disorders | Investigar as causas de risco para o desenvolvimento e avanço da doença renal crônica (DRC) em pacientes com transtorno bipolar (TB) que fazem uso de terapia prolongada com lítio (LTLT). | Coorte | A doença renal crônica (DRC) foi vista em um quarto dos pacientes com perturbação bipolar (BD). Não havendo diferença na progressão da DRC entre continuadores e descontinuadores do uso de lítio |
| Bosi, A. et al. | Absolute and Relative Risks of Kidney Outcomes Associated With Lithium vs Valproate Use in Sweden | 2023 | JAMA Network Open | Quantificar os riscos absolutos e relativos de progressão da (DRC) e (LRA) em indivíduos que começaram o uso do lítio em comparação a valproato e apurar combinação entre o uso cumulativo, níveis elevados de lítio e resultados renais | Coorte | Não foram encontradas diferenças no risco relativo e absoluto de progressão da doença renal crônica, albuminúria ou LRA entre indivíduos que receberam lítio e valproato. Entretanto, níveis elevados de lítio foram ralacionados aos riscos de IRA |
| Golic, M. et al. | The low risk for early renal damage during lithium treatment has not changed over time | 2023 | Journal of Psychopharmacology | Examinar se o risco de insuficiência renal grave em indivíduos tratados com lítio a longo prazo, mudou ao longo do tempo, após a introdução de novas diretrizes de monitorização na Suécia. | Coorte | O risco de danos renais graves de uso prolongado do lítio é baixo, mas não mudou ao longo do tempo. Os dados indicam que a melhoria da adesão às diretrizes de lítio não se reflete em menor risco de danos renais graves |
| Rej, S. et al. | The Effect of Serum Lithium Levels on Renal Function in Geriatric Outpatients: A Retrospective Longitudinal Study | 2013 | Drugs & Aging | Verificar níveis séricos altos de lítio se relacionam com a diminuição da função renal, taxa de filtração glomerular estimada em indivíduos ambulatoriais de psiquiatria geriátrica | Coorte retrospectivo | Os níveis de lítio não se relacionaram com a mudança na TFGe no acompanhamento de 2 ou 4 anos. Não ocorreu preditores de alteração na TFGe em regressão linear múltipla, de hipertensão, diabetes, TFGe basal, duração do lítio e níveis de lítio. |
Foi realizada uma revisão bibliográfica integrativa, de publicações do tipo coorte que relatassem a ocorrência de doença renal em indivíduos em tratamento de transtorno bipolar com o carbonato de lítio.
No estudo observacional do tipo coorte realizado por Kessing et al. (2015), em que foram realizadas duas coortes complementares, apenas a segunda coorte incluiu exclusivamente pacientes diagnosticados com transtorno bipolar ou um único episódio de mania, para os quais foi prescrito lítio ou anticonvulsivantes. O trabalho foi realizado durante um período de 17 anos com 1.500.000 pacientes dos quais 10.591 pacientes possuíam diagnóstico de episódios maníacos ou transtorno bipolar. Tais pacientes foram analisados isoladamente na segunda coorte, dentre os quais apenas 6.060 pacientes foram expostas ao lítio e 6.173 aos anticonvulsivantes. Os resultados demostraram que a DRC definitiva estava associada ao uso de lítio, pois houve um aumento das taxas de DRC em pacientes diagnosticados com episódios maníacos ou transtorno bipolar, porém a utilização de lítio ou de qualquer outra classe de fármacos foi associado ao aumento da taxa de DRCT.
Em outra coorte publicada também por Kessing et al. (2017) foram obtidos outros resultados, em que foram avaliados 754 indivíduos, no mesmo período do estudo publicado em 2015. Os pacientes possuíam diagnóstico de TB e DRC; e eram tratados com lítio ou anticonvulsivantes. Os resultados demostraram dados complementares ao trabalho de 2015, apresentando que a continuidade do lítio está relacionada com a redução da DRCT, comparado com outros anticonvulsivantes.
Em uma coorte retrospectiva de 4 anos realizada por Rej et al. (2013), onde foram coletados dados de 42 indivíduos ambulatoriais de psiquiatria geriátrica em uso de lítio, os resultados corroboram com os achados de Kessing et al. (2017), indicando que níveis mais elevados de lítio na corrente sanguínea não estão relacionados com efeitos graves na função renal, em um período de 2 a 4 anos. Também foram constatados que fatores de risco renal já conhecidos como a hipertensão e a diabetes não colaboraram para as alterações da função renal.
O trabalho realizado por Castro et al. (2016) utilizou registros eletrônicos de saúde durante um período de 8 anos, com usuários de lítio acima de 18 anos. O trabalho analisou 1.445 pacientes com insuficiência renal que faziam uso de lítio. Os resultados contradizem a fala dos autores Rej et al. (2013), pois Castro et al. (2016) afirmam que há uma relação considerável entre hipertensão e diabetes com o risco de insuficiência renal. Portanto, estratégias devem ser realizadas para diminuir os riscos, como manter a administração de lítio em uma vez ao dia e a manutenção de níveis de lítio inferiores a 0,8mEq/L.
Rej et al. (2014a), em seu estudo transversal de base populacional com 2.480 pessoas com mais de 70 anos de idade em uso de lítio e avaliados por 6 anos, constataram que pacientes mais idosos possuíam um aumento maior das taxas de DRC e que o tempo de uso de lítio está relacionado à doença. Esses achados são corroborados por Close H. et al. (2014), que realizaram uma coorte retrospectiva com 6.360 pessoas, mas cujas idades eram superiores a 18 anos e tendo sido avaliados por 18 anos. Foi observado também que níveis plasmáticos de lítio estão indiretamente relacionados à DRC, pois a toxicidade do lítio é capaz de levar a ocorrências de lesão renal aguda (LRA) que estão relacionados a DRC (Rej et al., 2014).
O trabalho de Kirkham et al. (2014) acompanhou 699 indivíduos, uma quantidade bem menor que o estudo anterior, com idades entre 18 e 96 anos e que foram avaliados por um período de 12 anos através de dosagens de lítio e creatinina. Seus resultados também apontam consonância com o estudo realizado por Close H. et al. (2014) que observou um risco elevado de sofrer insuficiência renal nos primeiros três meses de exposição ao lítio. Entretanto, em 6 meses de tratamento não há diferença em relação à taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) basal média. É fundamental a monitorização constante dos níveis de lítio no organismo e a resposta dentro do prazo a esses níveis.
Van Alphen et al. (2021) descrevem em sua coorte observacional retrospectiva, com 1.012 pacientes tratados com lítio por 15 anos, que há uma quantidade muito pequena de pacientes tratados com lítio que desenvolvem DRC e que não foram identificados casos de doença renal em fase terminal.
Pahwa et al. (2021), em uma coorte de pacientes adultos, observaram que dos 154 pacientes que receberam terapia de longo prazo de lítio 41 (27%) desenvolveram DRC, dos quais 20 (49%) pacientes continuaram com lítio e 19 (46%) interromperam o medicamento e 2 (5%) não tiveram os dados disponibilizados. Os resultados confirmam o estudo anterior realizado por Van Alphen et al. (2021), em que a DRC foi constatada em um quarto dos pacientes usuários de lítio. Não houve diferença na evolução da DRC nos que continuaram e nos que pararam de tomar lítio. Além disso, esse estudo aponta que a progressão da DRC pode estar ligada à morbidades existentes e pode não ser necessariamente devida somente à terapia com lítio.
Na pesquisa realizada por Bocchetta et al. (2013) no qual foram selecionados pacientes em um período de 2 anos e 2 meses com diagnóstico de transtornos afetivos recorrentes ou persistentes, haviam dois grupos, um com 139 pacientes tratados com lítio no período de 12 meses e o outro com 70 pacientes nunca expostos ao lítio. Os resultados demostram um declínio maior na TFGe (inferior a 60 mL/min) no grupo tratado com lítio (38 pacientes – 27,3%) em comparação ao grupo de pacientes que nunca usou lítio (4 pacientes – 5,7%).
Rej et al. (2014b), em coorte retrospectiva e estudo caso-controle aninhado, avaliaram 82 pacientes geriátricos psiquiátricos (PGP) com um risco maior de doença renal e 200 idosos que não fizeram uso de psicotrópicos com idade maior ou igual a 65 anos, por um período de 4 anos. Nesse estudo também foi observada redução na TFGe nos PGP (-5,64±14,26 mL/min/1,73m²) comparado com o grupo controle (-2,04±18,95 mL/min/1,73m²). Vale destacar que os PGP não fizeram uso apenas de lítio (23,2%), sendo que a maior parte (59,8%) fez uso de antidepressivos, 41,5% foram expostos aos antipsicóticos atípicos e os demais usaram outros psicotrópicos. O trabalho ainda analisou um subgrupo, encontrando que pacientes com função renal normal, previamente ao início do estudo, não apresentavam diferenças significativas de redução da TFGe entre pacientes em uso de lítio (-3,65 mL/min/1,73m²) e os que não usavam (-3,59 mL/min/1,73m²), mas que quando a TFGe era menor que 60mL/min/1,73m² no início do trabalho, os pacientes em uso de lítio apresentaram maior redução da TFGe (-10,3 mL/min/1,73m²) que os pacientes não expostos ao lítio (-0,40 mL/min/1,73m²).
Em um outro estudo transversal e longitudinal realizado por Bocchetta et al. (2015), com 1.862 pacientes que fizeram tratamento prolongado com lítio, por até 33 anos, os resultados indicam que o tempo de tratamento com uso do lítio, bem como o avançar da idade devem ser considerados como causas de risco para diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG). Entretanto, a disfunção renal vai aparecer depois de décadas de tratamento e de forma lenta apesar da continuação do lítio. Os autores concluíram que apesar da insuficiência renal ser um fator de risco para quem faz uso de lítio, a interrupção da terapia pode levar ao suicídio de pacientes que sofrem com transtorno bipolar, por isso é muito importante o acompanhamento desses pacientes com médicos especializados.
Em mais um estudo longitudinal realizado por Bocchetta et al. (2018), foram analisadas 394 pessoas tratadas com lítio por um período de 41 anos. O autor enfatiza os resultados encontrados em seu estudo de 2015, onde foi constatado que a idade das pessoas foi relacionada com o declínio da taxa de filtração glomerular (TFGe) (<60 mL/min/1,73m²) depois do controle das variáveis sexo, tempo de duração do tratamento com lítio e comorbidades.
No trabalho realizado por Bosi et al. (2023) por um período de até 10 anos, com 10.946 pacientes, dos quais 5.308 começaram tratamento com lítio e 5.638 com valproato, os resultados apresentaram um avanço da DRC e houve redução da TFGe e insuficiência renal aguda (IRA) por diagnóstico clínico ou elevações transitórias da creatinina, nova albuminúria e diminuição anual da TFGe. Os resultados também apontaram que o uso de lítio está relacionado a desfechos renais adversos, com baixos riscos absolutos que não divergiram entre as terapias. Entretanto, níveis séricos aumentados de lítio foram relacionados a riscos renais futuros.
No estudo retrospectivo realizado por Golic et al. (2023), com 2.169 pacientes divididos em três coortes que iniciaram o lítio a longo prazo e foram acompanhados por 10 anos após o início do tratamento, o resultado renal dos pacientes tratados com lítio não alterou. Uma possível explicação é o tempo de acompanhamento curto, pois a lesão renal induzida pelo lítio leva tempo para se desenvolver, além de ser gradual, como apontado por Bocchetta et al. (2015) em que o desenvolvimento em direção à DRC (classificação G3a e G3b) foi contínuo ao longo de 30 anos e o tempo médio de tratamento com lítio necessário para atingir este nível de insuficiência renal foi de 25 a 31 anos. Diante dos resultados de Golic et al. (2023) percebe-se que o risco de dano renal grave é baixo, mas pode ocorrer durante a primeira década de tratamento com lítio. Fato confirmado em 22 pacientes, que evoluíram ao longo de 10 anos, para DRC fase 4 (ocorre quando o rim apresenta lesão mais severa, com uma TFG entre 15 e 29 mL/min), sendo que dois destes desenvolveram DRC4 em apenas dois anos. O risco de DRC4 foi 7 a 10 vezes maior para pacientes com mais de 60 anos, em comparação com pacientes mais jovens. O maior risco de insuficiência renal em pacientes idosos tratados com lítio pode ser explicado pela menor TFGe nesta faixa etária independentemente do tratamento com lítio.
De acordo com Close S. et al. (2015), em um estudo de coorte de base populacional realizado por um período de 12 anos, com 1.120 pacientes entre 18 e 65 anos, dos quais 305 foram expostos ao lítio e 815 a outros medicamentos, os resultados apontaram que não existe efeito da terapia estável de manutenção com uso de lítio na TFGe durante um longo período. Os resultados contrariam que a terapia a longo prazo com lítio está relacionada à nefrotoxicidade na inexistência de ocorrências de intoxicação aguda, e a duração de tempo da terapia e a dose cumulativa são os principais motivos da toxicidade.
Esses achados contrariam a coorte realizada, por Doornebal et al. (2019), em um curto período de 10 meses, que avaliou 100 indivíduos com idade maior ou igual a 18 anos, cujos resultados comprovaram que tanto a capacidade de concentração renal e a TFGe estão inversamente relacionadas com a duração do tempo de tratamento com uso de lítio. Foi constatado também um declínio importante da capacidade de concentração urinária na metade dos indivíduos tratados com lítio em um período ≤ 5 anos. Em alguns indivíduos doentes houve uma redução da TFGe. Esta análise indica que uma perturbação da capacidade de concentração renal antecede o progresso de uma DRC.
Hayes et al. (2021) realizou uma pesquisa utilizando registros eletrônicos de saúde (EHRs), o estudo de Aurum com 1.609 indivíduos e de Gold com 934 indivíduos, por um período de 18 anos, com idade igual ou superior a 16 anos. Nos dois estudos os autores observaram que não ocorreu relação entre a duração do tratamento com lítio, a toxicidade por lítio e a participação no grupo de alto risco. Os resultados corroboram o estudo realizado por Close, H. et al. (2014), em que não foram encontrados preditores de declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) característicos para doentes usuários de lítio.
Por outro lado, na coorte longitudinal de base populacional conduzida por Hayes et al. (2016), por um período de 17 anos, em que foram selecionadas 6.671 pessoas com transtorno bipolar das quais 2.148 faziam uso de lítio, 1.670 valproato, 1.477 olanzapina e 1.376 quetiapina, os resultados indicaram que as pessoas que receberam tratamento de lítio tiveram uma maior possibilidade de um declive na função renal.
Em um estudo retrospectivo realizado por Machado-Duque et al. (2017), com 331 indivíduos com transtorno afetivo bipolar tratados com lítio e avaliados por um período de 1 ano, os resultados demostraram que os indivíduos tiveram reações colaterais de lesão renal em apenas dois pacientes (0,6%).
De acordo com o estudo realizado por Ott et al. (2016), onde foram avaliados uma quantidade maior de indivíduos (1.340) por um período de 17 anos, com idades de 18 anos, os resultados comprovam que a intoxicação por lítio é rara podendo ser controlada com segurança na maioria dos casos. O autor confirma a hipótese do Machado-Duque et al. (2017) em relação as reações colaterais de lesão renal, porém nesse estudo os autores confirmam que a lesão renal aguda (LRA) acontece, mas a perda da função renal é muito rara. O comprometimento renal foi uma causa e não um resultado provocado por intoxicação de lítio sendo relacionados a comorbidades e outros fatores.
Com análise dos estudos, observa-se que é necessário mais estudos que monitorem os pacientes em tratamento prologando com o uso de lítio, para que possam obter um tempo médio de quando começa a DRC e se há fatores que possam agravar, como idade, comorbidades e associação com outras classes medicamentosas. Com esses monitoramentos constantes podem-se identificar quais fatores estão realmente ligados ao agravamento da DRC e qual o tempo médio em que ocorrem as lesões, pois não há consenso entres os autores quanto ao início das lesões e se existem fatores de agravo ou se o dano é causado exclusivamente pelo lítio.
4 CONCLUSÃO
Embora o lítio tenha seus efeitos colaterais, seu uso continua sendo uma excelente alternativa para o tratamento de transtorno bipolar (TB). O lítio é muito eficiente para pacientes com transtorno bipolar, especialmente na prevenção de recaídas, nas fases agudas e na prevenção de episódios maníacos ou depressivos ao suicídio. Apesar de o lítio ser administrado em doses terapêuticas, ele é capaz de provocar alterações significativas, como redução da taxa de filtração glomerular (TFG), fazendo com que venha a surgir uma intoxicação aguda por lítio e ocasionando outros quadros de alterações relevantes. O mecanismo de ação do lítio e a toxicidade ainda não foram elucidados completamente, necessitando de mais estudos complementares sobre o lítio e seus efeitos adversos a curto, médio e longo prazo. Apesar de ser um medicamento de primeira escolha, o uso prolongado de lítio pode causar danos ao organismo, devendo sempre realizar o monitoramento terapêutico constante para observar o surgimento de danos renais, sendo fundamental para a detecção precoce e tratamento de patologias secundárias que venham a surgir durante o tratamento com lítio.
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1Discente do Curso Superior de Farmácia do Centro Universitário São Lucas Ji-Paraná (UniSL ), Ji-Paraná/RO, Brasil. e-mail: daniellespadilha@hotmail.com
2Graduada em Farmácia do Centro Universitário Luterano de Ji-Paraná CEULJI / ULBRA, Ji-Paraná/RO, Brasil.
3Graduado em Medicina Veterinária do Centro Universitário São Lucas Ji-Paraná (UniSL), Ji-Paraná/RO, Brasil
4Docente do Curso Superior de Farmácia do Centro Universitário São Lucas Ji-Paraná (UniSL), Ji-Paraná/RO, Brasil. Bacharelado em Farmácia, Ciências Farmacêuticas e Gestão Farmacêutica. e-mail: nezziany.silva@saolucasjiparana.edu.br.