REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.11502263
Universidade Estadual de Feira de Santana/Departamento de Ciências Biológicas
Marcelo Trotte Motta1
Resumo
A aterosclerose é uma doença crônica de origem inflamatória tipificada pelo depósito de gordura na luz dos vasos, limitando o fluxo sanguíneo, promovendo complicações como ataque cardíaco ou derrame. O mecanismo patológico na formação da placa de ateroma é motivado por diversos fatores tais como idade, genética, estilo de vida e condições de saúde subjacentes, como pressão alta ou diabetes. O objetivo desse artigo foi descrever de forma narrativa os mecanismos moleculares básicos envolvidos na origem e formação da placa de ateroma.
Esta revisão, em sua discussão, aborda a descrição de acontecimentos envolvidos na formação, crescimento e remodelação da placa, incluindo recrutamento celular, polarização celular e oxidação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
Em sua conclusão pode ser explorado a relação da formação do ateroma com o risco clínico clássico para doença cardiovascular aterosclerótica; considerar as abordagens atuais para a clínica, avaliação da disfunção celular endotelial e delinear algumas novas direções promissoras para detecção no seu início tratamento.
Palavras chave: Aterogenese, aterosclerose, placa de ateroma
Abstract
Atherosclerosis is a chronic disease of inflammatory origin characterized by the deposit of fat in the lumen of the vessels, limiting blood flow, promoting complications such as heart attack or stroke. The pathological mechanism in the formation of atheroma plaque is driven by several factors such as age, genetics, lifestyle and underlying health conditions, such as high blood pressure or diabetes. The objective of this article was to describe in a narrative way the basic molecular mechanisms involved in the origin and formation of the atheroma plaque.
This review, in its discussion, addresses the description of events involved in plaque formation, growth and remodeling, including cell recruitment, cell polarization and oxidation of low-density lipoproteins (LDL).
In its conclusion, the relationship between atheroma formation and the classic clinical risk for atherosclerotic cardiovascular disease can be explored; consider current approaches to clinical assessment of endothelial cell dysfunction and outline some promising new directions for detection in early treatment.
keywords: Atherogenesis, atherosclerosis, atheroma plaque
Introdução
Durante muitos anos, a aterosclerose foi considerada uma doença decorrente de um processo de simples deposição de lipídios, a qual afetava várias camadas da parede vascular de forma sistêmica, porém irregular e também por mecanismos hidráulicos passivos1,2.
A aterosclerose é, na verdade, um processo inflamatório crônico na parede das artérias que resulta na formação de placas de gordura e obstrução da luz desses vasos3.
O mecanismo que origina esta enfermidade, ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibre4.
Esta é uma doença multifatorial que progride lentamente surgindo como resultado de uma série de respostas celulares específicas, pois as placas ateroma são estruturasque surgem a partir de um complexo de células vasculares e células imunológicas1.
Uma das principais causas de mortalidade e morbidade no mundo inteiro são as doenças cardiovasculares, portanto, um problema de saúde pública5.
A doença cardiovascular é a principal cauda de mortalidade prematura em todo o mundo com mais de 50% das pessoas morrendo da patologia circulatória6. Estudos epidemiológicos mostram que até 2020 a donça cardiovascular 422,7 milhões de pessoas pelo mundo e causou a morte de 17 milhões em 2015, o que representou 31% das mortes no mundo inteiro7,8.
De forma global, 75% das mortes relacionadas com doenças cardiovasculares ocorrem em países de renda média e de baixa renda, devido a precariedade dos serviços de cuidado à saúde, pois ocorre um atraso na detecção do processo de atrosclerose até a sintomatologia, aumentando a mortalidade prematura por doença cardiovascular5.
Estudos mostram que aterosclerose é o principal processo patológico da maioria das doenças cardiovasculares, apresenta-se como uma condição assintomática sendo difícil determinar a incidência com precisão8.
No Brasil a doença cardiovascular representa a principal causa de morte os números mostraram que houve 1047309 internações por infarto agudo do miocárdio e 1520591 por outras doenças isquêmicas do coração no Brasil, nos últimos 10 anos. Os números também mostraram que os sujeitos mais cometidos eram do sexo masculino e na faixa etária de 50 a 79 anos. Entre os anos 2018 a 2020 ocorreram o maior número de registros e a taxa de mortalidade foi de 11,13 para infarto agudo do miocárdio e 2,62 para outras doenças cardiovasculares9.
Diversos fatores, denominados de fatores de riscos para desenvolvimento da aterosclerose, estão relacionados com o desenvolvimento desta enfermidade, os quais seriam: dislipidemia, histórico familiar, hipertensão arterial, diabetes mellitus, obesidade, tabagismo e sedentarismo2,4,8.
Origina-se através do acúmulo de lipídios, células inflamatórias e elementos fibrosos, os quais depositam-se na parede das artérias, promovendo o surgimento de placas ou estrias gordurosas, o que consequentemente provoca a obstrução das mesmas10. Os principais locais de ação da doença são a aorta, as artérias coronárias e cerebrais, o que pode gerar por consequência o infarto do miocárdio, a isquemia cerebral e o aneurisma aórtico8,11.
Um estudo demonstrou que há duas fases independentes na evolução da doença aterosclerótica. A fase denominada de aterosclerótica, a qual ocorre predominância da formação anatômica da lesão aterosclerótica em consequência às lesões endoteliais provocadas pelos denominados fatores de risco aterogênicos clássicos e que leva décadas para evoluir e a fase trombótica, em que ocorre a formação aguda de trombo sobre a placa aterosclerótica, o que de fato poderia motivar eventos agudos coronarianos, tais como infarto do miocárdio, angina instável e morte súbita12.
Os estudos mostram que a aterosclerose não é um simples mecanismo degenerativo provocado pelo envelhecimento e sim um processo inflamatório que pode provocar eventos clínicos agudos em consequência de uma possível ruptura da placa com formação de trombo2,3,4.
ORIGEM DA PLACA ATEROSCLERÓTICA
Análises de eventos celulares que ocorrem durante o processo de aterogenese mostraram um tipo de resposta inflamatória crônica que antecede a migração e proliferação de células do músculo liso arterial1,2,3.
O evento inicial que provoca a resposta inflamatória se estabelece apartir do acúmulo de lipídios e partículas de lipoproteínas sob o endotélio. Após este acúmulo ocorre a fixação e a propagação de monócitos e linfócitos T provenientes do sangue periférico10,13.
Há algumas décadas atrás, acreditava-se que o endotélio desempenhava apenas um papel de barreira seletiva na difusão de macromoléculas entre a luz do vaso sanguíneo e o espaço intersticial, entretanto, atualmente estudos mostram que o endotélio desempenha funções na regulação do tônus vagal, regulação de processos inflamatórios, promoção e inibição de crecimento neovascular e ainda, modulação de agregação plaquetária14, 15.
Os primeiros estudos que mostravam os papéis regulatórios das células endoteliais vasculares apresentaram resultados que descreviam mecanismos desempenhados pelo fator de relaxamento dependente do endotélio (EDRF), posteriormente identificado como o óxido nítrico16.
O mecanismo de regulação endotelial, promotor de sua própria homeostase, ocorre através de liberação de várias substâncias que podem gerar regulações autócrinas e parácrinas dando origem a atividades pró e anticoagulantes e ainda, a ocorrência de liberação de substâncias com o poder de promover adesão celular e ações vasoativas17.
O óxido nítrico (NO) aparece como uma das principais substânciasregulatórias na homeostase do endotélio. O mesmo é sintetizado na célula endotelial vascular a partir do aminoácido L-arginina em um processo catalisado pela enzima óxido nítrico sintase18,19.
Além da função de vasodilatação o NO desempenha diversas funções como: inibição, adesão e a agregação plaquetárias, impede a proliferação do músculo liso vascular, limita o recrutamento vascular de leucócitos e inibe a produção do fator tecidual (fator crítico na geração do trombo)19,20.
Estudos afirmam que a fase inicial da aterosclerose surge devido ao acúmulo de macrófagos, envolvendo resíduos de LDL e colesterol, no espaço subendotelial do vaso o que provocaria o aparecimento das denominadas células espumosas, representando alteração morfológica mais precoce e característica da aterosclerose21.
PAPEL ENDOTELIAL E ATEROGÊNESE
Uma das primeiras mudanças induzidas pela hipercolesterolemia e hipertensão parece ser a permeabilidade endotelial alterada em conjunto com a aderência de leucócitos, processo que é facilitado por uma série de moléculas de adesão intracelular e moléculas de adesão vascular13.
Diversos artigos trazem informações de que quando o endotélio é agredido por fatores de risco, progressivamente vai perdendo sua função fisiológica de proteção, e ao contrário das respostas fisiológicas, passa a secretar elementos que participam da progressão da aterosclerose por modificarem as funções regulatórias, o que resultaria na disfunção endotelial, alterando a resposta vasodilatadora e reduzindo a atividade antitrombótica, ocasionando alterações morfológicas, com consequentes danos vasculares22,23,24.
Fisiologicamente, as LDL plasmáticas alcançam o citoplasma das células endoteliais através de endocitose. Estudos mostram a formação de invaginações na membrana da célula endotelial denominadas de coated pits, que são locais onde se encontram os receptores específicos da apoB-100. Neste local também ocorrem as invaginações que originarão as vesículas de endocitose, e assim sendo, ocorrerá a entrada de partículas de LDL para o interior da célula endotelial25,26.
Ao alcançarem o citoplasma das células endoteliais as partículas de LDL são hidrolisadas em fosfolipídeos, triglicérides, proteínas e colesterol através dos lisossomos e os receptores específicos são reciclados e translocados até a superfície da membrana celular27,28.
Quando os níveis de LDL ultrapassam os valores fisiológicos normais, ocorre aumento no processo de endocitose das LDLs através de receptores específicos e também inespecíficos, consequentemente, aumentando a concentração de LDL nativas no interior da célula endotelial, induzindo um consumo maior de NO e ainda produção de radicais livres provocando peroxidação dos ácidos graxos das partículas de LDL e, também, a oxidação das proteínas apoB27,28,29.
O processo denominado estresse oxidativo, em que ocorre geração de radicais livres é a via final de lesão celular da maioria dos fatores de risco cardiovascular30.
Estudos mostram que o óxido nítrico (NO) é um mediador crucial da vasodilatação dependente do endotélio e pode também desempenhar um importante papel na agregação de plaquetas e na manutenção do equilíbrio entre o crescimento e diferenciação de células do músculo liso31.
O estresse oxidativo origina-se na secreção de NO, um gás instável com alto poder de difusão e que atua como um intermediário químico que produz efeitos na transdução de sinais biológicos específicos de maneira autócrina ou parácrina30, 31.
Superóxidos resultam de redução de elétrons de oxigênio por uma variedade de oxidases. Quando O2 é produzido em conjunto com o NO, eles reagem rapidamente para formar uma molécula altamente reativa: o peroxinitrito (ONOO-) que é um importante mediador da peroxidação lipídica e nitração de proteínas, incluindo a oxidação de LDL, o que provoca efeitos pró-aterogênicos dramáticos31, 32.
Na ausência de NOs imediatamente acessíveis O2 é rapidamente dismutado em espécimes reativas de oxigênio (EROs) mais estáveis (H2O2) pela superóxido dismutase, que é então convertido em H2O ou pela peroxidase catalase ou pela glutationa33.
O processo acima descrito, em que ocorreria a oxidação de LDL provocaria a disrupção da Gi proteína, que é um receptor de membrana em que atuam inúmeros agonistas da via de produção do óxido nítrico, o que compromete uma das principais funções endoteliais34.
PAPEL DA LDL OXIDADA E ATEROGÊNESE
Quando a célula endotelial apresenta disfunção permite maior afluxo de LDL nativa e LDL oxidada para a camada da íntima vascular através de transacitose e a quantidade transportada de moléculas de LDL dependerá da concentração, ou seja, níveis elevados de LDL no endotélio resultam em aumento da quantidade do composto que atinge a íntima35.
Estudos antigos mostram que ocorrem dois estágios para que a LDL seja oxidada: o primeiro descreve a oxidação dos lipídios da LDL, com pequena alteração na apo B (a denominada LDL minimamente oxidada – MM-LDL-OX) e que ocorre antes que os monócitos sejam ativados36, 37.Estas LDLs denominadas de minimamente oxidadas promovem aumento na aderência de leucócitos (como monócitos/macrófagos e linfócitos-T) para a parede vascular38.
O segundo estágio inicia-se a partir da ativação dos monócitos e os mesmos são convertidos em macrófagos os quais promoverão a oxidação dos lipídios da LDL e também ocorrerá a oxidação da fração protéica (apo B)39.
Estes mecanismos estimulam as células endoteliais a produzirem moléculas pró inflamatórias, incluindo moléculas de adesão e fatores de crescimento, como o fator estimulador de colônia de macrófago (M-CSF)24.
Descrevendo o segundo estágio, os estudos mostram que devido ao aumento de LDL oxidada ocorre recrutamento de monócitos para a lesão e estes são convertidos em macrófagos, então, os lipídios da LDL são ainda mais oxidados e ocorre alteração também na parte protéica, impedindo o reconhecimento da lipoproteína pelo receptor de LDL. Isto faz com que as LDLS sejam reconhecidas apenas pelos receptores scavengers ou removedores presentes nos macrófagos e células musculares lisas40.
Na superfície dos macrófagos e células musculares lisas da parede arterial encontram se os receptores scavengers SRA-I, SRA-II e CD36, estes receptores não sofrem regulação negativa, o que significa que sua expressão não é regulada pelo conteúdo intracelular de colesterol41.
Quando as LDLs oxidadas interagem com os receptores scavengers ocorre rápida captação dessa lipoproteína pelos macrófagos, então as LDLs oxidadas são degradadas no meio interno da célula, o colesterol livre é esterificado e em seguida armazenado nas gotas lipídicas, isso faz com que a célula tenha um aspecto espumoso41.
Estes fatores supracitados resultarão em acúmulo de colesterol originando células esponjosas, e consequentemente surgindo a estria gordurosa41, 42.
A presença de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidadas provoca a conversão de monócitos sub-endoteliais em macrófagos ativados, os quais fagocitam as partículas de lipoproteínas modificadas, acumulam o colesterol destas partículas em vesículas no citoplasma dando origem às células esponjosas1, 40.
Décadas atrás, um estudo mostrou que quando as LDLs atingem a camada íntima dos vasos, uma trama de fibras e fibrilas secretadas pelas células parietais aprisionam essas moléculas. As LDLs nativas são reconhecidas e consequentemente não se acumulam em quantidade significativa nos macrófagos43.
Múltiplas vias secretam produtos oxidativos através das células endoteliais, musculares lisas, e também pelos macrófagos, o que por consequência promove a difusão das LDL aprisionadas no espaço subendotelial e iniciam a oxidação lipídica24, 44.
As LDLs altamente oxidadas (LDLOX) não são reconhecidas pelos receptores clássicos de LDL, todavia, são reconhecidas pelos receptores de LDL acetilados (removedores) e/ou receptores oxidados45.
As consequências geradas pela modificação oxidativa da LDL seriam em princípio aumentar a captação das mesmas pelos macrófagos, produção de muitas moléculas modificadas, com atuações e efeitos biológicos diversos, inclusive efeitos que se acentuam na lesão endotelial e na ativação de células endoteliais2,3,4,10,15,17,22.
Desde o século passado, A literatura mostra que MM-LDL-OX fazem com que ocorra a produção de potentes ativadores dos monócitos pelas células endoteliais como a proteína quimiotáxica para monócitos (MCP-1),o fator estimulador das colônias de monócitos (M-CSF) e a GRO-KC, que tem o papel de promover o crescimento e a diferenciação dos monócitos em macrófagos 46,47.
A formação e acúmulo de células esponjosas provocam as primeiras lesões ateroscleróticas levando à formação de uma estria gordurosa na parede interna das artérias, que é constituída de macrófagos carregados de lipídios e linfócitos T, resultantes da resposta inflamatória local13, 40,41,42.
Se os efeitos causadores de tal resposta inflamatória persistirem, a resposta inflamatória se tornará crônica e deletéria para as células das paredes das artérias1,3,4.
Esta condição pode levar a uma lesão expandida que pode conter múltiplas camadas de células musculares lisas, macrófagos e linfócitos T. E se as condições que induzem esta reposta inflamatória continuarem por um longo tempo ocorrerá remodelagem da lesão e a formação de uma capa fibrosa3,4,13,40,41,42.
A capa fibrosa consiste de numerosas células musculares lisas cercadas por fibras de colágeno, fibras elásticas e prostaglandinas e cobre as numerosas células musculares lisas ploriferadas, macrófagos e linfócitos T, junto com quantidades variadas de restos de células necróticas, lipídios intra e extra-celulares e grandes quantidades de novo tecido conjuntivo1,2,3,4,8,13,15,17,41,42.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA NA ATEROGÊNESE
A resposta inflamatória promove mudanças funcionais em células endoteliais, linfócitos T, macrófagos derivados de monócitos e células do músculo liso10.
Quando essas células são ativadas ocorrem mecanismos de elaboração e interação de citocinas, moléculas de adesão, fatores de crescimento, acúmulo de lipídios e proliferação de células do músculo liso2,3,4,15.
Antigos estudos ainda mostraram que a resposta inflamatória também ocorre devido a oxidação de LDLs48,49.
Estas respostas promovem expressão e seleção de vários mediadores que têm grande capacidade de dar origem à lesão vascular, sendo eles: fatores de crescimento de endotélio vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), a interleucina-1 (IL-1) e os fatores de crescimento tumoral-α e –β (TGF-α, TGF-β)10, 50.
Algumas destas substâncias desempenham papéis importantes no desenvolvimento da lesão, a IL-1, em conjunto com TGF-α e TGF-β podem inibir a proliferação endotelial e induzir a expressão genética secundária pelo endotélio de fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP) e outros mediadores que podem dar origem a lesão vascular50, 51.
Dentre os mecanismos que promovem a formação da placa aterosclerótica devido a uma resposta inflamatória, ocorre a síntese de tecido conjuntivo pelo endotélio induzido pelo TGF-β e, além disso, as células endoteliais produzem fatores estimulantes de colônias de macrófagos (M-CSF), fatores estimulantes de colônias de macrófagos-granulócitos (GM-CSF) e LDL-ox, todas estas substâncias são mitogênicas e também podem ativar macrófagos adjacentes52, 53.
Esta sequência de eventos, uma resposta inflamatória protetora seguida por formação de resposta fibro-proliferativa, que com o tempo torna-se excessivo desencadeia o processo de doença1, 34, 36, 54.
QUIMIOTAXIA, MOLÉCULAS DE ADESÃO E CITOCINAS
As moléculas de adesão estão presentes nas células endoteliais arteriais, propiciando a ligação de várias classes de leucócitos, principalmente de monócitos e linfócitos T e entre as principais moléculas de adesão, que são estudadas encontram-se a molécula de adesão vascular (VCAM-1), a molécula de adesão intercelular (ICAM-1), a E seletina, ou molécula de adesão de fase aguda55, 56.
Alguns resultados criam a hipótese de que a secreção de moléculas de adesão tem sua regulação realizada através da síntese de citocinas pelo endotélio arterial, destacando-se IL-1, IL-4, o TFN-α e a interferon gama (IFN-γ)56, 57.
Na ocorrência da disfunção endotelial, haverá uma elevação na concentração destas citocinas estimulando a produção de moléculas de adesão, mecanismo que desencadeia o recrutamento e adesão de monócitos à superfície endotelial55, 56.
Os leucócitos após aderirem-se ao endotélio, penetram na íntima através das junções entre as células endoteliais. Citocinas que possuem propriedades quimioatrativas (quimiocinas), tais como; a proteína quimioatrativa do monócito (monocyte chemoattratant protein) MCP-1, apresentam grande expressão em ateromas, o que promove recrutamento celular. Expressão de marcadores de ativação como, receptor de IL-2, antígeno de ativação muito tardia (very late antigen, VLA), interleucinas, fragmento de fatores de complemento e fator de necrose tumoral também aumentam o processo de adesão e o processo de quimioatração de monócitos, amplificando o recrutamento de mais células para o local da lesão58, 59.
Um estudo demonstrou que os eventos em sequência que se desencadeiam devido à interação de monócitos e células endoteliais ativadas pela IL-4 foram observadas quatro fases distintas: a primeira que se denomina fase de rolamento em que ocorre o contato inicial entre monócitos e a superfície endotelial em condições hemodinâmicas normais, e que é mediada pela L-seletina havendo a interação com a porção glicídica das glicoproteínas presentes na membrana dos leucócitos; a segunda, denominada de fase de parada caracteriza-se pela ativação dos monócitos que se ligam às moléculas de adesão. Segundo os mesmos autores esta fase depende de integrinas presentes nos monócitos como α4β1 e da VCAM-1. A terceira fase, denominada de espalhamento é dependente de integrinas β2 sintetizadas pelos monócitos e também das moléculas de adesão ICAM-1 e/ou ICAM-2 presentes nas células endoteliais.
Após se espalharem, os monócitos migram para o espaço subendotelial através das junções intercelulares por diapedese 60.
Os leucócitos após adentrarem no ateroma nascente, iniciam a captação de lipídios modificados, principalmente o LDL-oxidado pelas espécies reativas de oxigênio, produzido pelo estresse oxidativo, e se transformam em células espumosas 55, 56, 57, 58, 59.
CONCLUSÃO
A aterosclerose é uma doença crônica de origem inflamatória, apresentando mecanismo motivado por diversos fatores tais como idade, genética, estilo de vida e condições de saúde subjacentes, como pressão alta ou diabetes. Os mecanismos envolvidos na formação do ateroma incluem: recrutamento celular, polarização celular e oxidação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A importância acerca dessa revisão é tentar trazer conceitos teóricos que possam ser considerados nas abordagens atuais para a clínica, avaliação da disfunção celular endotelial e delinear algumas novas direções promissoras para detecção no seu início e possível tratamento.
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1Doutor em biotecnologia, PROFESSOR TITULAR (FISIOLOGIA HUMANA E FISIOLOGIA DO EXERCÍCIO). INSTITUIÇÃO – UNIVERSIDADE ESTADUAL DE FEIRA DE SANTANA. SETOR – DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS.
E-mail: mtmotta@uefs.br