OTORHINOLARYNGOLOGICAL AND OPHTHALMOLOGICAL MANIFESTATIONS IN DIGEORGE SYNDROME: SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202505150357
Brenda de Souza Araújo
Emanuele Aguiar Scatolin
Ingrid Natasha de Souza Sampaio
Max Vinícius Aragão Rodrigues
Neryssa Olívia de Freitas Cardoso
Pâmela Jéssica Coutinho
RESUMO
A Síndrome de DiGeorge, uma condição genética complexa, é caracterizada por uma ampla gama de manifestações clínicas, incluindo anomalias cardíacas, imunológicas e craniofaciais. Este estudo teve como objetivo revisar a literatura científica sobre as características otorrinolaringológicas e oftalmológicas em pacientes com essa síndrome. Através de uma revisão sistemática da literatura, foram identificados e analisados estudos que abordassem as manifestações otorrinolaringológicas e oftalmológicas em pacientes com Síndrome de DiGeorge. Os resultados da revisão demonstraram que as alterações otorrinolaringológicas, como disfunção velofaríngea e malformações auriculares, são frequentes nessa população. Além disso, foram identificadas diversas alterações oculares, incluindo tortuosidade vascular da retina, embriotoxon posterior e estrabismo. A variabilidade fenotípica da Síndrome de DiGeorge enfatiza a importância de um diagnóstico precoce e um acompanhamento multidisciplinar para otimizar o manejo clínico desses pacientes. Os resultados desta revisão contribuem para o conhecimento sobre as manifestações otorrinolaringológicas e oftalmológicas na Síndrome de DiGeorge, destacando a necessidade de um diagnóstico precoce e um acompanhamento especializado para promover a qualidade de vida desses pacientes.
Palavras-chave: Síndrome de DiGeorge, otorrinolaringologia, oftalmologia, revisão sistemática.
ABSTRACT
DiGeorge Syndrome, a complex genetic condition, is characterized by a wide range of clinical manifestations, including cardiac, immunological and craniofacial anomalies. This study aimed to review the scientific literature on the otorhinolaryngological and ophthalmological characteristics of patients with this syndrome. Through a systematic review of the literature, studies were identified and analyzed that addressed otorhinolaryngological and ophthalmological manifestations in patients with DiGeorge Syndrome. The results of the review showed that otorhinolaryngological alterations, such as velopharyngeal dysfunction and ear malformations, are frequent in this population. In addition, several ocular alterations were identified, including retinal vascular tortuosity, posterior embryotoxon and strabismus. The phenotypic variability of DiGeorge Syndrome emphasizes the importance of early diagnosis and multidisciplinary follow-up to optimize the clinical management of these patients. The results of this review contribute to knowledge about the otorhinolaryngological and ophthalmological manifestations in DiGeorge Syndrome, highlighting the need for early diagnosis and specialized follow-up to promote the quality of life of these patients.
Keywords: DiGeorge Syndrome, otorhinolaryngology, ophthalmology, systematic review.
INTRODUÇÃO
A síndrome de Digeorge, conhecida também como síndrome velocardiofacial, refere-se a uma condição neuro genética, autossômica dominante. Trata-se do distúrbio de micro deleção cromossômica mais comum, com deleção do cromossomo 22q11.2 (22q11.2DS ou DS22q11.2).
A doença é conhecida pela tríade clássica: as cardiopatias congênitas, timo hipoplásico – ou aplásico – e hipocalcemia decorrente da hipoplasia paratireoidiana¹.
As manifestações clínicas apresentam uma grande variabilidade de expressão, não se limitam apenas à tríade, engloba um conjunto de sinais e sintomas associados a alterações do desenvolvimento das bolsas faríngeas (responsáveis pelo desenvolvimento do timo, tireoide, paratireoides, maxilar, mandíbula, cardiopatias congénitas complexas, arco aórtico, ouvido médio e externo), ocasionando anomalias congênitas, como distúrbios da formação do palato, oftálmico e face, gastrointestinais e renais, imunológicos, atraso cognitivo (na fala e na linguagem, deficiência intelectual e doenças psiquiátricas) (1,2)
OBJETIVO
Avaliar e relatar as características clínicas e complicações no que diz respeito a órgãos dos sentidos especiais, relacionadas às repercussões otorrinolaringológicas e oftalmológicas, em doentes com diagnóstico de Síndrome de DiGeorge.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma revisão sistemática integrativa. Como ferramenta de pesquisa foi utilizada a Biblioteca Nacional em Saúde (BVS), filtrado por Scientific Electronic Library On-line (SciELO), Literatura Latino-Americano e do Caribe em Ciências da Saúde (LILAS), Index Medicus do Pacífico Ocidental (WPRIM – PACIFICO OCIDENTAL), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE) e Índice Bibliográfico Espanhol em Ciências da Saúde (IBECS) como bases de dados para a seleção dos artigos científicos, totalizando 623 publicações.
Foram utilizadas literaturas publicadas com recorte temporal de 2019 a 2024, na língua inglesa, português e espanhol que abordavam sobre: Anormalidades múltiplas, Perda Auditiva, Otite Médica, Percepção Auditiva, Surdez, Otopatias, Cirurgia do estribo e Procedimentos cirúrgicos Otorrinolaringológicos de pacientes portadores da Síndrome de DiGeorge. Para catalogar, analisar e gerenciar os artigos selecionados, foi utilizado o Microsoft® Word® e, em seguida, as principais informações foram sintetizadas em uma planilha por meio do software Microsoft® Excel®. Os descritores utilizados seguiram a descrição dos termos DeCS (Descritores em Saúde) e Medical Subject Headings (MeSH), no idioma inglês.
Nesta revisão, os critérios de exclusão utilizados foram: publicações com textos incompletos, publicações fora dos filtros: guia prática clínica e estudo observacional. A segunda pesquisa com os filtros resultou em 142 artigos. Destes, 126 foram excluídos pelo título que não se adequava ao enfoque de pesquisa, das 16 publicações que restaram, foram lidas na íntegra, mantendo apenas 9 publicações que se apropriaram do tema proposto (tabela1).
Durante a preparação deste trabalho, os autores usaram o modelo de linguagem Gemini (Google, s.d.) para definir o resumo do texto de acordo com o trabalho realizado, este não foi realizado uso de tal ferramenta. Depois de usar esta ferramenta os autores revisaram e editaram o resumo conforme necessário e assumiram total responsabilidade pelo conteúdo da publicação.
DESENVOLVIMENTO
Por se tratar de uma patologia multissistêmica, autossômica dominante, a síndrome de DiGeorge é considerada hereditária. Pode ser parcial, quando há função das células T, ou completa, quando há ausência da função das células T, produzidas pelo timo.
Estima-se que a doença ocorra em 1 a cada 3.000 nascidos vivos e 1 a cada 1.000 fetos. As manifestações apresentam uma grande variabilidade de expressão. A região 22q11 é propensa a gerar variações recorrentes do número de cópias (CNVs) devido ao grande número de Repetições de cópias baixas (LCRs) (1).
Dentre as diversas manifestações otorrinolaringológicas da Síndrome de DeGiorge, destacam-se as malformações das vias aéreas, atraso no desenvolvimento da linguagem e a fenda palatina.
A síndrome de deleção 22q11.2 é a causa genética mais comum de disfunção velofaríngea; no entanto, existe pouca informação sobre as variações na anatomia velofaríngea nesta população clinicamente desafiadora. Os autores Baylis, et al., examinaram as características velofaríngeas em crianças pequenas com 22q11.2DS em comparação com uma coorte normativa, utilizando um protocolo inovador de exame de ressonância magnética (RM) sem sedação. As crianças com SD 22q11.2 demonstraram múltiplas variações que podem contribuir para a disfunção velofaríngea, alterando as características anatómicas do porto velofaríngeo, do músculo elevador e das estruturas associadas. Esta investigação representa a primeira e maior tentativa de caracterizar a anatomia velofaríngea em crianças com SD 22q11.2 utilizando um protocolo de RM sem sedação (2).
Os autores, Camargo, et al, por meio de uma revisão sistemática, tiveram como objetivo examinar e comparar os resultados cirúrgicos e de fala do retalho faríngeo posterior e da faringoplastia do esfíncter após o tratamento cirúrgico da insuficiência velofaríngea em pacientes com síndrome de deleção 22q11.2. Os resultados preliminares baseados nos estudos incluídos sugerem uma taxa ligeiramente mais elevada de complicações pós-operatórias com o retalho faríngeo posterior em doentes com SD22q11.2. No entanto, esses resultados devem ser interpretados com cautela devido a inconsistências na metodologia da fala e à falta de detalhes sobre a técnica cirúrgica na literatura atual. Há uma necessidade significativa de padronização das avaliações da fala e dos resultados para ajudar a otimizar o manejo cirúrgico da insuficiência velofaríngea em indivíduos com SD22q11.2 (3).
Jackson, et al., analisaram 1.121 prontuários de pacientes atendidos pelo Centro Infantil “22q and You” (22q e você) na Filadélfia (Estados Unidos), nos quais foram revisados quanto ao status palatal, fatores demográficos, tamanho da deleção e procedimentos cirúrgicos corretivos. O achado mais comum foi a disfunção velofaríngea em 55,2% dos pacientes, sendo que em 33,3% dos pacientes isso ocorreu na ausência de fissura palatina. Não houve diferença significativa na incidência de anomalias palatinas por sexo; no entanto, foi observada uma diferença entre raça (p < 0,01) e tamanhos de deleção (p < 0,01) (4).
O estudo 5 teve como objetivo orientar e ajudar as equipes multidisciplinares a cuidarem de crianças com ADGc (anomalias Síndrome de DiGeorge completa) antes e depois do ITCT (implante de tecido de cultura do timo). O termo ADGc engloba crianças com atimia congênita secundária a 22q11.2DS, síndrome CHARGE (coloboma, defeitos cardíacos, atresia das coanas, atraso de crescimento ou mental, anomalias genitais e anomalias do ouvido e/ou surdez) e outras anomalias genéticas. Desde 1993, mais de 100 crianças com atimia congénita foram tratadas com ITCT. Foi apresentado no estudo a descrição clínica e molecular de doze casos portadores de duplicação 22q11 recorrentes, juntamente com uma revisão da literatura existente. As duplicações 22q11 foram herdadas de um progenitor aparentemente saudável em quase 60% dos casos (5).
O objetivo de von Scheibler, et al., foi de fornecer uma visão geral dos achados oculares na SD 22q11.2, de modo a otimizar as recomendações para o rastreio oftalmológico. O estudo 5 compilou os resultados de uma revisão sistemática da literatura com os resultados de um estudo transversal multicêntrico de doentes com SD 22q11.2 que foram avaliados por um oftalmologista). Os achados oculares mais relatados foram a tortuosidade vascular da retina (32%-78%), embriotoxon posterior (22%-50%), encapuzamento das pálpebras (20%-67%), estrabismo (12%-36%), ambliopia (2%-11%), ptose (4%-6%) e erros refrativos, dos quais a hipermetropia (6%-48%) e o astigmatismo (3%-23%) foram os mais comuns. A acuidade visual era (quase) normal na maioria dos doentes (91%-94%). Os erros refrativos, o estrabismo e a ambliopia são condições tratáveis que estão frequentemente presentes em doentes com SD 22q11.2 e que devem ser corrigidas numa fase precoce. Por conseguinte, na SD 22q11.2, recomenda-se o rastreio oftalmológico e ortóptico aos 3 anos de idade ou aquando do diagnóstico, e um encaminhamento de baixo limiar nos adultos (6).
Por se tratar de uma síndrome com diversas apresentações clínicas e não patognomônicas, algumas apresentações devem levar alto índice de suspeição, como é o caso da presença da fenda palatina e a sequência de Pierre-Robin. Além disso, existem achados faciais característicos, como, hipertelorismo; Anormalidades das orelhas, em especial sobre dobramento das hélices; Redundância das pálpebras superiores; Retrognatia secundária a uma anormalidade do ângulo da base do crânio, que se apresenta mais obtuso; Aumento da altura do nariz, com base e narinas pequenas e enchimento sobre a ponte, dando aspecto de formato cilíndrico ou tubular e fendas palpebrais estreitas e oblíquas para cima. Vale destacar que as aparências faciais citadas tendem a acentuar-se com o avançar da idade (7).
Dito isso, o estudo 7 traz um Relato de Caso de uma criança, sexo masculino, nove anos, diagnosticado com Síndrome de DiGiorge no primeiro ano de vida, com características conhecidas da síndrome, embora não específicas, com enfoque na malformação do pavilhão auditivo e déficits auditivos, que repercutem no desenvolvimento de fala e linguagem, devido à hipoacusia, mesmo que não devidamente relatada em exame de audiometria, resultando em dificuldade de compreensão e dislalia, com necessidade de correção cirúrgica estética e funcional (7).
Os estudos 8 e 9, são referentes a atualização do (GUEDLINES) Diretrizes de Práticas Clínicas para o tratamento de crianças e adultos com a síndrome de deleção 22q11.2.
Estudo 9: Pesquisa bibliográfica sistemática (1992-2021) (8), selecionou de estudos e realizou extração de dados por especialistas clínicos de 9 países diferentes, abrangendo 24 subespecialidades, e a produção de um projeto de documento de consenso baseado na literatura e na opinião de especialistas, que foi ainda moldado pelos resultados de inquéritos de organizações de apoio à família relativamente às necessidades sentidas. Entre as 2441 publicações relevantes para o 22q11.2 inicialmente identificadas, 2344 receberam revisões de texto na íntegra, incluindo 1545 que contemplam os critérios de potencial relevância para os cuidados clínicos de crianças e adolescentes. Com base na literatura disponível, foram formuladas recomendações. Dadas as limitações da base de evidências, as recomendações multidisciplinares representam declarações consensuais de boas práticas para este domínio em evolução (8).
As recomendações multidisciplinares representam declarações das melhores práticas atuais para este campo em evolução, informadas pela literatura disponível. Estas recomendações fornecem orientações para o reconhecimento, avaliação, vigilância e gestão das muitas morbidades multissistêmicas emergentes e crónicas associadas ao 22q11.2, relevantes para os adultos (9).
Todas as publicações selecionadas estão expostas no Quadro1 de acordo com o título, autor, ano, idioma e local da publicação.
Quadro 1 – Publicações selecionadas para leitura e confecção deste artigo
| Nº DO ARTIGO | TÍTULO DA PUBLICAÇÃO | AUTORES | ANO | IDIOMA | LOCAL PUBLICAÇÃO |
| 1 | Síndrome de DiGeorge (deleção do cromossomo 22q11.2): manejo e prognóstico | Dantas, Antônio T A; Vieira, Kivia A R; Tavares, Marcelo V; Silva, Julianne de A Leão P; Ferreira, Laís J C R; Guimarães, Maria E Ibrahim R; et al. | 2023 | PORTUGUÊS | Brazilian Journal of Development |
| 2 | Variações Estruturais e Musculares da Velofaringe em Crianças com Síndrome de Deleção 22q11.2: Um Estudo de Ressonância Magnética Não Sedimentado. | Kollara, Lakshmi; Baylis, Adriane L; Kirschner, Richard E; Bates, D Gregory; Smith, Mark; Fang, Xiangming; et al. | 2019 | INGLÊS | The Cleft Palate Craniofacial Journal |
| 3 | Retalho Faríngeo Versus Faringoplastia do Esfíncter para o Tratamento da Insuficiência Velofaríngea na Síndrome de Deleção 22q11.2: Resultados Preliminares de uma Revisão Sistemática. | Camargo, Yitzella; Kellogg, Brian; Kollara, Lakshmi. | 2023 | INGLÊS | The Journal of Craniofacial Surgery |
| 4 | Avaliação e tratamento do palato na síndrome de deleção 22q11.2 | Jackson, Oksana; Crowley, Blaine T; Sharkus, Robert S; Jeong, Stephanie; Sholott, Cynthia; McDonald-Mcginn, Donna. | 2019 | INGLÊS | American Journal of Medical Genetics |
| 5 | Cuidados com Crianças com DiGeorge Antes e Depois do Implante de Tecido Tímico Cultivado. | Gupton, Stephanie E; McCarthy, Elizabeth A; Markert, M Louise. | 2021 | INGLÊS | Journal of Clinical Immunology ( |
| 6 | Achados oculares na síndrome de deleção 22q11.2: Uma revisão sistemática da literatura e resultados de um estudo multicêntrico holandês. | Von Scheibler, Emma N M M; Van der Valk Bouman, Emy S; Nuijts, Myrthe A; Bauer, Noël J C; Berendschot, Tos T J M; Vermeltfoort, Pitt; et al. | 2022 | INGLÊS | Am J Med Genet. |
| 7 | Malformação do pavilhão auditivo e demais repercussões otorrinolaringológicas da Síndrome de Digeorge em paciente pediátrico: um relato de caso. | Telles, Bruna R; Moraes, Maria L J; Pereira, Pedro M R; Dib, Gianne H G; Espósito, Mário P. | 2023 | PORTUGUÊS | COORTE – Revista Científica do Hospital Santa Rosa. |
| 8 | Recomendações atualizadas sobre a prática clínica para o tratamento de crianças com a síndrome de deleção 22q11.2 | Óskarsdóttir, Sólveig; Boot, Erik; Crowley, Terrence Blaine; Loo, Joanne C Y; Arganbright, Jill M; Armando, Marco. et al. | 2023 | INGLÊS | Journal Genetics in Medicine |
| 9 | Recomendações de prática clínica atualizadas para o tratamento de adultos com a síndrome de deleção 22q11.2. | Boot, Erik; Óskarsdóttir, Sólveig; et al. | 2023 | INGLÊS | Journal Genetics in Medicine |
DISCUSSÃO E RESULTADOS
A síndrome de DiGeorge ou velocardiofacial requer atenção e estratégias por parte dos profissionais da saúde no que diz respeito ao seu manejo, levando em consideração os diversos fenótipos, desde leves a graves, da patologia.
Os autores evidenciam que variantes pontuais de segundo impacto, variações epigenéticas ou ambientais podem desempenhar um papel na variabilidade fenotípica das duplicações 22q11.2, mas continuam a ser um desafio para a avaliação durante o pré-natal, devido no curto período de gravidez.
A escassez de publicações a respeito das manifestações da síndrome 22q11.2 no sistema oftálmico, traz alerta para uma conscientização para ampliação da pesquisa e futuras publicações para melhor elucidação desta síndrome e suas repercussões clínicas na oftalmologia.
CONCLUSÃO
Como forma de minimizar os prejuízos apresentados portadores da SD 22q11.2, torna-se evidente a necessidade do acompanhamento assíduo com diversos profissionais da área da saúde, em destaque o médico otorrinolaringologista, cirurgião plástico, este nos casos necessários e passíveis de intervenção cirúrgica, psicólogo, fonoaudiólogo e demais profissionais, como pedagogos.
A criação de uma equipe multidisciplinar e de um plano de cuidados detalhado para os portadores da Síndrome de DiGeorge, é importante para a obtenção de melhores resultados no cuidado desses pacientes.
Os GUEDLINES (protocolos/diretrizes para as práticas) são recomendações que fornecem orientações contemporâneas para a avaliação, vigilância e gestão das muitas morbilidades físicas, cognitivas, comportamentais e psiquiátricas associadas ao 22q11.2, ao mesmo tempo que abordam questões importantes de aconselhamento genético e psicossociais, tanto para o público adulto quanto a criança/adolescente. Se faz necessário que os profissionais de saúde busquem sempre por atualizações destes para elucidar e aprimorar as práticas clínicas.
O conhecimento das características típicas e incomuns da síndrome de DiGeorge é importante para amplificação e atualização de protocolos e diretrizes clínicas quanto ao diagnóstico precoce, aprimorar o tratamento, a vigilância e o acompanhamento sobre a doença. A inclusão de dados epidemiológicos mais detalhados, como a prevalência da síndrome em diferentes populações e a sua distribuição geográfica, poderia contribuir para uma melhor compreensão da doença.
Considerando a grande variabilidade clínica da Síndrome de DiGeorge, seria interessante explorar mais detalhadamente os fatores que influenciam a expressão fenotípica, como o tamanho da deleção, a presença de variantes de segundo impacto e fatores ambientais.
REFERÊNCIAS
- Dantas ATA, Vieira KAR, Tavares MV, Silva JALP, Ferreira LJCR, Guimarães M, et al. Síndrome de DiGeorge (deleção do cromossomo 22q11.2): manejo e prognóstico. Brazilian Journal of Development. 2023;9(1):3995-4012. Available from: https://https://ojs.brazilianjournals.com.br/index.php/BRJD/index
- Kollara L, et al. Velopharyngeal structural and muscle variations in children with 22q11.2 deletion syndrome: an unsedated MRI study. The Cleft Palate-Craniofacial Journal. 2019;56(9):1139-1148.
- Camargo Y, Kellogg B, Kollara L. Pharyngeal Flap Versus Sphincter Pharyngoplasty for the Treatment of Velopharyngeal Insufficiency in 22q11.2 Deletion Syndrome: Preliminary Findings From a Systematic Review. Journal of Craniofacial Surgery. 2023;34(7):1994-1998.
- Jackson O, et al. Palatal evaluation and treatment in 22q11.2 deletion syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A. 2019;179(7):1184-1195.
- Gupton SE, McCarthy EA, Market ML. Care of Children with DiGeorge Before and After Cultured Thymus Tissue Implantation. Journal of Clinical Immunology. 2021;41:896-905.
- Von Scheibler ENMM, van der Valk Bouman ES, Nuijts MA, Bauer NJC, Berendschot TTJ.M, Vermeltfoort P, et al. Ocular findings in 22q11.2 deletion syndrome: A systematic literature review and results of a Dutch multicenter study. American Journal of Medical Genetics Part A. 2022;188A:569-578.
- Telles BR, Moraes MLJ, Pereira PMR, Dib GHG, Espósito M P.. Malformação do pavilhão auditivo e demais repercussões otorrinolaringológicas da Síndrome de DiGeorge em paciente pediátrico: um relato de caso. 2023;15:1-9.
- Óskarsdóttir S, et al. Updated clinical practice recommendations for managing children with 22q11.2 deletion syndrome. Genetics in Medicine. 2023;25(3):100338.
- Boot E, et al. Updated clinical practice recommendations for managing adults with 22q11.2 deletion syndrome. Genetics in Medicine. 2023;25(3):100344.