EXTRAINTESTINAL MANIFESTATIONS AND THE DIAGNOSTIC CHALLENGE OF CELIAC DISEASE IN PEDIATRICS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202512090812
Vânia Gameiro de Carvalho1
Beatriz Manarin de Souza2
Paula Gameiro Colenghi Stival3
Rafaella Votta Oliveira4
RESUMO
A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos geneticamente predispostos, com consequente lesão da mucosa do intestino delgado e resultando na atrofia das vilosidades intestinais. Apesar dos avanços no entendimento da DC, o diagnóstico precoce ainda é desafiador devido à diversidade de suas manifestações clínicas, que incluem sintomas intestinais e extraintestinais menos reconhecidos. Este trabalho teve como objetivo investigar as manifestações atípicas da DC e os desafios relacionados ao diagnóstico precoce. Para isso, foi realizada uma revisão da literatura existente, focando em estudos que abordam as manifestações não convencionais e as dificuldades diagnósticas associadas. A metodologia incluiu a análise crítica de artigos científicos, revisões e estudos de caso relevantes. A pesquisa revelou que, além dos sintomas clássicos, a DC pode se manifestar de formas não típicas, o que frequentemente resulta em diagnósticos tardios e compromete a qualidade de vida dos pacientes. A conclusão destaca a importância de uma abordagem mais abrangente no diagnóstico da DC para melhorar a prática clínica e a qualidade de vida dos indivíduos portadores da doença, sugerindo a necessidade de maior conscientização e formação contínua para os profissionais de saúde.
Palavras-chave: Doença Celíaca. Diagnóstico. Manifestações Atípicas.
ABSTRACT
Celiac Disease (CD) is an autoimmune disease triggered by the ingestion of gluten in genetically predisposed individuals, with consequent damage to the mucosa of the small intestine and resulting in atrophy of the intestinal villi. Despite advances in the understanding of CD, early diagnosis remains challenging due to the diversity of its clinical manifestations, which include less recognized intestinal and extraintestinal symptoms. This work aimed to investigate the atypical manifestations of CD and the challenges related to early diagnosis. To this end, a review of the existing literature was carried out, focusing on studies that address unconventional manifestations and the associated diagnostic difficulties. The methodology included critical analysis of scientific articles, reviews and relevant case studies. The research revealed that, in addition to the classic symptoms, CD can manifest itself in non-typical ways, which often results in late diagnoses and compromises patients’ quality of life. The conclusion highlights the importance of a more comprehensive approach to the diagnosis of CD to improve clinical practice and the quality of life of individuals with the disease, suggesting the need for greater awareness and ongoing training for health professionals.
Keywords: Celiac Disease. Diagnosis. Atypical Manifestations
1. INTRODUÇÃO
A doença celíaca (DC) é considerada uma doença sistêmica crônica e imunomediada. A doença é desencadeada pela exposição ao glúten na dieta em pacientes suscetíveis. O quadro clínico é polimórfico, caracterizado por vários sintomas/sinais intestinais como diarreia, constipação, distensão abdominal, vômitos e dor abdominal, e extraintestinais, ou pela ausência de qualquer sintoma (Altay; Doğan, 2022; Hasbaoui,, 2022).
A presença de manifestações extraintestinais têm se tornado cada vez mais evidentes nos últimos anos. Muitos pacientes sintomáticos com diagnóstico de DC apresentam inicialmente manifestações extraintestinais. Esses achados podem incluir baixa estatura, puberdade tardia, anemia por deficiência de ferro, osteopenia/osteoporose, defeitos do esmalte dentário, elevação de enzimas hepáticas, infertilidade, artropatia e problemas neurológicos (Altay; Doğan, 2022; (Saadah, 2020).
A DC é uma das entidades mais importantes do amplo espectro de distúrbios relacionados ao glúten (DRG) e é, hoje, considerada o resultado de uma complexa interação entre fatores intrínsecos e extrínsecos. Em contraste com a maioria dos outros distúrbios do sistema imunológico, o gatilho (gliadina), uma estreita associação genética (antígeno leucocitário humano [HLA]-DQ2 ou HLA-DQ8) e o autoantígeno específico (transglutaminase tecidual-tTG) são bem conhecidos nessa enfermidade. O principal alvo desta resposta autoimune é a mucosa proximal do intestino delgado (Hasbaoui et al., 2022; Sabino et al., 2020).
Em todo o mundo, a prevalência da doença é de cerca de 1%, afetando duas vezes mais as mulheres que os homens, mesmo que ainda permaneça não detectada em grande fatia de pacientes correspondendo ao ‘iceberg celíaco’ com uma proporção de 1:3 – 5 entre casos conhecidos e não diagnosticados (Sabino et al., 2020; Muhammad II et al., 2022).
A DC pode se apresentar em qualquer idade, mas normalmente demonstra dois picos distintos de incidência: o pico inicial ocorre nos primeiros dois anos de vida, após a exposição ao glúten, enquanto o segundo pico surge entre a segunda e terceira décadas. A má absorção é a apresentação típica na primeira infância, enquanto as crianças mais velhas podem apresentar sintomas extra intestinais. A detecção precoce de casos pediátricos é imperativa, não apenas para resultados favoráveis a longo prazo, mas também para garantir a adesão estrita a uma dieta sem glúten para um manejo terapêutico eficaz (Perilli et al., 2024; Muhammad II et al., 2022).
O diagnóstico de DC é mais fácil quando na presença de sintomas gastrointestinais do que quando na presença de sintomas extraintestinais. Os critérios diagnósticos foram recentemente revisados, mas os dois elementos mais relevantes continuam sendo a dosagem de autoanticorpos específicos e a biópsia do intestino delgado. Os anticorpos anti-transglutaminase tecidual e os anticorpos anti-endomísio da classe IgA apresentam a maior precisão diagnóstica para a doença celíaca, com uma sensibilidade muito elevada (até 98%) e especificidade de 90 a 99% (Altay; Doğan, 2022; Hasbaoui et al., 2022).
A biópsia do intestino delgado pode revelar diferentes graus de dano à mucosa, variando de mucosa plana à lesões intestinais leves, além disso, atrofia das vilosidades e hiperplasia das criptas também podem ser visualizadas. No entanto, importante ressaltar que a Sociedade Europeia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição (ESPGHAN) propôs recentemente que o diagnóstico de doença celíaca pode ser aceito sem a necessidade de biópsia duodenal em casos selecionados que mostram anticorpos antitransglutaminase com títulos elevados (maior que dez vezes o limite superior da normalidade), confirmados por anticorpos antiendomísio aumentados em um teste subsequente com ou sem e positividade para HLA-DQ2 e/ou -DQ8 (Hasbaoui et al., 2022).
Atualmente, o único tratamento eficaz é uma dieta sem glúten durante toda a vida. A dieta, quando seguida rigorosamente, leva a melhorias nos sintomas, normalização dos testes bioquímicos e melhora na qualidade de vida. No entanto, em alguns casos pode ser necessário mais do que a dieta, como por exemplo pacientes com anemia podem necessitar de suplementação de ferro ou outros nutrientes como vitamina D e cálcio. A retirada do glúten da dieta também é eficaz para a melhora dos sintomas extraintestinais (Sahin et al., 2021; Kumar; Rustogi, 2024).
2. OBJETIVO
Este estudo tem como objetivo revisar na literatura as diversas manifestações extraintestinais causadas pela doença celíaca na população pediátrica e sua importância para o diagnóstico e tratamento precoce da doença, a fim de prevenir complicações e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
3. METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão narrativa da literatura a respeito da Doença Celíaca em crianças com ênfase nas suas manifestações extraintestinais. As bases de dados selecionadas foram: PubMed (National Center for Biotechnology Information), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e SciELO (Scientific Eletronic Library Online). O acesso livre se incluiu na seleção dos artigos. Para a busca dos artigos, foram utilizados os seguintes descritores controlados: criança e pediatria e as palavras-chave: doença celíaca e manifestações atípicas ou extra intestinais nas suas combinações em português, inglês e espanhol, conjuntamente, com os operadores booleanos AND e OR.
Delimitou-se os artigos que contemplavam as palavras chaves publicados nos últimos 5 anos (2019-2024), nos idiomas inglês, português e espanhol. As combinações realizadas evidenciaram mais de 150 resultados. Inicialmente, artigos que abordavam somente a doença celíaca ou que enfatizavam a doença em adultos, e aqueles com enfoque nas dietas isentas de glúten foram excluídos. Artigos duplicados também foram descartados. Essa primeira filtragem totalizou 35 artigos. Foram também selecionados poucos artigos de revisão da doença Celíaca em crianças de caráter estritamente atual (2022 – 2024), a fim de elucidar as bases teóricas da doença Celíaca, tais como apontar as definições de outras formas de manifestações clínicas, diagnóstico sorológico e histopatologia; tratamento e complicações. Nesse sentido, deu-se preferência aos artigos de revisão, assim como aos artigos com pontos ainda inéditos, principalmente, no âmbito de diagnóstico e diagnósticos diferenciais. Assim, por meio de uma leitura crítica, optou-se por selecionar 40 artigos para essa presente revisão. Os autores dos artigos citados foram corretamente referenciados, visando respeitar as recomendações éticas e os direitos autorais dos mesmos.
4. DESENVOLVIMENTO
MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS
Diante das manifestações extraintestinais da doença celíaca, as alterações hematológicas possuem uma frequência alta de 84% segundo (Vasile Balaban et al., 2019), porém é necessário uma significativa suspeita diagnóstica para associá-las à patologia. A principal é a anemia, mais comumente por deficiência de ferro, presente em 3 a 16% das crianças e adolescentes que participaram do estudo de Kumar; Rustogi (2023). Essa alteração ocorre muitas vezes devido à má absorção causada pela lesão da mucosa do trato gastrointestinal presente na DC (Vasile Balaban et al., 2019), motivo pelo qual outras deficiências também podem estar presentes, como a deficiência de folato e de vitamina B12 levando à anemia macrocítica. Apesar disso, o estudo de Vasile Balaban et al. (2019) também relata a ocorrência da anemia em pacientes com sorologia positiva antes mesmo do aparecimento da atrofia duodenal. Nesses casos, Martín-Masot et al. (2019) evidenciou que a presença do genótipo DMT-1 IVS4+44-AA correlaciona-se com risco quatro vezes maior de desenvolver anemia apesar do grau de atrofia. Tais fatos corroboram com a indicação de triagem sorológica, também citado por Vasile Balaban et al. (2019), e início precoce de dieta isenta de glúten (DIG) para pacientes com este quadro e suspeição do diagnóstico de DC, principalmente se a anemia por deficiência de ferro for refratária (Martín-Masot et al., 2019; Vasile Balaban et al., 2019).
Além disso, também são citadas por Vasile Balaban et al. (2019) alterações plaquetárias (trombocitopenia/trombocitose), eventos hemorrágicos ou trombóticos, hipoesplenismo e linfoma. A própria doença celíaca predispõe ao desenvolvimento de doenças malignas e o risco de linfoma estaria aumentado em pacientes com DC refratária e atrofia persistente, porém o risco absoluto permanece baixo segundo Vasile Balaban et al. (2019): em 10 anos, 7 em cada 1.000 pacientes desenvolvem a doença e 10 em 1.000 se atrofia persistente. Sobre os acontecimentos hemorrágicos, há relatos de casos que descrevem sobre hemorragias, desde digestivas até alveolares, e correlacionam tais alterações a deficiências de vitamina K e a semelhança entre o fator XIII e a transglutaminase tecidual. Ademais, depósitos de anticorpos no baço levam ao desenvolvimento do hipoesplenismo, condição que contribui para a suscetibilidade a infecções, tornando esses pacientes ainda mais vulneráveis (Vasile Balaban et al., 2019).
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS
É bem sabido que a manifestação neurológica pode estar presente no início da DC ou aparecer durante o desenvolvimento da patologia, e os achados neurológicos podem ser diferentes. Os sinais neurológicos mais frequentes relatados são cefaleia, crises epilépticas, enxaqueca, retardo mental, ataxia (sugerindo envolvimento do cerebelo) e déficit de atenção e transtorno hiperativo. A cefaleia, seja na forma de enxaqueca ou na forma inespecífica, representa uma das principais apresentações clínicas da DC (Sabino et al., 2020). Pesquisas recentes indicam uma correlação entre a doença celíaca e o aumento da suscetibilidade a dores de cabeça, especialmente enxaquecas (Perilli et al., 2024; Sabino et al., 2020).
Quanto à prevalência das manifestações neurológicas, estima-se que seja em torno de 26% dos pacientes adultos, enquanto sua prevalência na idade pediátrica ainda não está bem definida, mas presumivelmente menos frequente que a dos adultos (Sabino et al., 2020). Em Perilli et al. (2024), os autores apontaram a cefaleia como o distúrbio neurológico mais prevalente em pacientes com DC, compreendendo predominantemente enxaquecas, seguida por cefaleias tensionais psicogênicas (Perilli et al., 2024; Sabino et al., 2020).
No que diz respeito à cefaleia, alguns mecanismos principais têm sido supostos, dentre eles pode-se destacar a deficiência de vitaminas e de outros nutrientes como o magnésio resultante da má absorção em pacientes celíacos e, associado a isso, um desequilíbrio imunológico que envolve o sistema nervoso com uma predominância de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, sendo que esta tempestade inflamatória contribui para alterar a integridade da barreira hematoencefálica, permitindo que as citocinas induzidas pelo glúten se infiltrem no parênquima cerebral, desencadeando dores de cabeça através de vias neuroinflamatórias. Outro aspecto comum da doença celíaca e a presença de cefaleia é a conhecida associação entre disbiose e o eixo intestino-cérebro (Perilli et al., 2024; Sabino et al., 2020).
A dieta sem glúten é a única terapia conhecida para pacientes com doença celíaca. A adesão absoluta resulta na negativação do nível de autoanticorpos e no desaparecimento de sintomas extras e gastrointestinais. Dessa forma, uma adesão à dieta livre de glúten parece melhorar ou, em alguns casos, resolver completamente os distúrbios de cefaleia (Perilli et al., 2024; Sabino et al., 2020).
As patologias neuropsiquiátricas relacionadas com a doença celíaca também podem estar presentes, inclusive como primeira e única manifestação.
Destaca-se a epilepsia, cefaleia e neuropatia periférica, com prevalências de 4-8%, 26,7% e 11,3% segundo Nagarajappa; Mahathi Chavali; Mylavarapu (2023) e Niknam (2021), além de transtorno do espectro autista (TEA), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtornos de humor, psicóticos e alimentares (Clappison; Hadjivassiliou; Zis, 2020; Mascarenhas Couto, 2021; Nagarajappa ; Mahathi Chavali; Mylavarapu, 2023; Niknam, 2021). Como teorias para a causa dessas alterações encontra-se o envolvimento da autoimunidade e a inflamação características da doença; calcificações no cérebro associadas a genes da DC; e estudos sobre a relação intestino-cérebro, na qual as alterações na barreira intestinal favorecem o mau funcionamento do sistema nervoso central, associado a menor absorção de alguns nutrientes como vitamina B12 e ácido fólico (Clappison; Hadjivassiliou; Zis, 2020; Mascarenhas Couto, 2021; Nagarajappa ; Mahathi Chavali; Mylavarapu, 2023; Niknam, 2021). O estudo Nagarajappa; Mahathi Chavali; Mylavarapu (2023) também encontrou evidências do envolvimento de tipos histológicos mais graves da DC com alterações neurológicas, sendo que a dieta isenta de glúten melhorou tanto os sintomas como as alterações anátomo-histológicas da doença. Em contrapartida, não observou essa relação com o grau histológico, porém citou a relação direta entre a presença de sintomas gastrointestinais e manifestações neurológicas (Niknam, 2021).
Diferentemente das manifestações neurológicas, mais bem estabelecidas pela literatura, as psiquiátricas, como TEA, TDAH e transtornos de humor, são controversas e de prevalência menor: respectivamente 1,3, 0,3-1,4 e 0,2- 3,7% segundo Clappison; Hadjivassiliou; Zis (2020). Observa-se que poucos artigos evidenciam associação estatisticamente significativa entre esses transtornos e a DC (Clappison; Hadjivassiliou; Zis, 2020; Nagarajappa ; Mahathi Chavali; Mylavarapu, 2023) e que são diagnósticos difíceis de serem realizados na população pediátrica, sendo, muitas vezes, tardio. Além disso, a própria DIG contribui para distúrbios de humor e alimentares, principalmente, ao carregar consigo diversas implicações sociais, como isolamento social, risco de contaminação, assim como a necessidade de explicar o diagnóstico para terceiros. Apesar disso, observa-se escassez na literatura de estudos mais aprofundados e com maiores amostragens a respeito do assunto, principalmente para que se possa afirmar a indicação de testes de triagem para esses pacientes (Clappison; Hadjivassiliou; Zis, 2020; Mascarenhas Couto, 2021).
MANIFESTAÇÕES OSTEOARTICULARES
Outro sistema que merece destaque por manifestações extraintestinais na DC é o osteoarticular, com um aumento na prevalência de doenças autoimunes que, segundo Luiza Altaffer; Weiss (2023), tem um risco cumulativo de 8,1% +/- 1% em pacientes com DC aos 15 anos. Também nesse estudo, houve predomínio da doença celíaca em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil. Além dessa condição, também parece haver uma forte relação de artrite reumatoide com a DC, mas de forma ainda não bem elucidada pelos estudos. Porém, diferente das manifestações neurológicas, muitas crianças com essas manifestações necessitaram de tratamento sistêmico além da DIG para a resolução dos sintomas osteoarticulares, sendo que, após a melhora clínica, algumas conseguem suspender este tratamento adicional. Apesar do aumento na prevalência desses achados, o estudo de Luiza Altaffer; Weiss (2023) não recomenda testes de triagem da DC em pacientes com artrite se não apresentarem sintomas intestinais característicos da doença, mas, sim, se atentar às queixas reumatológicas no momento do atendimento médico devido à queixas intestinais.
As manifestações ósseas da doença celíaca são resultantes da má absorção de nutrientes, dentre eles destacando o cálcio e a vitamina D, com consequentes patologias ósseas e diminuição na densidade mineral óssea (Ahmadipour et al., 2023).
A osteoporose é uma manifestação comum da doença celíaca, porém geralmente de diagnóstico tardio evidenciado através da presença de fraturas osteoporóticas. Como o mecanismo fisiopatológico permanece incerto, propõe-se que diante do diagnóstico estabelecido de doença celíaca seja realizada uma avaliação da densidade mineral óssea. Considerando a má absorção de nutrientes ocasionada pela doença celíaca, os autores sugerem que diante de um paciente com osteoporose sem causa aparente, deve-se realizar testes sorológicos para a doença celíaca (Ahmadipour et al., 2023).
Estima-se que a prevalência da osteoporose nos celíacos seja em torno de 70%. O diagnóstico precoce e o início do tratamento com a dieta isenta de glúten associada a suplementação de cálcio e vitamina D podem resultar em uma menor taxa de fraturas osteoporóticas no futuro (Mohsen Dehghani et al., 2022).
MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS
As manifestações cutâneas podem ser o único sinal de uma doença autoimune, incluindo a doença celíaca. Diante da presença de manifestações cutâneas associadas a manifestações gastrointestinais ou sinais sugestivos de uma síndrome de má absorção de nutrientes, deve-se iniciar uma investigação de doença celíaca. Nesse mesmo estudo, foi constatado por dados epidemiológicos que pacientes com doença celíaca tendem a apresentar um risco aumentado para múltiplas doenças cutâneas em comparação com a população em geral. A instalação de lesões de pele pode ser explicada pela alteração da permeabilidade intestinal, acarretando uma exposição de antígenos exógenos ao sistema imune, gerando alterações vasculares e danos cutâneos e intestinais (Ancona et al., 2024).
A Dermatite herpetiforme é uma doença cutânea crônica, classicamente desencadeada pela ingesta de glúten. É caracterizada pela presença de lesões papulovesiculares e placas urticariformes pruriginosas, acometendo principalmente superfícies extensoras. É a manifestação cutânea da DC com maior representatividade e pode estar associada à ausência da sintomatologia clássica da doença. O tratamento com DIG mostrou melhora significativa em um período de 6 meses nos pacientes. Para confirmar a ligação da doença celíaca com a dermatite herpetiforme é necessário a triagem sorológica e biópsia de pele compatível (Persechino, 2021).
A psoríase é uma doença inflamatória crônica caracterizada pela presença de placas eritematosas típicas escamosas com curso variando entre recidivas e remitências. Sua relação com a doença celíaca não é totalmente esclarecida, e de acordo com as diretrizes atuais, a presença de psoríase não indica triagem obrigatória para pesquisa de doença celíaca. Alguns estudos demonstrados (Persechino, 2021) relatam uma possível melhora dos sintomas após a associação da dieta isenta de glúten no tratamento. Porém para melhores elucidações, são necessários estudos mais aprofundados. Nesse mesmo trabalho, os autores relatam que a alopecia areata não pode ser correlacionada com a doença celíaca pois suas lesões apresentam um caráter de remissão espontânea, levando a dificuldade de avaliação da ação da DIG no tratamento. São necessários estudos mais amplos e bem conduzidos para confirmar essa relação (Persechino, 2021).
A associação da urticária crônica com a doença celíaca não foi totalmente elucidada, porém destaca-se que a passagem de antígenos pela barreira intestinal levam a formação de imunocomplexos que podem depositar na pele gerando lesões urticariformes (Persechino, 2021). Portanto o reparo desta barreira resulta na resolução dessa manifestação. A dermatite atópica e o edema angioneurótico são manifestações não tão comuns relacionadas à doença celíaca. Há poucos relatos de investigação sobre essas correlações, além de apresentarem resultados controversos (Persechino, 2021).
Algumas outras manifestações de pele eventualmente podem estar relacionadas à doença celíaca, e que porventura se beneficiam da DIG, são a vasculite alérgica crônica, vitiligo, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Behçet, dermatomiosite, eritema nodoso, dermatose violenta por IgA linear, pitiríase liquenóide, porfiria, ictiose, morféia, eritrodermia, candidíase mucocutânea crônica, lipodistrofia centrífuga abdominal infantil, aftose estomatosa. Porém não existem evidências rigorosas e análise populacional significativa para corroborar com as hipóteses elencadas (Persechino, 2021).
MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS
Recentemente, Milutinovic et al. (2024) descreve em sua revisão sistemática a possibilidade da associação da cardiomiopatia com a doença celíaca, com 28 pacientes portadores, sendo 9 da faixa etária pediátrica. A explicação fisiopatológica dessa associação ainda não é totalmente compreendida, mas acredita se que a má absorção de nutrientes associado a um estado inflamatório crônico, levam a um estado de anemia, coagulopatia e trombose, as quais podem resultar na cardiomiopatia e consequentemente a insuficiência cardíaca. A progressão para insuficiência cardíaca está associada à deficiência de nutrientes, sendo esse o principal fator em comum com a doença celíaca. Com isso, a instalação da cardiomiopatia e da insuficiência cardíaca podem corroborar com a congestão venosa e edema intestinal, agravando a má absorção dos nutrientes, levando a um possível ciclo vicioso (Milutinovic et al., 2024).
Para o diagnóstico etiológico da cardiomiopatia celíaca, é necessária biópsia endomisial. O tratamento com DIG pode auxiliar na saúde cardiovascular em geral, porém não há evidências claras sobre seu papel na reversão da cardiomiopatia (Milutinovic et al., 2024).
Todavia, a revisão apresenta limitações em relação ao tamanho da amostra e risco de perda de qualidade devido ao não acompanhamento longitudinal (Milutinovic et al., 2024).
MANIFESTAÇÕES HEPÁTICAS
As manifestações hepáticas são manifestações extraintestinais comuns em pacientes com doença celíaca e variam desde elevação assintomática dos níveis de aminotransferase até hepatite autoimune, doença hepática gordurosa não alcoólica e doença hepática colestática. Desse modo, as anormalidades hepáticas variam desde lesão hepática leve à doença hepática grave (Altay; Doğan, 2022; Hasbaoui et al., 2022).
O envolvimento hepático na DC é geralmente leve e reversível. Contudo, a insuficiência hepática pode raramente desenvolver-se em doentes com envolvimento hepático (Altay; Doğan, 2022; Hasbaoui et al., 2022).
A elevação dos níveis de aminotransferases é a manifestação hepática mais comum da DC, com prevalência que varia entre 15% e 61%, sendo a maior prevalência observada em crianças. A hipertransaminasemia isolada, com alterações histológicas leves ou inespecíficas na biópsia hepática, é conhecida também como “hepatite celíaca”, sendo que a elevação dos níveis de aminotransferase é diretamente proporcional ao dano à mucosa duodenal, à má absorção e à elevação da transglutaminase tecidual sérica (tTG) (Altay; Doğan, 2022; (Hasbaoui et al., 2022).
Os níveis séricos de aspartato aminotransferase e/ou alanina aminotransferase estão, na maioria das vezes, elevados em graus leves a moderados, ou seja, menos de 5 vezes o limite superior da normalidade (Hasbaoui et al., 2022). Vários estudos demonstram que a DC é presente em 9% dos pacientes com hipertransaminasemia crônica e inexplicável (Altay; Doğan, 2022).
Além disso, foi demonstrado que a DC está associada a doenças hepáticas autoimunes, como hepatite autoimune, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária. Essa associação pode ser explicada pelo fato que a região de classe II do HLA (antígeno leucocitário humano) no cromossomo 6 é responsável pela DC e, simultaneamente, pela doença hepática autoimune, o que faz com que ambas possam muito provavelmente coexistir (Altay; Doğan, 2022).
Embora a patogênese da lesão hepática seja pouco compreendida na DC, acredita-se que a modificação da permeabilidade intestinal, alterações na microbiota intestinal, inflamação intestinal crônica e predisposição genética possam contribuir para a lesão hepática. A permeabilidade intestinal está aumentada na doença celíaca; isso está relacionado à inflamação do intestino ou à indução da secreção de zonulina, um regulador das junções oclusivas. O aumento da permeabilidade facilita e acelera a passagem de toxinas, antígenos e substâncias inflamatórias (citocinas e/ou autoanticorpos) para a circulação portal, resultando em danos hepáticos mediados por essas substâncias. Além disso, três quartos do fornecimento de sangue ao fígado provém do intestino delgado, sendo assim, o fígado está altamente exposto à substâncias tóxicas de origem intestinal (Altay; Doğan, 2022; Hasbaoui et al., 2022).
Em relação aos exames de imagem, os achados ultrassonográficos variam de ecotextura hepática normal a grosseira/heterogênea, dependendo do grau de lesão hepática (Hasbaoui et al., 2022).
Os achados histológicos em pacientes com doença celíaca e lesão hepática para os quais foi realizada uma biópsia hepática incluem comumente inflamação periportal, obstrução do ducto biliar, hiperplasia de células de Kupffer, infiltração de células mononucleares no parênquima, esteatose e fibrose leve. Fibrose extensa e cirrose também foram relatadas. No entanto, é importante enfatizar que a biópsia hepática de rotina não está indicada, podendo se fazer útil quando na coexistência de doença hepática específica ou quando há falta de resposta à dieta (Hasbaoui et al., 2022).
Em relação ao tratamento das alterações hepáticas relacionadas à DC, uma dieta ISENTA glúten leva à normalização das transaminases séricas e alterações histológicas hepáticas em 75% a 95% dos pacientes, geralmente dentro de aproximadamente um ano de boa adesão. Nos pacientes com elevações persistentes das enzimas hepáticas, apesar da boa adesão à exclusão do glúten, uma etiologia alternativa deve ser investigada (Hasbaoui et al., 2022).
O diagnóstico precoce e o tratamento oportuno da doença hepática relacionada à DC são importantes em termos de prognóstico. A prevalência da doença celíaca em pacientes com hipertransaminasemia inexplicável é de 10%, o que justifica o rastreio da doença celíaca em todos os pacientes com resultados anormais e inexplicados nos testes bioquímicos hepáticos, independentemente da existência de sintomas gastrointestinais (Hasbaoui et al., 2022). Dessa maneira, as crianças com resultados anormais nos testes hepáticos devem ser rastreadas para DC e vice-versa (Altay; Doğan, 2022).
MANIFESTAÇÕES ENDÓCRINAS
A baixa estatura é uma das manifestações extraintestinais mais comuns da doença celíaca pediátrica (Altay; Doğan, 2022), sendo considerada o segunda manifestação extraintestinal mais frequente depois da anemia por deficiência de ferro (Saadah, 2020). Algumas crianças podem ter baixa estatura como única manifestação da DC, sem apresentar quaisquer sintomas gastrointestinais (Qutub, 2020).
Por definição, a baixa estatura é definida pela presença de estatura menor ou igual a 2 desvios padrões da média para idade e sexo ou altura abaixo do percentil três para idade e sexo. A baixa estatura pode ser o resultado de variantes normais de crescimento, por exemplo familiar ou constitucional ou pode ser o resultado de distúrbios sistêmicos crônicos como a doença celíaca (Muhammad II et al., 2022).
Segundo Muhammad II et al. (2022), em crianças de baixa estatura sem sinais gastrointestinais, a prevalência da doença celíaca gira em torno de 2-8%. Ao excluir as causas endócrinas da baixa estatura, a prevalência da doença celíaca aumenta até 59%.
A má absorção de nutrientes e a desregulação do eixo do fator de crescimento semelhante à insulina do hormônio do crescimento desempenham papéis importantes na patogênese da baixa estatura (Altay; Doğan, 2022). Em alguns pacientes com DC, foi relatada a presença de disfunção transitória do eixo de crescimento endócrino (Qutub, 2020), resultando em uma alteração no sistema circulante de IGF (fator de crescimento semelhante à insulina) causando níveis mais baixos de IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 ou Somatomedina C) (Saadah, 2020). No estudo realizado por Saadah (2020) com pacientes com DC, o autor relata uma tendência de níveis mais baixos de IGF-1 em pacientes com sorologia positiva para DC do que em pacientes com sorologia negativa para DC. Além disso, os autores relataram redução da secreção de GH em pacientes com DC após estimulação farmacológica em comparação com indivíduos controle.
Estas alterações podem ser justificadas pela presença de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias circulantes em pacientes com DC. Em adição a esses fatores, a desnutrição resultante da DC pode ter um efeito direto nos peptídeos de glúten circulantes no cérebro, afetando o controle hipofisário e hipotalâmico (Saadah, 2020).
Outrossim, a presença de anticorpos circulantes contra a glândula pituitária e o hipotálamo pode sugerir um mecanismo autoimune envolvendo a glândula pituitária e causando hipofisite autoimune, o que contribui para o comprometimento do crescimento corroborando com a supressão da produção de GH (Qutub, 2020; Saadah, 2020).
A instituição de uma dieta rigorosa sem glúten por 6 a 12 meses geralmente reverte as alterações no eixo somatotrófico, permitindo secreção e resposta normais de GH e, posteriormente, recuperação do crescimento normal para a criança, no entanto, em alguns casos, a disfunção do eixo do hormônio do crescimento (GH) pode persistir apesar da boa adesão à dieta. A falta de resposta após 12 meses de uma dieta isenta de glúten rigorosa levanta a possibilidade de um diagnóstico combinado de deficiência de hormônio do crescimento e CD genuínos (Qutub, 2020; Saadah, 2020).
Importante ressaltar que a doença celíaca é uma condição tratável, portanto, com um diagnóstico precoce, podemos tratar a baixa estatura no momento adequado. Devido à alta incidência da doença e ao seu efeito desfavorável no crescimento, a doença não pode ser esquecida pelos profissionais de saúde quando diante dos procedimentos de triagem de crescimento na infância (Muhammad II et al., 2022; Harju et al., 2022).
MANIFESTAÇÕES ORAIS E DENTÁRIAS
A saúde oral pode ser influenciada por diversas patologias sistêmicas, principalmente as que tem em sua fisiopatologia um caráter inflamatório crônico ou alterações do sistema imune, como por exemplo a doença celíaca (Saverio Ludovichetti et al., 2022).
De acordo com Elbek-Cubukcu; Aysegul Arsoy; Ozkaya (2023), dentre as manifestações orais predominantemente encontradas na doença celíaca, além das dentárias, destacam-se as úlceras aftosas recorrentes e má higiene bucal. As úlceras aftosas recorrentes são caracterizadas pela presença de úlceras pequenas, redondas/ovoides recorrentes, com margens circunscritas, halos eritematosos e fundo amarelo ou cinza. Sendo comumente encontrada em pacientes com síndromes de má absorção intestinal e imunodeficientes.
Quando a presença de úlceras aftosas se encontra associada a defeitos do esmalte dentário, pode-se inferir a necessidade de uma investigação para doença celíaca e, se confirmado o diagnóstico, instituir a DIG.
Em paralelo com a odontologia, existem também as manifestações extraintestinais do dente, mais especificamente do esmalte dentário, sua quantidade (hipoplasia) e qualidade (hipomineralização), com um acometimento de 9-14% em crianças e adolescentes do estudo Kumar; Rustogi (2023) e chegando a mais de 80% a nível mundial segundo Gassino (2022).
Esses defeitos se apresentam mais comumente diante da forma clássica da DC e ocorrem principalmente em dentes permanentes (20 a 77% em comparação com 23 a 52% na dentição decídua), provavelmente induzidos pela exposição ao glúten (Gassino , 2022).
A etiopatogenia das alterações dentárias ainda não muito bem estabelecidas pela literatura, porém ocorrem provavelmente por associação das alterações autoimunes, genéticas e deficiência nutricional, nesse caso do cálcio. A partir disso, as mudanças podem ocorrer na cor, opacidade e translucidez do dente, sendo essencial para o médico a avaliação da arcada dentária dos pacientes suspeitos e diagnosticados com doença celíaca, visto que essas alterações podem resultar em defeitos na sensibilidade e oclusão dentária (mastigação). Outras manifestações encontradas em estudos são a erupção dentária tardia, provavelmente associadas à perda de peso e menor crescimento das crianças com DC; e lesões de cárie dentária, possivelmente envolvidas com as alterações do esmalte somado às restrições alimentares necessárias para o tratamento da doença celíaca (Gassino, 2022).
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Esse estudo sobre a Doença Celíaca (DC) evidencia a complexidade e os desafios associados ao diagnóstico e manejo dessa condição autoimune. Ao longo da pesquisa, foi possível identificar que, além dos sintomas intestinais clássicos, a DC pode se manifestar por meio de uma ampla gama de sintomas extraintestinais, o que contribui para o diagnóstico tardio e inadequado.
A doença celíaca pode apresentar manifestações tão variadas quanto dermatológicas, neurológicas, psiquiátricas e metabólicas. Essas manifestações, frequentemente menos reconhecidas, dificultam a identificação precoce da DC e frequentemente levam a diagnósticos incorretos ou tardios. A adesão rigorosa à dieta sem glúten (GFD) para o manejo da doença é crucial e, em geral, resolve as manifestações extraintestinais.
Discussões à luz da literatura destacam que o diagnóstico da DC é particularmente desafiador devido à sua apresentação clínica variada e frequentemente inespecífica. Embora os testes sorológicos disponíveis sejam sensíveis e específicos, a variabilidade dos sintomas e a ausência de um padrão clínico único dificultam a detecção precoce e a triagem eficaz. O reconhecimento de manifestações extraintestinais e a integração de múltiplas disciplinas na abordagem diagnóstica são essenciais para melhorar a precisão do diagnóstico e a gestão da DC.
As limitações do estudo incluem a dificuldade em capturar a totalidade das manifestações clínicas da DC, dado o caráter heterogêneo da doença e a diversidade das fontes de dados analisadas. Considerando o impacto significativo da DC sobre a saúde e o bem-estar dos indivíduos, é evidente que há uma necessidade contínua de aprimorar as abordagens diagnósticas e terapêuticas. As futuras pesquisas devem abordar as lacunas identificadas, como a falta de consenso sobre as melhores práticas de triagem e a necessidade de maior apoio para a adesão à dieta. A mobilização de recursos para a educação e a conscientização sobre a DC pode facilitar uma detecção mais precoce e eficaz, promovendo uma melhor gestão da condição e, consequentemente, um impacto positivo na saúde pública.
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1Vânia Gameiro de Carvalho: Médica pela Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM e Mestre em Pediatria pela Universidade de São Paulo de Ribeirão Preto
2Médica pelo Centro Universitário Municipal de Franca – Uni-FACEF
3Médica pelo Centro Universitário Municipal de Franca – Uni-FACEF
4Médica pelo Centro Universitário Municipal de Franca – Uni-FACEF