MANAGEMENT OF RESISTANT ARTERIAL HYPERTENSION: AN INTEGRATIVE LITERATURE REVIEW
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL RESISTENTE: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA INTEGRADORA
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/dt10202601152153
Leandro Flores da Mota1
Rafael Flores da Mota2
RESUMO
Introdução: A hipertensão arterial resistente (HAR) é definida como a persistência de níveis pressóricos acima da meta individual, apesar do uso concomitante de três classes de anti-hipertensivos em doses otimizadas, incluindo um diurético, ou o uso de quatro ou mais fármacos. Trata-se de uma condição associada a risco elevado de eventos cardiovasculares e renais, demandando estratégias terapêuticas específicas e atualizadas. Esta revisão de literatura teve como objetivo identificar e analisar as abordagens farmacológicas mais eficazes atualmente recomendadas para o manejo da HAR, bem como discutir terapias emergentes em investigação. Métodos: Foi realizada uma busca narrativa em bases científicas como PubMed, Scielo e Google Acadêmico, utilizando descritores relacionados à hipertensão resistente e seu tratamento. Foram incluídos artigos em inglês e português, com foco em diretrizes clínicas, ensaios controlados e metanálises relevantes. Resultados: Foram encontrados 320 artigos. Após a retirada de duplicatas, restaram 180 trabalhos. Ao final da triagem de leitura dos títulos e resumos dos estudos, foram selecionados 19 trabalhos para leitura na íntegra, dos quais 5 foram selecionados para compor esta revisão. Conclusão: Os achados apontam que o tratamento inicial deve contemplar uma combinação de um IECA ou BRA, um bloqueador de canais de cálcio e um diurético tiazídico ou similar de longa duração. Quando necessário, a adição de um antagonista do receptor mineralocorticoide (principalmente espironolactona) constitui a quarta linha terapêutica mais eficaz. Alternativas incluem amilorida, eplerenona, doxazosina e betabloqueadores. Novas terapias em estudo, como a finerenona, baxdrostat e aprocitentan, demonstram potencial promissor.
Palavras-chave: Hipertensão Arterial Resistente; Tratamento; Manejo.
ABSTRACT
Introduction: Resistant arterial hypertension (RAH) is defined as the persistence of blood pressure levels above the individual target, despite the concomitant use of three classes of antihypertensive drugs at optimized doses, including a diuretic, or the use of four or more drugs. It is a condition associated with a high risk of cardiovascular and renal events, requiring specific and up-to-date therapeutic strategies. This literature review aimed to identify and analyze the most effective pharmacological approaches currently recommended for the management of ARH, as well as to discuss emerging therapies under investigation. Methods: A narrative search was carried out in scientific databases such as PubMed, Scielo and Google Scholar, using descriptors related to resistant hypertension and its treatment. Articles in English and Portuguese were included, focusing on clinical guidelines, controlled trials and relevant meta-analyses. Results: 320 articles were found. After removing duplicates, 180 papers remained. After screening the titles and abstracts of the studies, 19 papers were selected to be read in full, of which 5 were selected for this review. Conclusion: The findings indicate that initial treatment should include a combination of an ACEI or ARB, a calcium channel blocker and a thiazide or similar long-acting diuretic. When necessary, the addition of a mineralocorticoid receptor antagonist
Keywords: Hypertension, Resistant; Treatment; Management.
RESUMEN
Introducción: La hipertensión arterial resistente (HAR) se define como la persistencia de niveles de presión arterial superiores al objetivo individual, a pesar del uso concomitante de tres clases de antihipertensivos en dosis optimizadas, incluido un diurético, o el uso de cuatro o más fármacos. Se trata de una enfermedad asociada a alto riesgo de eventos cardiovasculares y renales, requiriendo estrategias terapéuticas específicas y actualizadas. Esta revisión de la literatura tuvo como objetivo identificar y analizar los enfoques farmacológicos más efectivos actualmente recomendados para el tratamiento de la RHTN, así como discutir terapias emergentes bajo investigación. Métodos: Se realizó una búsqueda narrativa en bases de datos científicas como PubMed, Scielo y Google Scholar, utilizando descriptores relacionados con la hipertensión resistente y su tratamiento. Se incluyeron artículos en inglés y portugués, centrándose en guías clínicas, ensayos controlados y metanálisis relevantes. Resultados: Se encontraron 320 artículos. Tras eliminar los duplicados quedaron 180 obras. Al final de la selección de lectura de títulos y resúmenes de los estudios, se seleccionaron 19 trabajos para lectura completa, de los cuales 5 fueron seleccionados para componer esta revisión. Conclusión: Los hallazgos indican que el tratamiento inicial debe incluir una combinación de un inhibidor de la ECA o un ARA II, un bloqueador de los canales de calcio y una tiazida o un diurético similar de acción prolongada. Cuando sea necesario, la adición de un antagonista del receptor de mineralocorticoides (principalmente espironolactona) constituye la cuarta línea de terapia más eficaz. Las alternativas incluyen amilorida, eplerenona, doxazosina y betabloqueantes. Nuevas terapias en estudio, como finerenona, baxdrostat y aprocidentan, demuestran un potencial prometedor.
Palabras clave: Hipertensión, Resistente; Tratamiento; Gestión.
INTRODUÇÃO
A hipertensão arterial é uma condição crônica de alta prevalência em todo o mundo, representando um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. Embora, na maioria dos casos, os níveis pressóricos possam ser controlados com mudanças no estilo de vida e uso de medicamentos anti-hipertensivos, uma parcela dos pacientes não atinge o controle adequado, mesmo com múltiplas intervenções. É nesse contexto que se insere a hipertensão arterial resistente (HAR), definida como a elevação persistente da pressão arterial apesar do uso concomitante de, pelo menos, três classes de anti-hipertensivos em doses otimizadas, sendo um deles preferencialmente um diurético (DYBIEC et al., 2023).
A identificação e o manejo da HAR envolvem desafios significativos tanto para os profissionais de saúde quanto para os sistemas de saúde. Em primeiro lugar, é necessário diferenciar a verdadeira resistência da chamada “pseudorresistência”, que pode ser causada por fatores como má adesão ao tratamento, técnica incorreta de aferição da pressão arterial ou efeito do jaleco branco. Portanto, antes de confirmar o diagnóstico de HAR, é fundamental uma avaliação criteriosa que exclua esses fatores interferentes. Além disso, comorbidades como apneia obstrutiva do sono, diabetes mellitus, obesidade e doença renal crônica frequentemente coexistem com a HAR, contribuindo para sua complexidade clínica (LAMIRAULT et al., 2020).
Ainda que o avanço nas diretrizes e o desenvolvimento de novas classes de medicamentos tenham ampliado as possibilidades terapêuticas, o controle da HAR continua sendo um desafio clínico. Por esse motivo, o manejo eficaz exige uma abordagem multifatorial, que envolve desde intervenções farmacológicas até medidas não farmacológicas, como restrição de sódio na dieta, prática regular de atividade física e controle do peso corporal. Essas estratégias, quando implementadas de forma integrada e individualizada, podem melhorar significativamente os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes (JUDD et al., 2014).
Outro aspecto que merece destaque é a importância da adesão ao tratamento, que frequentemente é negligenciada em casos de HAR. Muitos pacientes apresentam baixa adesão medicamentosa por diversos motivos, incluindo efeitos colaterais dos fármacos, complexidade do regime terapêutico e ausência de sintomas aparentes da doença. Portanto, estratégias que favoreçam o engajamento do paciente, como a educação em saúde e o acompanhamento multiprofissional, são essenciais para o sucesso terapêutico (CHAN et al., 2023).
Além disso, a literatura tem destacado o papel emergente de intervenções terapêuticas mais recentes, como a denervação renal, principalmente em casos refratários às abordagens convencionais. Embora essa técnica ainda esteja em fase de avaliação mais ampla, estudos iniciais demonstram seu potencial no controle da pressão arterial em pacientes com HAR, especialmente aqueles com baixa resposta aos esquemas medicamentosos tradicionais. Dessa forma, a pesquisa científica continua sendo uma aliada importante na busca por soluções eficazes e seguras (SHARIATI et al., 2024).
Do ponto de vista epidemiológico, a hipertensão arterial resistente não é apenas uma condição de difícil controle, mas também um forte preditor de risco cardiovascular aumentado. Pacientes com HAR apresentam maior probabilidade de desenvolver complicações graves, o que reforça a necessidade de detecção precoce, estratificação de risco e tratamento agressivo e contínuo. Com isso, torna-se evidente a urgência de se ampliar o conhecimento sobre essa condição e suas abordagens terapêuticas (LAUDER et al., 2024).
Considerando todos esses fatores, a realização de revisões integrativas da literatura se torna uma ferramenta valiosa para consolidar o conhecimento atual, identificar lacunas na prática clínica e orientar futuras pesquisas. Ao reunir e analisar criticamente estudos relevantes sobre o manejo da HAR, é possível oferecer aos profissionais de saúde uma visão abrangente, baseada em evidências, que auxilie na tomada de decisões clínicas mais assertivas.
Diante do exposto, esta revisão de literatura tem como objetivo explorar as estratégias de manejo da hipertensão arterial resistente, abordando os principais avanços terapêuticos, desafios clínicos e perspectivas futuras. Com isso, espera-se contribuir para o aprimoramento das condutas adotadas e, consequentemente, para a melhoria dos resultados no cuidado a pacientes com essa condição de alta complexidade.
MÉTODOS
Esta revisão integrativa baseou-se em dados quantitativos publicados em artigos, seguindo as recomendações e os critérios descritos nos itens de relatório preferidos para revisões e meta-análises sistemáticas (PRISMA) e Cochrane Handbook (HIGGINS et al, 2020; PAGE et al, 2021).
Estratégia de Busca
Os estudos foram identificados através de uma estratégia de busca abrangente. A revisão foi realizada nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), SciELO, PUBMED via Medline, Cochrane, Embase. A estratégia de busca envolveu o cruzamento de palavras-chave selecionadas com base no Medical Subject Headings (Mesh) e no Descritores de Ciências da Saúde (Decs). Além de termos de busca específicos, como “hipertensão arterial resistente”, “manejo”, “tratamento” e variações desses termos.
Critérios de inclusão
Os critérios de elegibilidade foram estabelecidos a partir do modelo PVO (Participantes- Population [P]; variáveis do estudo [V] e Resultados esperados – Outcomes) que gerou a questão: Quais são as estratégias atualmente utilizadas no manejo da hipertensão arterial resistente e quais evidências científicas sustentam sua eficácia? Os seguintes critérios de inclusão foram adotados para a seleção dos estudos: estudos observacionais e ensaios clínicos feitos com seres humanos e que avaliaram as estratégias utilizadas no manejo da hipertensão arterial resistente.
Critérios de exclusão
Foram excluídos estudos com as seguintes características: estudos que não abordavam a hipertensão arterial resistente, assim como livros, cartas ao editor e relatos de casos.
Extração de dados
O material obtido na busca de dados foi exportado para a plataforma Rayyan® e Mendeley® e exposta no diagrama PRISMA (Figura 1). As triagens, de seleção por título e resumo, foram realizadas por dois pesquisadores independentes, selecionando possíveis artigos a serem incluídos na compilação final. Nos casos em que houve divergências, um terceiro pesquisador independente resolveu as discrepâncias. Com relação à extração de dados, quatro pesquisadores independentes utilizaram planilha no programa Microsoft Excel® para registrar o seguinte: dados do estudo (autores, nome do periódico, país e ano de publicação) e informações metodológicas (desenho, tamanho da amostra e desfechos).
Avaliação da Qualidade
Dois autores avaliaram independentemente a qualidade dos estudos por meio de da escala Newcastle-Ottawa. A avaliação pela escala Newcastle-Ottawa é demonstrada na tabela 2. Esta escala utiliza pontuação em estrelas (0 a 10) para avaliar estudos em três domínios: seleção, comparabilidade e resultados. Escores mais altos apontam para estudos de maior qualidade.
RESULTADOS
Inicialmente foram encontrados 320 artigos. Após a retirada de duplicatas, restaram 180 trabalhos. Ao final da triagem de leitura dos títulos e resumos dos estudos, foram selecionados 19 trabalhos para leitura na íntegra, dos quais 6 estavam de acordo com os critérios previamente determinados de elegibilidades foram selecionados para compor esta revisão (Figura 1).
Assim, 06 trabalhos foram selecionados para a revisão conforme detalhamento na Figura 1.
Figura 1 – Fluxograma PRISMA dos estudos incluídos
Características dos estudos incluídos Cinco foram incluídos nesta revisão, sendo eles ensaios clínicos meta-análise. Em relação aos 5 estudos incluídos, quatro foram dos EUA e um da Holanda. A tabela 1 apresenta as características dos estudos incluídos. Tabela 1 – Características dos estudos incluídos.
Tabela 1 – Características dos estudos incluídos.
A escala Newcastle-Ottawa foi utilizada a fim de avaliar a qualidade de cada estudo a partir de três domínios: seleção, comparabilidade e desfecho.
A pontuação dos artigos é avaliada de maneira estrelar, podendo ir de zero a nove estrelas e quanto maior a quantidade de estrelas, melhor a qualidade dos artigos. Neste estudo optamos por representar a escala em números absolutos. Conforme demonstrado na tabela 2, os estudos com melhor qualidade metodológica foram GIACONA et al., (2024), TIAN et al., (2024) e JANAKIRAMA et al., (2023) com pontuação total de 8. Entre os estudos com menor pontuação, 7 pontos, estiveram CAMAFORT et al., (2024) e SCHIFFRIN et al., (2024) que perderam pontos principalmente na representatividade da amostra.
Tabela 2 – Qualidade metodológica dos estudos baseada na escala Newcastle – Ottawa.
DISCUSSÃO
A hipertensão arterial resistente (HAR) representa um importante desafio clínico, especialmente por estar associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares e renais adversos. Diante disso, os achados desta revisão apontam para estratégias terapêuticas progressivamente mais estruturadas, com destaque para o uso racional e escalonado de combinações medicamentosas. A base do tratamento continua sendo o tripé composto por um inibidor da enzima conversora da angiotensina (IECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina (BRA), um bloqueador dos canais de cálcio e um diurético tiazídico ou semelhante de longa duração, conforme demonstrado nos estudos (CAMAFORT et al., 2024; SCHIFFRIN et al., 2024; GIACONA et al., 2024; TIAN et al., 2024; JANAKIRAMAN et al., 2023).
Um aspecto relevante identificado na literatura é a importância do uso de terapia combinada em dose fixa (single-pill combination), o que contribui significativamente para a adesão do paciente ao tratamento, reduzindo o número de comprimidos ingeridos e, consequentemente, minimizando a probabilidade de esquecimento ou abandono do esquema terapêutico. A prescrição desses medicamentos na dose máxima tolerada também é essencial, pois garante a eficácia terapêutica plena antes da introdução de novas classes farmacológicas (PARODI et al., 2024).
Na ausência de controle pressórico adequado mesmo após essa tríade, a adição de um quarto agente é recomendada, com ênfase na espironolactona como antagonista do receptor mineralocorticoide (ARM). Evidências robustas, como as do estudo PATHWAY-2 e diversas metanálises, consolidam a espironolactona como a opção mais eficaz neste contexto, superando outros fármacos em sua capacidade de reduzir a pressão arterial sistólica, tanto no consultório quanto em medições ambulatoriais de 24 horas (NARDOIANNI et al., 2024).
No entanto, quando a espironolactona não é tolerada ou apresenta contraindicações, outras opções devem ser consideradas. Dentre elas, destacam-se a amilorida e a eplerenona, também pertencentes à classe dos ARM, além de fármacos como a doxazosina, clonidina e os betabloqueadores. A escolha entre essas alternativas deve considerar características individuais dos pacientes, como idade, comorbidades, risco de interação medicamentosa e tolerabilidade ao tratamento (GŁUSZEK et al., 2024).
Os avanços terapêuticos mais recentes vêm se concentrando em novas abordagens farmacológicas, especialmente voltadas à atuação sobre os mecanismos hormonais que regulam a pressão arterial. Nesse contexto, os antagonistas não esteroidais do receptor mineralocorticoide, como finerenona, esaxerenona e ocedurenona, representam promissoras opções, com melhor perfil de segurança e eficácia em populações específicas, como pacientes com doença renal crônica (GIACONA et al., 2024).
Outra classe emergente são os inibidores seletivos da aldosterona sintase, como o baxdrostat, que oferecem a vantagem de atuar diretamente na síntese do hormônio aldosterona, potencialmente com menos efeitos adversos relacionados à retenção de potássio. Além disso, os antagonistas duplos do receptor de endotelina, como o aprocitentan, têm demonstrado reduções importantes da pressão arterial em estudos preliminares, ampliando as possibilidades de tratamento, especialmente em casos refratários às opções já estabelecidas (TIAN et al., 2024).
É importante destacar que, embora os novos agentes em investigação tragam otimismo quanto ao controle mais eficaz da HAR, muitos ainda se encontram em fases iniciais de estudo e requerem ensaios clínicos randomizados com acompanhamento a longo prazo para validação definitiva. Além disso, a incorporação desses fármacos na prática clínica dependerá da análise custo-benefício, acessibilidade e diretrizes futuras. Nesse aspecto, vale lembrar que a escolha do tratamento deve sempre ser individualizada, considerando o perfil clínico do paciente, tolerância às medicações, presença de comorbidades e risco cardiovascular. A literatura reforça que a abordagem escalonada e sistemática é fundamental para alcançar o controle pressórico desejado, sendo a espironolactona, até o momento, o pilar do tratamento medicamentoso de quarta linha (MISHRIKI et al., 2023).
Por fim, os achados desta revisão reafirmam que o manejo da hipertensão resistente requer uma abordagem terapêutica multifacetada, combinando racionalidade farmacológica com monitoramento contínuo e estratégias personalizadas. O futuro do tratamento se mostra promissor com o desenvolvimento de novos fármacos e intervenções, mas o uso inteligente das opções atualmente disponíveis continua sendo a base para alcançar melhores desfechos clínicos.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A hipertensão arterial resistente continua sendo um desafio clínico significativo, exigindo uma abordagem cuidadosa, escalonada e baseada em evidências robustas. Esta revisão de literatura demonstrou que, apesar da complexidade do manejo, estratégias terapêuticas eficazes estão bem definidas nas diretrizes atuais, com destaque para o uso de combinações medicamentosas em dose fixa, na dose máxima tolerada, como forma de otimizar a adesão e o controle pressórico. O esquema triplo de base — envolvendo um IECA ou BRA, um bloqueador dos canais de cálcio e um diurético tiazídico ou similar — deve ser instituído de forma padronizada antes da introdução de um quarto agente.
Além disso, futuros estudos devem investigar estratégias individualizadas com base em biomarcadores, genotipagem e estratificação de risco, com o objetivo de personalizar o tratamento e identificar precocemente pacientes com maior risco de resposta subótima às terapias padrão. Outra proposta relevante é explorar mais profundamente o papel de combinações terapêuticas em dose única fixa, avaliando não apenas a eficácia clínica, mas também sua influência na adesão, qualidade de vida e redução de eventos cardiovasculares em cenários do mundo real.
Por fim, destaca-se a importância de incluir populações frequentemente sub-representadas nos ensaios — como idosos frágeis, indivíduos com múltiplas comorbidades e pacientes de baixa renda — a fim de garantir a aplicabilidade prática dos resultados obtidos. A hipertensão resistente é multifatorial, e seu enfrentamento pleno exige não só inovação farmacológica, mas também políticas públicas de acesso e continuidade do cuidado.
REFERÊNCIAS
DYBIEC, J. et al. Advances in the Pathogenesis and Treatment of Resistant Hypertension. International Journal of Molecular Sciences, v. 24, n. 16, p. 12911, 18 ago. 2023.
CAMAFORT, M.; KREUTZ, R.; CHO, M.-C. Diagnosis and management of resistant hypertension. Heart, v. 110, n. 22, p. 1336–1342, nov. 2024.
CHAN, R. J.; HELMECZI, W.; HIREMATH, S. S. Revisiting resistant hypertension: a comprehensive review. Internal Medicine Journal, v. 53, n. 10, p. 1739–1751, out. 2023.
GIACONA, J. M.; KOSITANURIT, W.; VONGPATANASIN, W. Management of Resistant Hypertension—An Update. JAMA Internal Medicine, v. 184, n. 4, p. 433, 1 abr. 2024.
GŁUSZEK, J. Novel pharmacologic approaches in resistant hypertension. Wiadomości Lekarskie, v. 77, n. 10, p. 2083–2089, 30 out. 2024.
JANAKIRAMAN, A.; COHEN, D. L. New Potential Treatments for Resistant Hypertension. Current Cardiology Reports, v. 25, n. 11, p. 1443–1449, nov. 2023.
LAMIRAULT, G. et al. Resistant Hypertension: Novel Insights. Current Hypertension Reviews, v. 16, n. 1, p. 61–72, 13 fev. 2020.
MISHRIKI, Y. Y. Resistant hypertension: A stepwise approach. Cleveland Clinic Journal of Medicine, v. 90, n. 5, p. 273–274, maio 2023.
NARDOIANNI, G. et al. Systematic Review Article: New Drug Strategies for Treating Resistant Hypertension— the Importance of a Mechanistic, Personalized Approach. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention, v. 31, n. 2, p. 99–112, 14 abr. 2024.
JUDD, E.; CALHOUN, D. A. Apparent and true resistant hypertension: definition, prevalence and outcomes. Journal of Human Hypertension, v. 28, n. 8, p. 463–468, ago. 2014.
LAUDER, L.; MAHFOUD, F.; BÖHM, M. Management of Resistant Hypertension. Annual Review of Medicine, v. 75, n. 1, p. 443–457, 29 jan. 2024.
PARODI, R. et al. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment practical approach. European Journal of Internal Medicine, v. 123, p. 23–28, maio 2024.
SHARIATI, F.; TANDAN, N.; LAVIE, C. J. Resistant hypertension. Current Opinion in Cardiology, 5 mar. 2024.
SCHIFFRIN, E. L.; FISHER, N. D. L. Diagnosis and management of resistant hypertension. BMJ, p. e079108, 19 jun. 2024.
TIAN, Z. et al. Efficacy of pharmacological and interventional treatment for resistant hypertension: a network meta-analysis. Cardiovascular Research, v. 120, n. 1, p. 108–119, 27 fev. 2024.
1Graduando em medicina da Universidade Federal do Norte do Tocantins, Araguaína, Tocantins, Brasil. E-mail: leandrofmota1@gmail.com
2Médico pela Faculdade de Ciências Médicas do Pará, Marabá, Pará, Brasil. E-mail: rafaelmota@gmail.com