REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ch10202504301638
Bárbara Walesca Fonseca Leite
Bruna Michelle Cordeiro Ferreira Santos
Virgínia Carol Cordeiro Ferreira Santos
Orientador: Dr. Igor Rafael Pereira de Barros
RESUMO
A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) em crise blástica é a fase mais avançada da LMC, caracterizada pela transformação agressiva da doença em um quadro semelhante à leucemia aguda. É definida pela presença de 20% ou mais de blastos na medula óssea ou no sangue periférico, infiltração blástica em órgãos extramedulares ou a presença de clones citogenéticos adicionais além da translocação t(9;22) (BCR-ABL1). O presente estudo tem o objetivo de descrever um estudo de caso de um paciente adulto com Leucemia Mieloide Crônica em crise blástica. É um relato de caso descritivo e exploratório de um paciente masculino, 75 anos, diagnosticado com (LMC) em crise blástica. O diagnóstico foi confirmado pela imunofenotipagem e detecção do gene BCR-ABL1 positivo via RT-PCR quantitativo, com mais de 20% de blastos na medula óssea. O caso ressalta a importância de um diagnóstico precoce e preciso para a implementação de estratégias terapêuticas adequadas, essenciais para melhorar o prognóstico em pacientes com LMC em crise blástica. No caso descrito, o diagnóstico tardio reduziu, significativamente, as opções terapêuticas e o prognóstico do paciente.
Palavras-chave: Leucemia mieloide crônica; Crise blástica; Imunofenotipagem; BCR-ABL1.
1 INTRODUÇÃO
A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) em crise blástica representa a fase mais agressiva e avançada da doença, caracterizando-se pela proliferação descontrolada de blastos, que, geralmente, excede 20% no sangue periférico ou na medula óssea. Esta fase, que marca a transformação da patologia em um quadro semelhante à leucemia aguda, está associada a um prognóstico desfavorável e à necessidade de intervenção terapêutica intensiva. (Oliveira et al., 2021).
Epidemiologicamente, a LMC representa cerca de 15% dos casos de leucemia em adultos, com uma incidência estimada de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por ano. A doença é mais comumente diagnosticada em adultos entre 50 e 60 anos, com uma ligeira predominância no sexo masculino. A crise blástica ocorre em cerca de 20% a 30% dos pacientes ao longo do curso da doença, especialmente, naqueles que apresentam resposta inadequada à terapia convencional com inibidores de tirosina quinase (ITKs). (Bower et al., 2016)
As manifestações clínicas da crise blástica incluem fadiga intensa, perda de peso, esplenomegalia progressiva, febre, infecções recorrentes e sangramentos espontâneos. Além disso, sintomas relacionados à infiltração leucêmica em outros órgãos, como pele e sistema nervoso central, podem estar presentes, complicando ainda mais o quadro clínico. (Lisboa et al., 2021)
A identificação da crise blástica se baseia na análise laboratorial, que inclui hemograma completo, mielograma e imunofenotipagem para determinar a linhagem celular predominante. Além disso, exames moleculares, como a detecção do cromossomo Philadelphia e mutações no gene BCR-ABL1, são essenciais para confirmação e direcionamento da abordagem terapêutica. (Oliveira et al., 2021)
O tratamento da LMC em crise blástica é desafiador e envolve uma abordagem multimodal. Os inibidores de tirosina quinase de segunda e terceira geração, como dasatinibe e ponatinibe, são frequentemente utilizados para conter a progressão da doença. No entanto, a quimioterapia intensiva é necessária, em muitos casos, para reduzir a carga blástica e preparar o paciente para o transplante de células-tronco hematopoéticas, que permanece como a única opção com potencial curativo. (Lisboa et al., 2021)
Diante da agressividade e complexidade da LMC em crise blástica, é essencial um diagnóstico precoce e um tratamento adequado para melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, destacando a importância do seguimento rigoroso e do manejo personalizado da doença. (Oliveira et al., 2021)
Este trabalho tem como objetivo descrever um estudo de caso de um paciente idoso com Leucemia Mielóide Crônica em crise blástica, discorrer sobre as principais manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento, evidenciando o manejo adequado para pacientes com LMC em crise blástica, por se tratar de um processo desafiador e bastante complexo.
2 METODOLOGIA
Este estudo trata-se de um relato de caso descritivo, conduzido com a devida concordância do participante e familiares, formalizada por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Foram disponibilizadas duas vias do documento, uma com o participante e a outra sob posse dos pesquisadores.
As informações apresentadas neste relato clínico foram obtidas por meio da análise de prontuário, registro de exames diagnósticos e revisão da literatura existente.
Durante toda a realização do estudo, a confidencialidade dos dados coletados foi rigorosamente garantida, em conformidade com a Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (LGPD), Lei nº 13.709/2018.
3 RELATO DE CASO
J.S., 75 anos, sexo masculino, ensino fundamental incompleto, pardo, viúvo, aposentado, natural de Ibimirim, residente em Petrolina – PE, deu entrada, no dia 10/10/2024, no Hospital Regional, em Juazeiro-BA, veio encaminhado de UBS de Petrolina-PE, devido ao quadro de mialgia e artralgia difusa de forte intensidade, anasarca, perda ponderal, astenia e hiporexia nos últimos meses. Além disso, trouxe consigo exames externos realizados no dia 07/10/2024: USG de abdome total com achados de ascite e exames laboratoriais, mostrando leucocitose importante de 131.520 (VR: 4.000 a 11.000 leuco/mm3), com desvio à esquerda (Bastões: 5.261 – VR: 0 a 720; Basófilos: 5.261 – VR: 0 a 220; Eosinófilos: 9.206 – VR: 20 a 500; Mielócitos: 40.032 – VR: 0; Metamielócitos: 5.261 – VR: 0 a 120; Segmentados: 42.086 – VR: 1.600 a 7.800; Linfócitos: 9.206 – VR: 1.000 a 4.500; Monócitos: 9.206 – VR: 80 a 1.000, hemácias 2,96 milh./mm3 (VR: 4,10 a 5,60 milh./mm3) e hemoglobina 8,5 g/dl (VR: 12,50 a 17g/dl).
O paciente negou histórico de alergias a qualquer medicação. Relatou ter fumado um maço de cigarros por dia durante 63 anos, com cessação do tabagismo ocorrendo 2 meses antes do internamento. Além disso, informou ser ex-etilista, com a interrupção do consumo de bebidas alcoólicas 4 meses antes da internação, após 60 anos de ingestão regular, principalmente aos finais de semana.
Quanto aos antecedentes, era cardiopata com implante de prótese valvar biológica em posição aórtica em fevereiro de 2016, além de histórico familiar de neoplasia em pai e irmãos (pele, útero e mama) e filha com anemia falciforme do tipo SC. Em uso contínuo de: AAS 100 mg, Sinvastatina 40 mg, Metoprolol 50mg.
Ao exame físico, paciente em estado geral regular, com sopro holossistólico regurgitativo grau 2 (sopro discreto, mas audível em decúbito dorsal), sinais de ascite abdominal e edemas em membros inferiores (2+/4+).
Com relação aos resultados de exames realizados no internamento, verificou-se ecocardiograma evidenciando fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 63% (normal), prótese biológica normofuncionante em posição aórtica. Câmaras direitas com dimensões aumentadas, presença de refluxo mitral leve e tricúspide moderado, dilatação da raiz da aorta. Sem sinais de endocardite. Além disso, os exames laboratoriais mantiveram as alterações hematológicas. Então, foi iniciado o tratamento com hidroxiureia 500mg, duas vezes ao dia, para prevenir possíveis complicações da leucostase.
Foi avaliado pela hematologia, sendo realizada imunofenotipagem no dia 16/10/2024 demonstrando a presença de 23,13% de células imaturas da linhagem mieloide, com anormalidades fenotípicas (negatividade para CD38 e expressão positiva de CD7) e aumento de diferenciação para as linhagens basofílica e mastocitária. Série granulocítica com desvio maturativo escalonado e expressão anômala de CD56 em 28% das células. Série monocítica com maturação presente (0,03% de monoblasto, 1,23% de promonócito e 3,36% de monócitos de linhagem global) e expressão anômala de CD56 em 70% das células. Presença de 2,42% de mastócitos sem alterações fenotípicas (CD2, CD25, e CD30 negativos).
Desse modo, o resultado da imunofenotipagem associado ao fato de ter positivado o BCR-ABL1, em exame de RT-PCR quantitativo e ABL1 e do sangue periférico com mais de 20% de blastos, considerou-se o diagnóstico de Leucemia Mieloide Crônica em crise blástica.
Figura 1 – Resultado de Marcadores Celulares Imunofenotipagem
Fonte: Acervo pessoal (2024)
Figura 2 – Resultado do Exame BCR-ABL1
Fonte: Acervo pessoal (2024)
Paciente sem indicação de tratamento, devido status funcional (PPS: 50%, ECOG: 3), no qual foi optado por definição de cuidados paliativos de terminalidade, sendo priorizadas medidas de conforto e a não realização de procedimentos invasivos. Paciente foi mantido em internamento para controle de sintomas existentes e, no dia 05/11/2024, foi considerado apto para alta com orientações para seguimento ambulatorial.
4 DISCUSSÃO
4.1 Definição e fisiopatologia da LMC em crise blástica
A leucemia mieloide crônica (LMC) é um tipo de neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação descontrolada de células mieloides na medula óssea, resultando em um aumento de leucócitos no sangue periférico. É causada, na maioria dos casos, pela translocação cromossômica (9;22), que leva à formação do cromossomo Filadélfia e à consequente produção da oncoproteína BCR-ABL1. (Silva et al., 2023). Essa é uma proteína que possui atividade tirosina-quinase constitutiva, promovendo a proliferação celular excessiva e inibindo a apoptose. (Sossela; Zoppas; Weber, 2017)
Além disso, a LMC é uma doença de evolução trifásica, que se inicia com a fase crônica, podendo progredir para a fase acelerada e, por fim, para a fase de crise blástica, que representa a forma mais agressiva da doença. (Sossela; Zoppas; Weber, 2017)
Dessa forma, a crise blástica da LMC ocorre quando há uma transformação maligna das células precursoras da linhagem mieloide, levando a uma proliferação descontrolada e perda de diferenciação celular. Nessa fase, a medula óssea é, progressivamente, substituída por blastos imaturos, que se acumulam no sangue periférico e em órgãos extramedulares, como o baço e o fígado. Com base no presente caso, a presença de BCR-ABL1 e do sangue periférico com mais de 20% de blastos, caracterizou a LMC em crise blástica. (Silva et al., 2023)
4.2 Epidemiologia da LMC em crise blástica
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia hematológica relativamente rara, representando cerca de 15% dos casos de leucemia em adultos. Sua incidência global é estimada em 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por ano, sendo mais comum em indivíduos com idade média de diagnóstico entre 50 e 60 anos. A LMC afeta igualmente homens e mulheres, embora alguns estudos apontem uma leve predominância no sexo masculino. O presente estudo confirma que o paciente J. S. tinha mais probabilidade de ter a patologia em questão por ser da faixa etária e sexo mais prevalentes da referida doença. (Bower et al., 2016)
Com os avanços no tratamento, especialmente com o uso de inibidores de tirosina-quinase (ITKs), a sobrevida dos pacientes tem aumentado significativamente, reduzindo a progressão para fases avançadas da doença, como a crise blástica. No entanto, cerca de 20% a 30% dos pacientes ainda evoluem para essa fase agressiva ao longo do curso da doença, especialmente, aqueles com resposta inadequada ao tratamento inicial. (Brioli et al., 2022)
A crise blástica da LMC ocorre com maior frequência em pacientes que apresentam diagnóstico tardio ou resistência aos ITKs, o que pode estar relacionado a fatores genéticos e ambientais. A evolução para essa fase está associada a um prognóstico desfavorável, com uma sobrevida mediana de apenas 6 a 12 meses, mesmo com tratamento intensivo. Estudos epidemiológicos mostram que a crise blástica pode ocorrer tanto na linhagem mieloide, que é mais comum (aproximadamente 70% dos casos), quanto na linhagem linfoide (30%). (Brioli et al., 2022)
4.3 Fatores de risco para LMC em crise blástica
Os fatores de risco para a progressão da leucemia mieloide crônica (LMC) para a crise blástica estão relacionados tanto a características biológicas da doença quanto a aspectos individuais do paciente. Um dos principais fatores de risco é a resposta inadequada ou resistência ao tratamento com inibidores de tirosina-quinase (ITKs), como o imatinibe, o dasatinibe e o nilotinibe. (Hehlmann, 2020)
Pacientes que não atingem respostas moleculares profundas ou que apresentam falha terapêutica precoce têm maior probabilidade de progressão para fases avançadas da doença. Além disso, a presença de mutações adicionais, como nos genes ABL1, TP53 e RAS, pode contribuir para a resistência ao tratamento e para o comportamento mais agressivo da LMC, aumentando o risco de transformação blástica, fato esse observado na evolução clínica deste relato. (Hehlmann, 2020)
Outros fatores de risco incluem características clínicas e laboratoriais no momento do diagnóstico, como idade avançada, alta contagem de leucócitos, esplenomegalia significativa e alterações cromossômicas complexas, além do cromossomo Filadélfia, como a duplicação do cromossomo derivado 22. Pacientes com uma carga tumoral mais elevada ou que apresentam sintomas constitucionais, como perda de peso inexplicada e fadiga extrema, também possuem maior risco de evolução desfavorável. O indivíduo do caso em questão apresentou quadro de hiperleucocitose, perda ponderal, astenia e baixa funcionalidade (performance status), o que impossibilitou início de tratamento quimioterápico (pelo risco inerente à terapêutica ser maior do que o benefício clínico no momento do diagnóstico) (Reinato; Martini, 2019)
Fatores ambientais, como exposição prolongada a radiações ionizantes e produtos químicos tóxicos, como o benzeno, podem desempenhar um papel na progressão da doença. Assim, o monitoramento rigoroso da resposta terapêutica e a identificação precoce desses fatores de risco são essenciais para a implementação de estratégias terapêuticas mais agressivas e para a prevenção da crise blástica. (Hehlmann, 2020)
4.4 Manifestações clínicas da LMC em crise blástica
As manifestações clínicas da leucemia mieloide crônica (LMC) em crise blástica são, geralmente, mais graves e refletem a rápida proliferação de células imaturas (blastos) na medula óssea e no sangue periférico. Os pacientes, frequentemente, apresentam sintomas constitucionais marcantes, como fadiga intensa, febre persistente, sudorese noturna e perda de peso significativa, devido à alta atividade proliferativa das células leucêmicas. (Silva et al., 2023)
A infiltração medular extensa leva à pancitopenia, resultando em anemia, que se manifesta por palidez, fraqueza e dispneia aos esforços, além de trombocitopenia, que provoca tendência a sangramentos, como petéquias, equimoses e epistaxe. A neutropenia, por sua vez, aumenta a suscetibilidade a infecções graves e recorrentes, que podem evoluir rapidamente para quadros de sepse. (Silva et al., 2023)
Outro aspecto clínico relevante da crise blástica da LMC é a infiltração extramedular, que pode ocorrer em órgãos, como baço, fígado, pele e sistema nervoso central (SNC). A esplenomegalia pode se tornar massiva, causando desconforto abdominal, saciedade precoce e dor no quadrante superior esquerdo. A infiltração hepática pode levar a disfunção hepática e icterícia. (Santos et al., 2019)
No SNC, a presença de blastos pode causar sintomas neurológicos, como cefaleia, confusão mental, déficits neurológicos focais e até convulsões. Além disso, o envolvimento ósseo pode provocar dor intensa e aumento da fragilidade óssea. (Santos et al., 2019)
4.5 Diagnóstico da LMC em crise blástica
O diagnóstico da leucemia mieloide crônica (LMC) em crise blástica é baseado em uma combinação de critérios clínicos, laboratoriais e citogenéticos. A suspeita clínica surge a partir da piora dos sintomas constitucionais, como fadiga intensa, febre persistente e perda de peso, além do surgimento de manifestações relacionadas à insuficiência medular, como anemia, infecções frequentes e sangramentos. (Sossela; Zoppas; Weber, 2017)
Exames laboratoriais revelam um aumento expressivo na contagem de blastos, que ultrapassam 20% no sangue periférico ou na medula óssea, critério fundamental para a definição da crise blástica. A biópsia de medula óssea é essencial para avaliar a extensão da infiltração blástica e confirmar a perda da hematopoese normal. (Oliveira et al., 2021)
Os exames moleculares e citogenéticos são fundamentais para confirmar a progressão da doença e orientar o tratamento. A detecção do cromossomo Filadélfia (t(9;22)) pela técnica de hibridização in situ por fluorescência (FISH) ou a quantificação da oncoproteína BCR-ABL1 por PCR em tempo real são exames padrão para monitorar a evolução da LMC. (Hehlmann, 2020)
Durante a crise blástica, é comum a identificação de novas anormalidades citogenéticas, como duplicações do cromossomo Filadélfia, mutações nos genes TP53, RUNX1 e ABL1, além de aberrações complexas que conferem resistência ao tratamento. A análise imunofenotípica por citometria de fluxo é útil para distinguir entre uma crise blástica de linhagem mieloide ou linfoide, o que influencia a escolha terapêutica. (Oliveira et al., 2021)
4.6 Tratamento da LMC em crise blástica
O tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) em crise blástica é um grande desafio clínico, exigindo abordagens terapêuticas mais agressivas devido à resistência adquirida aos inibidores de tirosina-quinase (ITKs) de primeira linha. Inicialmente, o objetivo do tratamento é reduzir rapidamente a carga de blastos e tentar induzir uma nova fase crônica da doença. Quanto ao paciente deste relato, constatou-se que o perfil clínico era compatível com cuidados paliativos (fase final de vida) e que devido à baixa funcionalidade seria comprometedor iniciar um tratamento quimioterápico, sendo então optado por priorizar medidas de conforto. (Brioli et al., 2022)
Para um tratamento satisfatório, juntamente com outros fatores favoráveis, normalmente combina-se a terapia com ITKs de segunda ou terceira geração, como dasatinibe ou ponatinibe. Essa abordagem visa controlar a proliferação celular e preparar o paciente para um possível transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH), que representa a única opção curativa a longo prazo para a maioria dos pacientes em crise blástica. (Reinato; Martini, 2019)
O transplante de células-tronco hematopoiéticas é indicado para pacientes elegíveis, com bom estado clínico e resposta adequada à terapia de indução. Assim, pode ser realizado a partir de um doador compatível, e a sua eficácia depende do controle da doença antes do transplante. Para os pacientes não candidatos ao TCTH, o tratamento é direcionado para o controle da doença e a melhora da qualidade de vida, utilizando ITKs de última geração e terapia de suporte, como transfusões sanguíneas e o uso de fatores de crescimento hematopoiético. (Santos et al., 2019)
Além disso, novas terapias-alvo e imunoterapias estão sendo estudadas, como os inibidores de BCL-2 e terapias baseadas em células CAR-T, buscando oferecer novas perspectivas para pacientes com LMC em fase blástica refratária aos tratamentos convencionais. (Silva et al., 2023)
5 CONCLUSÃO
A leucemia mieloide crônica (LMC) em crise blástica representa uma fase avançada e altamente agressiva da doença, caracterizada pela proliferação descontrolada de células imaturas, a infiltração medular e o aumento da resistência ao tratamento convencional. Embora os avanços no diagnóstico, como a detecção do cromossomo Filadélfia e as terapias com inibidores de tirosina-quinase (ITKs), tenham melhorado significativamente a sobrevida na fase crônica da LMC, a crise blástica continua a ser um desafio clínico devido à rápida evolução e à difícil resposta terapêutica, assim como descrito nesse presente estudo.
A gestão da LMC em crise blástica exige uma abordagem terapêutica intensiva, envolvendo quimioterapia, ITKs de segunda e terceira linha, e, quando indicado, transplante de células-tronco hematopoéticas. Além disso, novas opções terapêuticas, como as células CAR-T e terapias-alvo adicionais, estão sendo investigadas para melhorar o controle da doença e a qualidade de vida dos pacientes.
No entanto, devido à complexidade da crise blástica e à diversidade de fatores que influenciam sua evolução, o prognóstico depende de uma série de variáveis, incluindo a resposta ao tratamento inicial e a presença de mutações genéticas adicionais. Através deste caso clínico e suas considerações, pode-se observar a importância de um diagnóstico preciso e precoce para a implementação de estratégias terapêuticas adequadas e para melhorar o prognóstico dos pacientes com LMC em crise blástica, pois, no caso do paciente em questão, seu diagnóstico foi tardio e diminuíram as possibilidades de tratamento foram reduzidos.
Diante da complexidade da LMC em crise blástica, estudos futuros devem investigar novas terapias direcionadas e estratégias personalizadas para melhorar o prognóstico desses pacientes.
REFERÊNCIAS
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