DRUG INTERACTIONS IN ONCOLOGY PATIENTS USING PSYCHOTROPICS: A SYSTEMATIC REVIEW
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS EN PACIENTES DE ONCOLOGÍA QUE UTILIZAN PSICOTRÓPICOS: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICO
REGISTRO DOI:10.5281/zenodo.11682131
Cintia da Luz Martins1
Cleonice Rosa Francelino2
Denise Aparecida Gomes Cardoso3
Renan Correa de Souza4
Tayse de Souza5
Orientador: Dr. Gustavo José Vasco Pereira
RESUMO
O câncer, durante muito tempo, foi responsável por estabelecer um paradoxo na sociedade quanto aos cuidados à saúde, pois, ao passo que novos desenvolvimentos em tecnologias surgiam suprindo necessidades cruciais para melhor diagnóstico e tratamento de algumas doenças, o câncer mantinha-se estagnado, provocando cada vez mais mortes e deixando os profissionais da saúde, que nada podiam fazer a respeito, cada vez mais preocupados. Esta foi uma pesquisa teórica, em sentido amplo, na obtenção de informações de caráter teórico em fontes bibliográficas originais com o propósito de compará-las identificando semelhanças e diferenças conforme o tema delimitado. Pacientes com câncer têm um risco particularmente alto de interações medicamentosas, que, por definição, são um efeito do uso de duas (ou mais) drogas, ou uma interação entre uma droga e alimentos, bebidas ou suplementos, levando a uma mudança na eficácia ou toxicidade de um fármaco. Interações medicamentosas são tipos especiais de respostas farmacológicas, em que os efeitos de um ou mais medicamentos são alterados pela administração simultânea ou anterior de outros ou através da administração concorrente com alimento. A depressão associada ao câncer apresenta uma evolução que pode levar principalmente pacientes do sexo feminino a um grupo de preocupação e ao surgimento de outros cânceres. Nesse sentido, faz-se cada vez mais necessário desenvolver, nas instituições de ensino de graduação e pós-graduação, disciplinas e conteúdos programáticos sobre os principais medicamentos utilizados no tratamento dos sinais e sintomas dos pacientes oncológicos que estão em cuidados paliativos.
PALAVRAS-CHAVE: Pacientes; Câncer; Depressão.
ABSTRACT
Cancer, for a long time, was responsible for establishing a paradox in society regarding health care, because, while new developments in technologies emerged, meeting crucial needs for better diagnosis and treatment of some diseases, cancer remained stagnant, causing more and more deaths and leaving health professionals, who could do nothing about it, increasingly worried. This was theoretical research, in a broad sense, obtaining theoretical information from original bibliographic sources with the purpose of comparing them, identifying similarities and differences according to the delimited theme. Cancer patients are at particularly high risk of drug interactions, which, by definition, are an effect of using two (or more) drugs, or an interaction between a drug and food, drink, or supplements, leading to a change in effectiveness or toxicity of a drug. Drug interactions are special types of pharmacological responses, in which the effects of one or more drugs are altered by the simultaneous or previous administration of others or through concurrent administration with food. Depression associated with cancer presents a progression that can lead mainly female patients to a group of concern and the emergence of other cancers. In this sense, it is increasingly necessary to develop, in undergraduate and postgraduate educational institutions, subjects and programmatic contents on the main medications used to treat the signs and symptoms of cancer patients undergoing palliative care.
KEYWORDS: Patients; Cancer; Depression.
RESUMEN
El cáncer, durante mucho tiempo, fue el responsable de establecer una paradoja en la sociedad respecto del cuidado de la salud, pues, mientras surgían nuevos desarrollos tecnológicos que cubrían necesidades cruciales para un mejor diagnóstico y tratamiento de algunas enfermedades, el cáncer permanecía estancado, provocando cada vez más muertes y dejando a los profesionales de la salud, que no podían hacer nada al respecto, cada vez más preocupados. Se trató de una investigación teórica, en sentido amplio, obteniendo información teórica de fuentes bibliográficas originales con el fin de compararlas, identificando similitudes y diferencias según la temática delimitada. Los pacientes con cáncer tienen un riesgo particularmente alto de sufrir interacciones medicamentosas, que, por definición, son un efecto del uso de dos (o más) medicamentos, o una interacción entre un medicamento y un alimento, bebida o suplementos, que conduce a un cambio en la eficacia o la toxicidad. de una droga. Las interacciones medicamentosas son tipos especiales de respuestas farmacológicas, en las que los efectos de uno o más fármacos se ven alterados por la administración simultánea o previa de otros o mediante la administración concurrente con alimentos. La depresión asociada al cáncer presenta una progresión que puede llevar a pacientes principalmente femeninos a un grupo de preocupación y a la aparición de otros cánceres. En este sentido, es cada vez más necesario desarrollar, en las instituciones educativas de pregrado y posgrado, materias y contenidos programáticos sobre los principales medicamentos utilizados para tratar los signos y síntomas de los pacientes con cáncer sometidos a cuidados paliativos.
PALABRAS CLAVE: Pacientes; Cáncer; Depresión.
1. INTRODUÇÃO
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a depressão é uma transformação mental que pode ser leve, moderada ou grave, dependendo da gravidade dos sintomas. É um problema médico, bem como uma questão de saúde pública. De acordo com o Manual de diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, o diagnóstico de depressão ocorre quando pelo menos cinco de um total de onze sintomas estão presentes, com um ou ambos os sintomas principais, como humor deprimido e anedonia, sendo presente.
Os demais sintomas estão associados a sentimentos de inutilidade, culpa, insônia ou hipersonia, ganho ou perda de peso, agitação ou retardo psicomotor, fadiga energética, baixa concentração e ideação suicida (Rick, O. et al., 2018).
O câncer, durante muito tempo, foi responsável por estabelecer um paradoxo na sociedade quanto aos cuidados à saúde, pois, ao passo que novos desenvolvimentos em tecnologias surgiam suprindo necessidades cruciais para melhor diagnóstico e tratamento de algumas doenças, o câncer mantinha-se estagnado, provocando cada vez mais mortes e deixando os profissionais da saúde, que nada podiam fazer a respeito, cada vez mais preocupados.
Apenas no século XX houve uma resposta significativa para o que se espera quanto ao diagnóstico e tratamento da doença. Tratamentos mais sofisticados foram desenvolvidos até o fim do século e dado a atenção necessária ao diagnóstico precoce da doença, no entanto quanto mais conhecimento os profissionais obtinham da doença, mais comprovavam que ela teria um caráter avassalador (Batistella, 2007).
Na sociedade atual, pode-se perceber que é possível pontuar os maiores problemas sobre a doença, todavia novos desafios surgem a respeito do tratamento. O tratamento medicamentoso realizado contra o câncer varia conforme o seu tipo, logo isso deve ser avaliado individualmente e, por ser uma doença não seletiva, ela pode se manifestar em qualquer pessoa (Inca, 2019).
Os novos desafios surgem nessa não seletividade da doença, que pode obrigar pacientes em tratamentos de outras doenças a iniciarem um tratamento paralelo, dando espaço para as chamadas interações medicamentosas.
As interações medicamentosas provocam efeitos prejudiciais à saúde do paciente, como intoxicação medicamentosa, efeito nulo do medicamento, não tratamento da doença e ênfase nos efeitos adversos daqueles medicamentos. O risco de reações adversas, quando são administrados dois medicamentos, é de 13%, cinco medicamentos, é de 58%, e sete medicamentos ou mais, é de 82% (Oliveira, 2013). A falta de atenção a esse evento pode desencadear um impacto no tratamento, que pode ser leve, moderado grave e, por fim, pode levar o indivíduo à hospitalização.
O câncer é uma doença caracterizada pelo crescimento desordenado de células anormais que invadem tecidos e órgãos do corpo, podendo se disseminar e causar metástase. Fatores como tabagismo, infecções e exposição ao sol, podem contribuir para o desenvolvimento da doença (Schulze, 2007).
O impacto psicológico do câncer é grande, devido aos tratamentos agressivos, e, muitas vezes, restritos, levando os pacientes a enfrentarem diversos sentimentos e dificuldades. Os sintomas depressivos são comuns em pacientes com câncer, podendo incluir mudanças de humor, isolamento e pensamentos suicidas. O tratamento com quimioterapia pode agravar esses sintomas, levando à sensação de vulnerabilidade e isolamento. O diagnóstico precoce da depressão é essencial para reduzir o impacto negativo na vida do paciente (Reinert,2015).
Durante o tratamento, os pacientes podem aprender a conviver com a doença e continuar suas atividades diárias, no entanto, mesmo após o tratamento, a possibilidade de recorrência do câncer pode deixar os pacientes vulneráveis. A depressão em pacientes oncológicos, muitas vezes, não é diagnosticada corretamente, devido à semelhança de sintomas com os efeitos colaterais do tratamento (Reinert, 2015).
Mediante a importância do estudo, objetivou-se analisar as incidências de interação medicamentosa em pacientes com câncer submetidos ao uso de psicotrópicos. Assim, espera-se que o conhecimento proveniente deste estudo contribua para a prática clínica em oncologia, uma vez que, pela análise das evidências científicas propostas, o profissional poderá conhecer o atual panorama da incidência das possíveis interações medicamentosas possibilitando, desta forma, a formulação de ações para melhoria da assistência a esses pacientes.
2. METODOLOGIA
Esta foi uma pesquisa teórica, em sentido amplo, na obtenção de informações de caráter teórico em fontes bibliográficas originais com o propósito de compará-las identificando semelhanças e diferenças conforme o tema delimitado (Rauen, 2015).
A revisão sistemática é um método de síntese de evidências que avalia criticamente e interpreta todas as pesquisas relevantes disponíveis para uma questão particular, área do conhecimento ou fenômeno de interesse. Por se tratar de método explícito e sistemático para identificar, selecionar e avaliar a qualidade de evidências, as revisões sistemáticas são tipos de estudos produzidos por uma metodologia confiável, rigorosa e auditável (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012). Recorreu-se à revisão sistemática, pois permite a apropriação de evidências que contribuem para tomada de decisão.
O objeto de estudo escolhido da pesquisa foram artigos que abordaram as evidências do profissional farmacêutico na atuação em cuidados paliativos. A amostra consistirá na pesquisa dos estudos clínicos no período dos últimos 10 anos contida na base de dados Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), biblioteca eletrônica Scientific Electronic Library Online (SciELO), Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE) e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Para a busca dos artigos, serão utilizadas as seguintes palavras-chave em português, inglês e espanhol: assistência farmacêutica; farmacêuticos; oncologia; cuidados paliativos e qualidade de vida.
A pesquisa para inclusão de artigos desta revisão foi realizada nos meses de março a maio de 2024, nas bases eletrônicas de dados Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), biblioteca eletrônica Scientific Electronic Library Online (SciELO), Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE) e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS).
A busca nas bases de dados e os estudos selecionados foram analisados quanto à pertinência ao tema de pesquisa, desenho do estudo, resultados, indicações e principais conclusões dos autores. As etapas seguidas para realização da revisão serão: definição do problema clínico e critérios para busca; seleção de bases de dados e descritores; elaboração dos critérios de seleção; ambos realizados por dois pesquisadores e elaboração do quadro de síntese dos artigos.
O processo de seleção foi realizado em quatro etapas: primeira: artigos com títulos duplicados nas bases de dados foram excluídos; segunda: todos os títulos foram lidos e aqueles que mencionaram termos de buscas definidos (MESH) foram selecionados; terceira: os artigos selecionados foram avaliados. Artigos com resumos indisponíveis nas bases de dados, relatórios de casos, artigos de revisão, resumos que não mencionaram com os termos MESH e artigos não acessíveis foram todos excluídos; quarta: todos os artigos selecionados demonstraram conexão com a temática proposta. Nessa etapa, realizou-se também uma análise das referências bibliográficas para identificar novos artigos de potencial interesse. Foram realizadas reuniões de consenso em caso de divergência sobre os artigos selecionados.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1 Interações de medicamentos em pacientes oncológicos
Pacientes com câncer têm um risco particularmente alto de interações medicamentosas, que, por definição, são um efeito do uso de duas (ou mais) drogas ou uma interação entre uma droga e alimentos, bebidas ou suplementos, levando a uma mudança na eficácia ou toxicidade de um fármaco.
Por geralmente tomarem muitos medicamentos durante o tratamento, incluindo quimioterapia, terapia-alvo, medicamentos de suporte (para náuseas, diarréia, dor, entre outros) e medicamentos para comorbidades (como hipertensão arterial sistêmica, arritmias, epilepsia), os pacientes com câncer acabam expostos a diversos fármacos. Além disso, os pacientes frequentemente apresentam mudanças do ritmo gastrointestinal, mucosites (inflamação das mucosas), alterações hepáticas e renais, mudanças no peso corporal e retenções de líquidos, que acabam por influenciar ainda mais a forma como os medicamentos são absorvidos, metabolizados e distribuídos pelo corpo.
A Segurança do Paciente é uma das principais prioridades nos serviços de saúde e visa reduzir situações de riscos ao paciente, envolvendo atividades educativas e ações sistematizadas (Siman, A. G. et al., 2019). Os eventos adversos e os erros relacionados a medicamentos representam um potencial risco à saúde do paciente, por esse fato a Organização Mundial da Saúde (OMS) lançou, em 2017, o terceiro Desafio Global de Segurança do Paciente com o tema Medicação sem Danos, que tinha como meta reduzir pela metade os eventos adversos graves e evitáveis relacionados a medicamentos nos 5 anos subsequentes (Kane-gill, S. et al., 2006, Belda-rustarazo, G. et al., 2015).
Nos Estados Unidos da América estima-se que os erros de medicação atingem em torno de 1 milhão de pessoas ao ano, representando um alto impacto financeiro no sistema de saúde. Anualmente esses custos aproximam-se de US$ 42 bilhões em países desenvolvidos (De castro brito, T. C. et al., 2022, Motas, C. J. et al., 2022).
Interações medicamentosas são tipos especiais de respostas farmacológicas, em que os efeitos de um ou mais medicamentos são alterados pela administração simultânea ou anterior de outros ou através da administração concorrente com alimento.
3.2 Pacientes oncológicos e o uso de psicotrópicos
Pacientes em tratamento oncológico comumente possuem comorbidades, sendo os transtornos psicológicos frequentemente observados neles. Para o tratamento desses distúrbios psicológicos, é comum a utilização de psicofármacos, tornando esses pacientes susceptíveis a interações medicamentosas indesejadas.
Estudos revelam que uma expressiva interação entre quimioterápicos e drogas psicotrópicas foi observada em pacientes durante o tratamento contra o câncer.
A depressão é uma doença de grande importância que merece atenção. Souza et al. (2013) afirmam que a depressão:
É um transtorno mental comum que tem como principais sintomas humor deprimido, perda de interesse ou prazer, sentimentos de culpa, baixa autoestima, distúrbios do sono e do apetite, perda da energia e da concentração. Esses problemas podem tornar-se crônicos ou recorrentes e levar a prejuízos substanciais na capacidade da pessoa cuidar de suas responsabilidades diárias. Estudo identificou que, em pacientes com câncer, a dor e a depressão associaram-se ao risco de suicídio. (Souza et al., p. 61-68, 2013).
A depressão pode ser comum em pacientes oncológicos. Mesmo sendo recorrente nesses pacientes, esse transtorno psiquiátrico, muitas vezes, não é diagnosticado ou tratado adequadamente.
O paciente com câncer tende a não falar sobre os sintomas depressivos e o oncologista tende a não questioná-lo. Tal comportamento pode estar relacionado à crença do paciente de que parecer forte ajuda o médico a não desistir dele, bem como a crença do oncologista de que, se a depressão estiver presente, o paciente espontaneamente vai falar sobre ela. (Souza et al., p. 61-68, 2013).
Um dos aspectos encontrados na literatura que justifica a baixa adesão é a duração do tratamento, que, muitas vezes, é difícil de ser seguido de forma regular. Para Souza et al. (2013) além disso,
“não se pode esquecer de que fatores como o sistema de saúde, a prestação de serviços assim como a doença e seu tratamento, também influenciam a adesão. Infelizmente esse problema acaba sendo ignorado pelos profissionais de saúde, sendo a baixa adesão normalmente a primeira razão para a piora do quadro clínico. Tal aspecto é relevante, pois a depressão pode aumentar o risco de recaídas após o tratamento e diminuir a adesão à terapia antineoplásica.” (Souza et al., p. 61-68, 2013).
A depressão associada ao câncer apresenta uma evolução que pode levar principalmente pacientes do sexo feminino a um grupo de preocupação e ao surgimento de outros cânceres. Esse diagnóstico causa muitas dúvidas e preocupações para os pacientes e seus familiares, que são frequentemente acompanhados por transtornos psiquiátricos. Esses transtornos são categorizados em dois grupos básicos: ansiedade e depressão (AL-ALAWI NM, et al., 2019; RICK O, et al., 2018).
Além disso, a depressão pode ser um fator grave no número de eventos adversos associados à terapia quimioterápica, comprometendo as atividades diárias, os papéis sociais e a adesão e continuidade ao tratamento, resultando na redução da qualidade de vida desses indivíduos (KIRKOEN B, et al., 2016).
Os psicotrópicos são substâncias que agem no Sistema Nervoso Central (SNC) e podem provocar alterações e até dependência. Quando um indivíduo recebe um estímulo, através de seus órgãos do sentido, a “mensagem” é enviada ao SNC, onde ocorre o processamento da informação, interpretação, elaboração, memorização, associações, entre outros. Atuam sobre a função psicológica e alteram o estado mental. Estão incluídos nessa definição medicamentos com ações antidepressiva (antidepressivos), alucinógena (alucinógenos), e/ou tranquilizante (ansiolíticos e antipsicóticos) (CARLINI et al., 2001; FÁVERO, 2017).
Na atualidade social o uso abusivo das substâncias psicotrópicas (SPA) tem aumentado significativamente nas últimas décadas. Elas compõem um dos maiores problemas de saúde pública mundial levando em consideração a magnitude e a diversidade dos aspectos envolvidos (FREIRES e GOMES, 2012).
Se bem orientado por um médico, o paciente corre baixo risco de abuso ou dependência, porém é mais uma fonte de acesso às drogas de abuso (ONOCKO-CAMPOS et al., 2013; AZEVEDO et al., 2016).
4. DISCUSSÃO
4.1 Depressão em pacientes oncológicos
A depressão em pacientes com câncer frequentemente não é diagnosticada e, portanto, não tratada. As barreiras para o tratamento da depressão em pacientes com câncer podem decorrer da incerteza sobre o diagnóstico e o tratamento, além do tempo, por vezes limitado, para investigar questões emocionais e dos custos associados ao tratamento (BOTTINO et al., p. 109-115, 2009).
A própria natureza da síndrome depressiva – Botiino et al., (2209) afirmam que:
Sentimentos de desvalia e desespero – inibe a procura de cuidado e interfere na capacidade dos pacientes para avaliar a distorção emocional e cognitiva decorrente da depressão, muitas vezes atribuída ao câncer. Especialistas em saúde mental, frequentemente, trabalham separados dos oncologistas, tanto pela organização e localização dos serviços de saúde como pela dificuldade de cobertura dos seguros de saúde (BOTTINO et al., p.109-115, 2009).
Isso resulta em aumento da procura de serviços médicos pelos pacientes e prolonga a permanência nos hospitais, levando inevitavelmente a aumento dos custos do tratamento, todavia mais importante é o aumento do sofrimento humano, com piora das manifestações do câncer, prejudicando a adesão e a resposta aos tratamentos, levando a aumento da mortalidade.
A depressão está associada a maior tempo de hospitalização para o tratamento do câncer. Prieto et al. (2002) estudaram prospectivamente o impacto da morbidade psiquiátrica no tempo de permanência de pacientes com câncer hematológico, hospitalizados para transplante de células-tronco. Esses autores observaram que o diagnóstico de transtornos do humor, ansiedade ou de ajustamento estava associado à maior permanência no hospital.
Pacientes com depressão podem aderir pouco aos esquemas de tratamentos para o câncer ou podem se engajar em comportamentos prejudiciais à saúde, como, por exemplo, fumar. A depressão tem sido associada ao pior prognóstico e ao aumento da mortalidade em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Fatores biológicos, como a desregulação do eixo hormonal associado ao estresse e o aumento da resposta inflamatória, são comuns em pacientes com transtornos depressivos e têm sido considerados como possíveis mecanismos patológicos responsáveis por um pior prognóstico de pacientes com câncer (ARCHER, P.255, 2008).
A depressão em pacientes com câncer avançado influencia mais o desejo de “abreviar a vida” do que a presença de dor, apesar de a maioria dos pacientes desejar receber cuidado contínuo e alívio dos sintomas, mesmo quando a doença está em progressão. Surpreendentemente, menos da metade dos pacientes com câncer avançado, com sintomas depressivos de moderados a graves, recebe tratamento com antidepressivos. Os cuidadores de pacientes com câncer avançado têm taxas de transtornos psiquiátricos similares aos dos pacientes com câncer avançado. A presença de transtornos psiquiátricos em pacientes com câncer avançado aumenta até às vezes mais o risco de seus cuidadores também preencherem critérios para qualquer transtorno psiquiátrico.
A literatura aponta que o câncer de mama é o tipo com maior prevalência de comorbidades psiquiátricas, e Cantinelli et al. (2004) afirmam que isso ocorre:
Em decorrência da predominância do mesmo no estudo, o câncer de mama aparece com a maior porcentagem de triagem positiva tanto para ansiedade quanto para depressão, independentemente do tipo de tumor maligno, a ansiedade e a depressão apresentam peculiaridades no que diz respeito ao seu surgimento. Ansiedade relaciona-se ao estigma do tratamento, sendo mais frequente no início, frente ao desconhecido, e menos relacionada a determinado diagnóstico. Por outro lado, a depressão está diretamente associada ao estigma do câncer, que é variável com a idade, o órgão acometido e, principalmente, o sexo (CANTINELLI et al., p.33, 2004).
Nesse aspecto, a literatura corrobora esse achado. Cantinelli et al. (2004) ainda afirmam:
Já que o câncer de mama apresenta elevada prevalência de depressão em mulheres jovens e adultas não idosas, principalmente no primeiro ano de diagnóstico. Outro ponto que embasa esse achado é que esses transtornos podem coexistir em qualquer fase da doença. Esses resultados mostram a importância da detecção precoce de sinais e sintomas desses transtornos psiquiátricos pelos profissionais da saúde, com o objetivo de planejar ações que minimizem o sofrimento do paciente, melhorem sua qualidade de vida e evitem a evasão ao tratamento (CANTINELLI et al., p.33, 2004).
Os transtornos psiquiátricos em pacientes com câncer frequentemente não são diagnosticados e, portanto, não tratados. As barreiras para o tratamento podem decorrer da incerteza sobre o diagnóstico e o tratamento, além do tempo, por vezes limitado, para investigar questões emocionais e dos custos associados ao tratamento. A própria natureza dos transtornos psiquiátricos, muitas vezes, é atribuída ao próprio câncer (CANTINELLI et al., p.33, 2004).
5. CONCLUSÃO
Continuamente, o câncer e o seu tratamento resultam em um certo grau de impacto na qualidade de vida do paciente, por isso os cuidados paliativos levam em consideração não só questões físicas e psicológicas, mas também sociais e até espirituais. É importante, ainda, analisar e avaliar os sinais e os sintomas de cada paciente para melhor prescrever e gerenciar cada medicamento, visando a uma melhor compreensão das alternativas terapêuticas para que as decisões em saúde sejam tomadas de forma a obter a melhor eficiência no controle do câncer associada ao menor prejuízo possível para o paciente.
Nesse sentido, faz-se cada vez mais necessário desenvolver, nas instituições de ensino de graduação e pós-graduação, disciplinas e conteúdos programáticos sobre os principais medicamentos utilizados no tratamento dos sinais e sintomas dos pacientes oncológicos que estão em cuidados paliativos. Isso colaborará para uma melhor assistência aos pacientes sob cuidados em terminalidade de vida, além de melhor qualificar os profissionais, melhorar o ambiente onde a assistência é prestada e assegurar o sucesso do tratamento, contribuindo, assim, de uma forma positiva, na melhora da qualidade de vida de cada paciente.
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1ORCID: http://orcid.org/0009-0004-2702-2055
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2ORCID: http://orcid.org/0009-0006-0297-590
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3ORCID: http://orcid.org/0009-00034575-8958
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4ORCID: http://orcid.org/0009-0001-0764-5958
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5ORCID: http://orcid.org/0009-0005-1336-4510
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