INIBIÇÃO DO FATOR XIA NA FIBRILAÇÃO ATRIAL: O POTENCIAL DO ABELACIMABE COMO ALTERNATIVA SEGURA

Ciências da Saúde, Volume 29 - Edição 143/FEV 2025 / 24/02/2025

FACTOR XIA INHIBITION IN ATRIAL FIBRILLATION: THE POTENTIAL OF ABELACIMAB AS A SAFE ALTERNATIVE

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202502241219

Antônio Barbosa Andrade Neto¹
Vitor Cardoso de Paula Pugas2
Igor Henrique Souza Valentini3

Resumo 

A fibrilação atrial (FA) continua sendo a arritmia cardíaca sustentada mais comum, associada a um aumento significativo do risco de AVC e embolia sistêmica. Estratégias convencionais de anticoagulação, como antagonistas da vitamina K e anticoagulantes orais diretos (DOACs), reduzem o risco tromboembólico, mas apresentam uma alta incidência de sangramentos. Inibidores do fator XIa, como o abelacimabe, surgiram como uma abordagem inovadora, bloqueando a formação de trombos enquanto preservam a hemostasia normal. Evidências recentes indicam que o abelacimabe promove anticoagulação sustentada com uma única dose mensal, reduzindo significativamente eventos hemorrágicos em comparação com anticoagulantes tradicionais. No entanto, estudos de fase 3 ainda estão em andamento para confirmar seu papel na prática clínica. Esta revisão apresenta uma visão geral das propriedades farmacológicas, eficácia, segurança e perspectivas futuras do abelacimabe na gestão da FA, destacando seu potencial como uma alternativa mais segura às terapias anticoagulantes atuais. 

Palavras-chave: Abelacimabe, Inibição do Fator XIa, Anticoagulação, Fibrilação Atrial, Prevenção de AVC. 

Abstract 

Atrial fibrillation (AF) remains the most common sustained cardiac arrhythmia, significantly increasing the risk of stroke and systemic embolism. Conventional anticoagulation strategies, including vitamin K antagonists and direct oral anticoagulants (DOACs), effectively reduce thromboembolic risk but are associated with a considerable risk of bleeding. Factor XIa inhibitors, such as abelacimabe, have emerged as a novel approach to anticoagulation, targeting thrombus formation while preserving normal hemostasis. Recent clinical trials suggest that abelacimabe provides sustained anticoagulation with a single monthly dose and significantly reduces bleeding events compared to traditional anticoagulants. However, ongoing phase 3 trials are required to establish its role in clinical practice. This review provides an overview of the pharmacological properties, efficacy, safety, and future perspectives of abelacimabe in the management of AF, highlighting its potential as a safer alternative to existing anticoagulation therapies. 

Keywords: Abelacimab, Factor XIa Inhibition, Anticoagulation, Atrial Fibrillation, Stroke Prevention.

Introdução 

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum, associada a um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e eventos tromboembólicos (1). A anticoagulação oral é a principal estratégia terapêutica para reduzir esse risco, com antagonistas da vitamina K e anticoagulantes orais diretos (DOACs) sendo amplamente utilizados (2). No entanto, o uso dessas terapias está associado a um risco significativo de sangramento, incluindo hemorragias intracranianas e gastrointestinais, o que limita sua aplicabilidade em certos pacientes (3). 

Nesse contexto, novas abordagens para anticoagulação seletiva estão sendo investigadas. O fator XI (FXI) desempenha um papel central na via intrínseca da coagulação e sua inibição tem demonstrado potencial para reduzir eventos trombóticos sem comprometer significativamente a hemostasia normal (4,5). O abelacimabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano, inibe seletivamente o fator XIa e tem sido proposto como uma alternativa mais segura aos anticoagulantes tradicionais (6). 

Esta revisão narrativa explora o mecanismo de ação, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, além dos dados clínicos sobre a eficácia e segurança do abelacimabe em comparação com anticoagulantes convencionais. 

Métodos 

Foi realizada uma busca sistemática da literatura nas bases de dados PubMed e Embase, além de registros de ensaios clínicos, para identificar estudos relevantes sobre o abelacimabe. A estratégia de busca incluiu os seguintes termos: “Abelacimab,” “Factor XIa inhibition,” “anticoagulation,” “atrial fibrillation,” “stroke prevention,” e “clinical trials”. 

Os critérios de inclusão foram: 

  • Estudos clínicos e pré-clínicos avaliando a farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e segurança do abelacimabe. 
  • Ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas. 
  • Estudos com foco em pacientes com fibrilação atrial ou em populações relevantes para a anticoagulação. 

Foram excluídos: 

  • Estudos in vitro sem relevância clínica. 
  • Relatos de caso e cartas ao editor sem dados estatísticos significativos. 
  • Artigos sem texto completo disponível. 

A seleção dos artigos foi realizada por dois revisores independentes, garantindo a inclusão de estudos de alta relevância e qualidade metodológica. 

Resultados e Conclusões 

3.1 Mecanismo de Ação 

O abelacimabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga com alta afinidade ao domínio catalítico do fator XI e sua forma ativada, o fator XIa, inibindo sua atividade. Essa ligação impede a conversão do fator XI em XIa, bloqueando a via intrínseca da coagulação sem afetar significativamente a hemostasia normal. Estudos estruturais revelam que o abelacimabe estabiliza o fator XIa em uma conformação inativa, prevenindo a amplificação da geração de trombina e, consequentemente, a formação de trombos patológicos (7). 

3.2 Farmacodinâmica e Farmacocinética 

Após administração intravenosa, o abelacimabe se liga rapidamente ao fator XI circulante, resultando em uma redução acentuada e sustentada dos níveis de fator XI livre. Essa inibição é mantida por períodos prolongados devido à meia-vida estendida do fármaco, permitindo regimes de dosagem menos frequentes (8). Estudos clínicos demonstraram que uma única dose de abelacimabe pode suprimir a atividade do fator XIa por até 30 dias, suportando a administração mensal (6). 

Além disso, o abelacimabe não é metabolizado pelo sistema do citocromo P450 nem é substrato da glicoproteína P, o que minimiza o potencial de interações medicamentosas (9). Essa característica é particularmente vantajosa em pacientes polimedicados, comuns na população com fibrilação atrial (10). 

3.3 Comparação com Anticoagulantes Tradicionais 

Os anticoagulantes tradicionais, como os antagonistas da vitamina K (ex.: varfarina) e os anticoagulantes orais diretos (DOACs) que inibem o fator Xa (ex.: rivaroxabana, apixabana), são eficazes na prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes com fibrilação atrial (11). No entanto, estão associados a um risco aumentado de sangramentos, incluindo hemorragias maiores e potencialmente fatais (12). 

Em contraste, o abelacimabe, ao direcionar-se especificamente ao fator XIa, oferece uma abordagem que preserva a hemostasia normal enquanto previne a formação de trombos patológicos (13). Essa seletividade resulta em uma redução significativa nos eventos hemorrágicos em comparação com os anticoagulantes tradicionais. Por exemplo, no estudo AZALEA-TIMI 71, o abelacimabe demonstrou uma redução de mais de 60% nos eventos de sangramento em comparação com a rivaroxabana (8). 

3.4 Eficácia e Segurança em Estudos Clínicos 

O ensaio clínico de fase 2 AZALEA-TIMI 71 avaliou a eficácia e segurança do abelacimabe em pacientes com fibrilação atrial e risco moderado a alto de AVC. Os participantes foram randomizados para receber abelacimabe (90 mg ou 150 mg mensalmente) ou rivaroxabana (20 mg diariamente). O estudo foi interrompido precocemente devido a uma redução significativa nos eventos de sangramento nos grupos que receberam abelacimabe. As taxas de sangramento maior ou clinicamente relevantes foram de 4,9% e 6,1% nos grupos de abelacimabe 90 mg e 150 mg, respectivamente, em comparação com 15,4% no grupo da rivaroxabana (8). 

Além disso, o abelacimabe está sendo investigado em outros contextos clínicos. No estudo de fase 2 ANT-004, que avaliou pacientes com fibrilação atrial, o abelacimabe demonstrou uma redução significativa e sustentada nos níveis de fator XI livre, sem eventos hemorrágicos clinicamente relevantes, sugerindo um perfil de segurança favorável (7). 

Atualmente, o ensaio de fase 3 LILAC-TIMI 76 está em andamento para avaliar a eficácia do abelacimabe na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial considerados inadequados para a terapia anticoagulante padrão (14). 

  • Estudo AZALEA-TIMI 71 (Fase 2): 

○ Comparou abelacimabe (90 mg ou 150 mg/mês) com rivaroxabana (20 mg/dia) em pacientes com fibrilação atrial.

○ O estudo foi interrompido precocemente devido à redução significativa nos eventos hemorrágicos nos grupos que receberam abelacimabe. 

○ Taxas de sangramento maior ou clinicamente relevante: 

■ Abelacimabe 90 mg/mês: 4,9% 

■ Abelacimabe 150 mg/mês: 6,1% 

■ Rivaroxabana: 15,4% 

Estudo ANT-004 (Fase 2):

○ Avaliou a inibição sustentada do fator XI livre em pacientes com fibrilação atrial. 

○ Nenhum evento hemorrágico clinicamente relevante foi registrado nos grupos que receberam abelacimabe. 

  • Estudo LILAC-TIMI 76 (Fase 3 – em andamento): 

○ Avalia a eficácia do abelacimabe na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial com contraindicação à anticoagulação padrão.

3.5 Outras Aplicações Clínicas 

Além da fibrilação atrial, o abelacimabe está sendo estudado para outras indicações, incluindo tromboembolismo venoso e prevenção secundária de AVC isquêmico (15). Outras moléculas com mecanismos semelhantes, como milvexian e osocimab, também estão sendo investigadas (16–18). 

3.6 Vantagens da Inibição do Fator XIa 

O desenvolvimento de inibidores seletivos do fator XIa, como o abelacimabe, representa uma inovação na anticoagulação, com o potencial de equilibrar eficácia trombo profilática e segurança hemostática. Os resultados de ensaios clínicos indicam que a inibição do fator XIa pode reduzir significativamente eventos hemorrágicos, em comparação com anticoagulantes tradicionais, sem comprometer a prevenção de trombose (8). 

O papel do fator XI na cascata da coagulação tem sido cada vez mais reconhecido como um alvo promissor para novas estratégias anticoagulantes. Enquanto os antagonistas da vitamina K e os DOACs atuam em pontos centrais da cascata da coagulação, os inibidores do fator XIa bloqueiam um componente da via intrínseca sem afetar significativamente a via extrínseca e a hemostasia primária. Essa característica é suportada por estudos clínicos, que demonstram taxas substancialmente reduzidas de sangramento maior com abelacimabe quando comparado a rivaroxabana (8). 

Além disso, o perfil farmacocinético do abelacimabe oferece uma vantagem clínica relevante. A meia-vida prolongada do fármaco permite uma administração mensal, potencialmente aumentando a adesão terapêutica e reduzindo a variabilidade na anticoagulação observada com medicamentos de curta duração de ação (6). 

Outras moléculas em desenvolvimento, como milvexian, asundexian e osocimab, também demonstraram eficácia na inibição do fator XI/XIa (19). No estudo PACIFIC-AF, o asundexian apresentou um perfil de segurança favorável, sem aumento do risco tromboembólico, reforçando a ideia de que a inibição do fator XIa pode representar um novo paradigma no manejo da fibrilação atrial (20) 

3.8 Limitações e Desafios 

Apesar dos dados promissores, ainda existem desafios importantes. A interrupção precoce do estudo AZALEA-TIMI 71 devido a uma redução expressiva nos eventos hemorrágicos impede uma avaliação mais abrangente da eficácia do abelacimabe em longo prazo. Além disso, a ausência de um antídoto específico para inibidores do fator XIa pode representar uma preocupação em casos de sangramento grave ou necessidade de reversão rápida da anticoagulação, embora os dados clínicos sugiram que a reversão pode ser menos crítica do que com os DOACs. 

Outro ponto de incerteza é a eficácia do abelacimabe na prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial de alto risco (21). Embora a redução de sangramento seja evidente, a não inferioridade do fármaco em relação a anticoagulantes tradicionais para a prevenção de eventos tromboembólicos ainda precisa ser confirmada por ensaios clínicos de fase 3 em andamento, como o LILAC-TIMI 76 (14). 

3.9 Perspectivas Futuras 

A continuidade dos ensaios clínicos será essencial para definir o papel do abelacimabe na prática clínica. Se os estudos de fase 3 confirmarem que a inibição do fator XIa proporciona uma proteção comparável contra AVC e tromboembolismo com menor risco de sangramento, essa abordagem poderá substituir os DOACs como a principal opção anticoagulante para pacientes com fibrilação atrial e alto risco de hemorragia. 

Além disso, futuras investigações podem explorar o potencial do abelacimabe em outras condições trombóticas, como tromboembolismo venoso e prevenção secundária de AVC isquêmico. Se essas aplicações forem confirmadas, a inibição seletiva do fator XIa poderá redefinir o padrão de cuidado em diversas populações de pacientes que necessitam de anticoagulação de longo prazo. 

Conflito de Interesses 

Os autores declaram não possuir conflitos de interesse relacionados a este manuscrito. 

Financiamento 

Este estudo não recebeu apoio financeiro de agências de fomento, setor privado ou outras instituições. 

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1Universidade Professor Edson Antônio Velano, Faculdade de Medicina, Alfenas, Minas Gerais, Brasil – E-mail: ab.andrade.neto@gmail.com
2Universidade Professor Edson Antônio Velano, Faculdade de Medicina, Alfenas, Minas Gerais, Brasil
3Universidade Professor Edson Antônio Velano, Faculdade de Medicina, Alfenas, Minas Gerais, Brasil