INFLUÊNCIA DO TRATAMENTO COM CORTICÓIDES NO DESENVOLVIMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO II EM PACIENTES

Ciências Biológicas, Ciências da Saúde, Volume 26 - Edição 116/NOV 2022 / 20/11/2022

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7339759

Anna Angélica Imparato Fiordoliva1, Lirithy Emanuelle Oliveira Molnár Silva1, Priscila Ferreira Silva2.

RESUMO

Medicamentos à base de corticoides auxiliam no tratamento de diferentes tipos de doenças, devido a seus efeitos anti-inflamatórios, como alergias, rinite, doenças autoimunes, após transplante de órgãos, doenças pulmonares obstrutivas, inflamações do trato intestinal, artrite reumatoide, entre outras. São utilizados tanto para doenças em humanos quanto para doenças em animais. Entretanto devido ao uso prolongado (num período maior que três meses de tratamento) desses medicamentos podem causar efeitos colaterais como aumento de peso e hiperglicemia devido ao acúmulo de açúcar no sangue. O que pode fazer com que pacientes desenvolvam alguma outra doença devido a esse aumento de açúcar no sangue como a diabetes ou agrave um quadro pré-existente. Dessa forma os médicos e pacientes tem de encontrar outras opções para os tratamentos de diversas doenças em que um dos medicamentos mais utilizados possuem em sua composição o cortisol ou glicocorticoides. Esse trabalha terá como intensão compreender os mecanismos que são afetados pelo tratamento prolongado com essas medicações e ressaltar a importância de um desmame correto para diminuir os efeitos colaterais deles.

Palavras-chave: Diabetes, Hiperglicemia, Corticoides, Insulina e Glicose

ABSTRACT

Corticosteroid-based medicines help in the treatment of different types of diseases, due to their anti-inflammatory effects, such as allergies, rhinitis, autoimmune diseases, after organ transplantation, obstructive lung diseases, inflammation of the intestinal tract, rheumatoid arthritis, among others. They are used for both human and animal diseases. However, due to prolonged use (in a period longer than three months of treatment) these drugs can cause side effects such as weight gain and hyperglycemia due to the accumulation of sugar in the blood. Which can cause patients to develop some other disease due to this increase in blood sugar such as diabetes or worsen a pre-existing condition. In this way, doctors and patients have to find other options for the treatment of various diseases in which one of the most used drugs has cortisol or glucocorticoids in its composition. This work will aim to understand the mechanisms that are affected by prolonged treatment with these medications and emphasize the importance of correct weaning to reduce their side effects.

Keywords: Diabetes, Hyperglycemia, Corticosteroids, Insulin and Glucose

INTRODUÇÃO

O cortisol é um hormônio corticosteroides e possui várias funções importantes dentro do corpo como: regulação da pressão artéria, regulação do açúcar circulante no sangue, regulação do humor, fortalecimento do sistema imune, fortalecimento da musculatura do coração e da resistência a dor. Ele possui um papel importante também no metabolismo dos carboidratos, aumentando a degradação das proteínas fazendo com que se tenha uma maior degradação da glicose e elevando a produção e o acúmulo de açúcar no sangue (Conceição; Abreu, 2021)

O cortisol é absorvido mais facilmente pelos tecidos devido a sua solubilidade, tendo seu metabolismo principalmente pelo tecido hepático, sendo eliminado pela bile e reabsorvido pelo intestino formando um ciclo êntero hepático de esteroides. (Conceição; Abreu, 2021)

A situações em que são recomendados a utilização desse tipo de medicamento para tratamento podem se de doenças como alergias, rinite, doenças autoimunes, após transplante de órgãos, doenças pulmonares obstrutivas, inflamações do trato intestinal, artrite reumatoide, entre outras. São mais utilizados devido aos efeitos anti-inflamatórios e a redução da resposta imunológica o que auxilia no tratamento dos pacientes. Essa eficácia se dá pela intercessão no metabolismo do ácido araquidônico que é importante na biossíntese de importantes mediadores químicos como a prostaglandina e os leucotrienos. (Salviano et all, 2020)

Entretanto esses tipos de medicamentos devem ser utilizados com cautela e acompanhamento, pois devido aos seus efeitos geram um esgotamento das células beta pancreáticas diminuindo a produção da insulina e afetando a captação da glicose pela falta dela nos tecidos musculares e adiposos o que gera uma maior probabilidade dos pacientes a desenvolverem diabetes tipo II ou agravar caso o paciente já seja diabético. (Conceição; Abreu, 2021)

Alguns efeitos colaterais que são conhecidos do medicamento: disposição centrípeta do tecido gorduroso, inibição do crescimento, facilitam a progressão das infecções virais, pode causar quadros de convulsões, alterações de humor, hipertensão, acometimentos ósseos (em menor quantidade), miopatia, distúrbios hidroeletrolíticos e acidobásicos, alterações na tolerância da glicose e desenvolvimento de diabetes. (Longui, 2007)

A diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica que ocorre uma falha na recepção de insulina em junção a falta da capacidade das ilhotas pancreáticas conseguirem manter uma produção suficiente de insulina para compensar a redução causada pela falta de sensibilidade a mesma devido ao esgotamento que é gerado pela medicação a longo prazo. Assim devido ao acúmulo da glicose no sangue levando uma hiperglicemia prolongada pode ajudar no desenvolvimento ou agravamento da diabetes nos pacientes. (Salviano et all, 2020)

Como pode-se perceber o cortisol é muito importante para o metabolismo do carboidrato e produção de alguns hormônios no organismo humano, entretanto ao serem utilizados a versões sintéticas que possuem maior concentração ou são dados em dosagens maiores para o tratamento de doenças isso faz com que o organismo diminua ou pare de produzir causando efeitos colaterais ou agravando os quadros pré-existentes o que torna ainda mais perigoso se associado a outros quadros como imunodepressão, gravidez, diabetes previa ou resistência à insulina. (Conceição; Abreu, 2021)

OBJETIVOS

O trabalho teve como objetivo geral explicar como os medicamentos à base de corticoides podem fazer com que pacientes que os utilizam a longo prazo podem desenvolver diabetes tipo II, abordando o que a medicação interfere no metabolismo da glicose e sua capitação, assim como na produção da insulina e na geração de resistência a mesma.

Os objetivos específicos ficaram em:

  • identificar situações em que são prescritos corticoides como

tratamento;

  • determinar prós e contras o uso desse medicamento a longo

prazo;

  • explicar a Influência no desenvolvimento e agravamento de diabetes de pacientes que utilizem a medicação a base de corticóides durante

longos períodos;

  • compreender em quais prognósticos da doença se torna mais suscetível o agravamento pelo uso de corticoide;
  • abordar sobre as formas de cuidados póstratamento com corticóides para minimizar agravamento dos efeitos colaterais.

METODOLOGIA

Para a realização deste trabalho foi realizado um levantamento de artigos nas plataformas Scielo, Google Acadêmico e Pub Med que envolvessem o tema com as palavras chaves: diabetes, hiperglicemia, corticoides, insulina e glicose. Não foi limitado período para que se pudesse ter uma pesquisa de artigos mais abrangentes sobre o tema devido as diferentes doenças que podem ser tratadas com os corticoides. Somente não foram utilizados artigos que falassem de tratamentos de doenças especificas devido a particularidade delas como doenças odontológicas e estéticas que usam os corticoides para auxiliar no alívio da inflamação, artigos que não estiverem relacionados ao tema deste projeto, duplicações ou temas repetidos em mais de um artigo, revisões sem rigor metodológico e teses que somente tinham acesso a metade do conteúdo da pesquisa ou incompletas.

Para a realização deste projeto foram utilizados artigos sobre o tema abordando desde o mecanismo de ação e produção do cortisol, doenças que utilizam medicações de corticoides sintéticos, seus benefícios e efeitos colaterais e possíveis formas de evitar o agravamento destes efeitos para a retirada da medicação ao final do tratamento e importância dos acompanhamentos pós retirada.

Durante a leitura foram identificadas relações com o tema, separados as possíveis hipóteses e discussões, estabelecido os critérios de inclusão ou exclusão dos artigos e estudos que foram utilizados para a elaboração do projeto e posteriormente do artigo, definição das informações que seriam utilizadas para a elaboração do trabalho, interpretação dos resultados e a revisão dos conhecimentos adquiridos até o momento.

DESENVOLVIMENTO

Os Glicocorticoides naturais

Os glicocorticoides pertencem a classe dos hormônios esteroides com seu núcleo básico derivado do colesterol – ciclopentano perhidrofenantreno, sendo sintetizado naturalmente pelas glândulas suprarrenais na porção cortical que está sobre o comando adenohipofisário do ACTH (hormônio adeno-corticotrofico) que é controlado pelo CRH (hormônio liberador de corticotrofina hipotalâmica) assim como pode ser visto no esquema abaixo (Damiani, 2001)

Figura 1 – esquematização da regulação da secreção de cortisol com o “feedback” de hipófise e de hipotálamo.

Fonte: Damiani, Durval et al. Corticoterapia e suas repercussões: a relação custo-benefício. Pediatria (São Paulo), v. 23, n. 01, p. 71-82, 2001.

A sintetização e secreção do cortisol é dada pelo eixo hipotálamohipófise-adrenal como demostrado na figura 1, onde o hipotálamo sintetiza o CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que estimula a hipófise a secretar ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). (Pereira et al, 2007)

Como mostrado na figura 1 acima a secreção de cortisol possui o sistema de feed-back negativo onde que o aumento de glicocorticoides inibe a secreção de CRH (hormônio liberador de corticotropina) e consequentemente inibe a secreção de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico). (Damiani, 2001) A secreção dos glicocorticoides segue um ciclo que a cada 24 horas e volta ao ponto inicial conhecido como o ritmo circadiano dado seus níveis mais elevados as 8 horas da manhã, atingindo a metade as 16 horas e seu nível mais baixo a meia noite se o indivíduo possui um sono normal. A produção diária deste hormônio de cerca de 15 mg/m². (Damiani, 2001) O cortisol (hidrocortisona) constitui o principal glicocorticoide sintetizado pela espécie humana. Sendo transportado pelo corpo pela albumina, pela CBG (Globulina ligadora do Cortisol ou Transcortina) e possui frações livres que será exercer sua ação nos tecidos. (Damiani, 2001)

Os receptores podem ser divididos em seis receptores hormônios correlacionados: dois receptores de estrógeno (ERα e ERβ), um para cada hormônio andrógeno (AR), progesterona (PR), glicocorticoides (GR) e meneralocorticoides (MR). (Mangelsdorf et al, 1995)

Medicamentos de glicocorticoides

Os fármacos corticóides podem ser divididos em dois vastos grupos, os glicocorticóides e os mineralocorticóides. Os receptores dos glicocorticóides estão distribuídos por tecidos do corpo e interferem no metabolismo de carboidratos e proteínas, a regulação de mecanismos de defesa do organismo. Já os receptores dos mineralocorticoides são encontrados nos órgãos excretores. (Diego 2020).

Sua metabolização é essencialmente hepática, tendo uma importância especial a enzima 11-β hidroxidase-hidrogenase fazendo com que altere sua forma de inativa para ativa quando hidroxila o carbono 11 da molécula de cortisona (virando cortisol) e prednisona (virando predisolona). Pacientes com danos hepáticos podem apresentar problemas ou alterações na enzima fazendo com que no tratamento se utilize a predisolona ao invés da prednisona. (Pereira et al, 2007)

Na promoção eles auxiliam na gliconeogênese fazendo com que os rins e fígado possam captar maiores valores de aminoácidos além de favorecerem o catabolismo proteico (que é o conjunto de vários processos que juntos procuram moléculas que proporcionam energia no nosso corpo), na alteração das células sanguíneas do nosso plasma os glicocorticóides realizam a diminuição de alguns tipos de células (monócitos, basófilos, linfócitos e eosinófilos) e reorganiza-as pela circulação do tecido linfóide.

A ação anti-inflamatória é resultante de várias ações fazendo a inibição de macrófagos e leucócitos de diminuírem, e no aumento da resistência ao estresse os glicocorticoides auxiliam o organismo a ter energia para combatê-lo fazendo com que os níveis de glicose plasmática estejam elevados podendo assim contribuir contra o estresse vindo de infecções sangramento etc. (Whalen, 2016)

O mecanismo de ação dos glicocorticoides está ilustrado na figura 2, abaixo:

Figura 2 – Mecanismos de ação dos glicocorticoides.

Fonte: Errante, Paolo Ruggero et al. Mecanismo de ação e resistência ao uso de glicocorticoides. Revista de Pesquisa e Inovação Farmacêutica, v. 6, n. 2, 2014.

Os glicocorticoides ao chegarem na célula alvo, como demonstra a figura 2, se ligam aos receptores de glicocorticoides (GR) no citoplasma e são deslocados até o núcleo como um complexo hormônioreceptor para que se dê início ao processo de transcrição dos genes associados à elementos da resposta aos mesmos (GRE), que iram codificar mediadores anti-inflamatórios (mecanismo de transativação) e levam a ativação de fatores de transcrição nuclear pré inflamatória como o NF-kB com a atividade de histona acetiltransferase (HAT, mecanismo de transrepressão) sendo assim responsáveis pelos efeitos terapêuticos desse medicamento ao controlar a resposta do sistema imune e inflamatório. (Errante et al, 2014).

Os glicocorticoides reduzem o número e ativação de eosinófilos e sua apoptose, diminui a síntese de IL-3, IL4, IL-5, IL-13, GM-CSF, eotoxinas e RANTES, reduz a quantidade de monócitos, células dendríticas e mastócitos, inibem funções especificas dos leucócitos, além de inibir a formação de produtos variados do metabolismo do aminoácidos. (Errante et al, 2014).

Os glicocorticóides podem ser tópicos ou inalatórios e os mesmos quando absorvidos pela via oral, intraarticular e intravenosa podem sobrecarregar o HHS (hipotálamohipófise-suprarrenal), em sua maioria eles acabam por se ligar com proteínas plasmáticas como albumina. Alguns fatores devem ser analisados para chegar ao resultado de qual dosagem será a melhor escolha na administração, tais como: o quanto dura a ação, em que momento o medicamento será administrado e principalmente a atuação de glicocorticóides versus mineralocorticóides. (FINKEL 2016)

Os usos terapêuticos dos glicocorticóides são vastos podendo ser usado para o tratamento de reações alérgicas graves e vários distúrbios inflamatórios. (Finkel, 2016)

A diminuição de sintomas inflamatórios associadas com artrite reumatoide e inflamações da pele, incluindo vermelhidão, inchaço, calor e feita por esses fármacos, além disso são importantes para o controle dos sintomas de asma recorrente. (Whalen,2016)

Os corticoides acabam por ter alguns efeitos positivos conforme são utilizados, como: ajudar a reduzir o processo de inflamação exagerado e evitar uma resposta de defesa exagerada do organismo contra agentes agressores, evitar o excesso da cicatrização. (Hall, 2011)

Os corticoides são medicamentos utilizados para tratamento de diferentes tipos de doenças, principalmente pela sua ação anti-inflamatória, e existem vários tipos que podem ser encontrados no mercado. Podendo ser divididos de três formas (devido ao tempo de meia vida biológica do corticoide) devido ao tempo de utilização, como colocado na tabela 1 abaixo, de uso longo, intermediário ou curto.

Tabela 1 – tempo de duração e vida média dos corticoides

Fonte Damiani, Durval et al. Corticoterapia e suas repercussões: a relação custo-benefício. Pediatria (São Paulo), v. 23, n. 01, p. 71-82, 2001.

Entretanto esse medicamento se tornou muito conhecido devido aos seus efeitos colaterais podendo variar de retenção ou excreção de íons á sintomas mais fortes como vômitos, náuseas sendo ilustrado na tabela a seguir.

Tabela 2 – tabela de efeitos colaterais dos glicocorticoides

Fonte: Finamor, Luciana Peixoto; Finamor Jr JR, Francisco; Muccioli, Cristina. Corticoterapia e uveítes. Arquivos brasileiros de oftalmologia, v. 65, p. 483-486, 2002.

Possuindo uma variedade de efeitos colaterais como mostrado na tabela 2 em diferentes partes do sistema metabólico dos pacientes o que torna muito difícil reverter esses problemas se o tratamento não for encerrado da forma correta.

Os efeitos no caso de desenvolvimento de uma hiperglicemia se deve ao efeito que os glicocorticoides causam como a redução da captação de glicose pelas células musculares ao reduzir a expressão dos transportadores de glicose GLUT-4, redução da captação de glicose pelo tecido adiposo ao ser gerado uma resistência à insulina e da expressão do GLUT-4, aumento da produção de glicose hepática ao estimular duas das enzimas de regulação (glicose-6-fosfatase e fosfaenolpiruvato caboxiquinase) da gliconeogênese e a redução da liberação pelas células β pancreática de insulina. (Paredes e Alves, 2016).

A Diabetes Mellitus tipo 2

O diabetes tipo 2 afeta uma grande parcela da população mundial, se concentrando em uma faixa etária de pessoas com mais de 30 anos de idade, mais recentemente tem estado presente entre os mais jovens por causa de questões de alimentação. (CDC, 2014)

A doença acaba por comprometer o sistema já que ocorre um problema na secreção ao mesmo tempo que se tem uma resistência à insulina (que é quando o tecido fica bem menos sensível), entretanto quando a sensibilidade está diminuída, à insulina circulante também está comprometida fazendo com que nem ocorra a captação de glicose correta nos tecidos. Para contornar isso as células betas acabam tendo que acompanhar a demanda ocasionada pelo acúmulo de glicose no sangue. (Grossman & Porth, 2014).

Os corticóides atuam alterando a concentração do hormônio cortisol gerando um aumento deste hormônio e do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) o que irá levar ao feedback negativo inibindo a liberação pelo hipotálamo de CRH (hormônio liberador de corticotrofina), tendo acúmulo de andrógenos e mineralocorticoides, levando a complicações no quadro clínico do paciente. Com o seu uso prolongado acaba por diminuir a sensibilidade dos receptores GLUT-4 à insulina e quando isso acontece vemos a acúmulo da mesma e sobrecarregamento das células betapancreáticas e diminuindo a secreção de insulina. (Errante et al, 2014).

A interação medicamentosa que ocorre entre glicocorticóides em pacientes insulino dependentes é relativamente comum pois vai comprometer o controle glicêmico devido ao aumento da glicose circulante pela produção exacerbada pelo ciclo da gliconeogênese.

Um dos efeitos colaterais e devido a seu efeito sobre o metabolismo de hidratos de carbono, pois antagonizam várias ações periféricas da insulina, fazendo com que possuam um potencial diabetogênico, ou seja, aumenta a resistência à insulina, diminuindo a utilização da glicose e promovendo a gliconeogênese (produção de glicose a partir de outros substratos), também promovendo a deposição do glicogênio no nível hepático. (Damiani, 2001)

Os pacientes acabam desenvolvendo ao final do tratamento de longo prazo diabetes, podendo classificar como diabetes mellitus tipo 2 ou ainda numa nova classificação que se coloca que foi adquirida devido a tratamento medicamentoso. (Gross, 2002)

Devido a função do cortisol na regulação dos processos da gliconeogênese, aumentando o catabolismo proteico muscular e diminuindo a síntese de novas proteínas, fornece aminoácidos adicionais ao fígado para gliconeogênese e o armazenamento de glicogênio no fígado, assim como aumento da lipólise que fornece glicerol para o processo de gliconeogênese, diminuindo a utilização de glicose pelos tecidos e a sensibilidade a insulina nos tecidos adiposos. (Muck et all, 1984; Clark et al. 1992; Errante et all. 2014).

Os glicocorticoides inibem o transporte de glicose estimulada por insulina nos músculos, prejudicando recrutamento dos transportadores de glicose sensível à insulina (GLUT4) para a superfície celular. Eles promovem a gliconeogênese ao facilitar a expressão da enzima glicose-6fosfatase e fosfaenolpiruvato caboxiquinase no fígado, incluindo aumento das concentrações plasmáticas de glucagon, diminuição secreção de insulina e diminuindo o transportador de glicose (GLUT2), além de estimular a transcrição de quinase induzível por soro e pelos glicocorticoides. (Salviano et al, 2020)

Devido ao aumento nesses aspectos do metabolismo colocados no parágrafo anterior se percebe que com o aumento de cortisol no organismo a quantidade de glicose circulante aumenta e a sensibilidade a insulina diminui (pois sua produção pelas células β pancreáticas fica comprometida pelo esgotamento devido a presença de glicose livre na corrente sanguínea aumentada pela gliconeogênese) ajudando no desenvolvimento de diabetes em tratamento com corticoides a longo prazo, pois a doença já é caracterizada devido a deficiência da ação da insulina.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os corticoides por serem medicamentos utilizados para o tratamento de vários tipos de doenças se tornou importante destacar seus pontos fortes para a auxiliar na cura ou amenização dos sintomas das diferentes doenças que podem ser prescritos, entretanto o objetivo principal desse trabalho foi destacar o efeito hiperglicemiante que é um dos efeitos colaterais mais conhecidos desses medicamentos.

Como pode ser visto durante a elaboração desse artigo pode-se ver que essa medicação altera os níveis disponíveis de glicose ao estimular a gliconeogênese, dessensibilizar os receptores de insulina gerando uma resistência a mesma o que impede a ligação ao receptor de glicose e a abertura para a captação da glicose circulante no sangue pelos tecidos gerando uma aumento significativo na glicemia dos pacientes e sendo necessário um acompanhamento adequado após o tratamento e o desmame do medicamento é muito importante para amenizar qualquer um dos efeitos colaterais principalmente se o paciente possui histórico de alguma doença que pode agravar com os efeitos da medicação.

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1Discente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo/SP, Brasil
2Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo/SP, Brasil