REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102502171741
Isabela Lohaine da Silva Pereira
A infecção pelo SARS-CoV-2 frequentemente coincide com a manifestação de sintomas gastrointestinais (WU et al. 2020), uma característica compartilhada com outros coronavírus humanos conhecidos, como o SARS- CoV e o MERS-CoV (ASSIRI et al. 2013). Adicionalmente, é comum observar infecções bacterianas secundárias após a infecção viral, sendo que infecções respiratórias bacterianas podem perturbar o equilíbrio da microbiota pulmonar (GRAY et al. 2017). Considerando que o trato intestinal abriga o maior reservatório bacteriano do corpo humano, surge a questão crucial sobre o possível papel da microbiota intestinal nas infecções secundárias.
A microbiota intestinal, um termo abrangente para os microrganismos que habitam o intestino humano, representa o segundo genoma do ser humano e desempenha uma função crucial na manutenção do equilíbrio fisiológico do metabolismo e da imunidade. O papel da disbiose na microbiota intestinal tem sido cada vez mais compreendido em doenças metabólicas, como diabetes e obesidade (ZHAO, 2013). Além disso, há crescentes evidências que indicam que infecções virais podem perturbar a homeostase da microbiota intestinal, resultando no aumento de bactérias prejudiciais e na redução de bactérias benéficas (QIN et al. 2015). Em algumas situações, bactérias e vírus podem colaborar para agravar doenças (IIZASA et al. 2015).
As infecções virais respiratórias têm o potencial de desencadear uma série de reações imunológicas, incluindo tempestades de citocinas em casos graves, que podem ser influenciadas pela microbiota intestinal (ONISHI et al. 2020). O SARS-CoV-2 compartilha semelhanças com outros vírus respiratórios em relação à infecção bacteriana secundária, imunidade e outros aspectos. Embora muitos estudos tenham explorado a relação entre outros vírus respiratórios e a microbiota intestinal, a pesquisa específica sobre a relação entre o SARS-CoV-2 e a microbiota intestinal ainda é limitada. Dada a relação estabelecida entre vírus respiratórios e microbiota intestinal, é crucial investigar os potenciais mecanismos da microbiota intestinal em casos graves de infecção por SARS-CoV-2.
Assim, este estudo teve como objetivo Investigar o impacto da infecção por SARS-CoV-2 na microbiota intestinal e sua influência nas respostas imunológicas e no desenvolvimento de complicações, proporcionando uma compreensão mais abrangente dos mecanismos associados a casos graves da COVID-19.
Microbiota intestinal e eixo intestino-pulmão
A microbiota intestinal humana engloba cerca de 10^14 microrganismos residentes, compreendendo bactérias, arqueas, vírus e fungos. Em indivíduos saudáveis, as bactérias intestinais são predominantemente representadas por quatro filos principais: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria e Bacteroidetes (VILLANUEVA-MILLÁN et al., 2015). No cólon, existe uma elevada densidade bacteriana, destacando-se as famílias Bacteroidaceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae, Lachnospiraceae e Ruminococcaceae (HALL et al., 2017). A microbiota intestinal desempenha um papel crucial na manutenção da saúde por meio de suas funções protetoras, tróficas e metabólicas.
Apesar de os micróbios se beneficiarem do hospedeiro em termos de habitat e nutrição, eles, por sua vez, prestam assistência ao hospedeiro ao regular diversas funções fisiológicas, incluindo a digestão alimentar, e ao conferir imunidade protetora contra patógenos. Estudos demonstraram que alterações na microbiota intestinal, muitas vezes referidas como “disbiose intestinal”, estão associadas a diversas doenças e distúrbios, como Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) (KHAN et al., 2019), diabetes tipo 2 (GURUNG et al., 2020), depressão (ZALAR et al., 2019), e doenças cardiovasculares (TANG et al., 2017).
Assim como na microbiota intestinal, existem agora evidências indicando a presença de microrganismos distintos nos pulmões (BINGULA et al., 2017). Enquanto no intestino, Bacteroidetes e Firmicutes são predominantes, no pulmão prevalecem Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria (ZHANG et al., 2020).
Notavelmente, foi comprovado que a microbiota intestinal influencia a saúde pulmonar por meio de uma comunicação vital entre a microbiota intestinal e os pulmões, conhecida como “eixo intestino-pulmão” (KEELY et al., 2012). Este eixo deve ser bidirecional, indicando que as endotoxinas e os metabólitos microbianos podem afetar o pulmão através da circulação sanguínea, e, quando há inflamação no pulmão, também pode influenciar a microbiota intestinal (DUMAS et al., 2018).
Isso suscita a interessante possibilidade de que o novo SARS-CoV-2 também possa afetar a microbiota intestinal. De fato, vários estudos mostraram que infecções respiratórias estão associadas a alterações na composição da microbiota intestinal (GROVES et al., 2020). A pneumonia e a progressão para a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) são manifestações clínicas graves da Covid-19, especialmente em pacientes idosos e imunocomprometidos (LAKE, 2020).
Muitas observações experimentais e clínicas indicaram que a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na patogênese da sepse e da SDRA (DICKSON; ARBOR, 2017). A perda da diversidade bacteriana intestinal pode levar à disbiose, associada a diversas doenças (MOSCA et al., 2016). Os idosos, de fato, apresentam uma microbiota intestinal menos diversificada, com a redução de microrganismos benéficos, como a bifidobactéria (NAGPAL et al., 2018).
Dado que muitos pacientes idosos e imunocomprometidos desenvolvem resultados clínicos adversos graves, é tentador especular que, na Covid-19, ocorra uma possível interação entre a microbiota pulmonar e intestinal que pode influenciar a manifestação clínica.
Papel da microbiota intestinal na imunidade
As interações entre o hospedeiro e a microbiota são intricadas, numerosas e recíprocas. Existe uma suposição de que a microbiota intestinal desempenha um papel significativo na regulação do desenvolvimento e função do sistema imunológico inato e adaptativo (NEGI; DAS, 2019). Os comensais intestinais secretam peptídeos antimicrobianos, competindo por nutrientes e habitat, contribuindo para a homeostase (MOENS; VELDHOEN, 2012).
A relação entre a microbiota intestinal e a homeostase imunológica é dinâmica e constitui um campo de intensa investigação nas doenças
infecciosas. Sinais derivados da microbiota intestinal ajustam as células imunológicas para respostas pró e anti-inflamatórias, impactando a suscetibilidade a várias doenças (NEGI; PAHARI, 2019). A homeostase imunológica intestinal é coordenada pelo ajuste fino do equilíbrio regulatório entre respostas pró-inflamatórias, como Th17 versus células T reguladoras inflamatórias (Tregs), predominantemente controladas pelos microrganismos comensais (ROUND; MAZMANIAN, 2010).
Num contexto de resposta a infecções patogênicas, como o coronavírus, um microbioma intestinal saudável pode ser crucial para manter um sistema imunológico equilibrado, prevenindo reações imunitárias excessivas que podem ser prejudiciais para os pulmões e outros órgãos vitais. Nesse cenário, é essencial uma resposta imunitária equilibrada, pois tanto uma resposta hiperativa quanto uma subativa podem contribuir para o agravamento de complicações clínicas, como pneumonia e SDRA, em doenças virais como a Covid-19.
Os microrganismos desempenham o papel de fonte de padrões moleculares associados a microrganismos (MAMPs) e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Ambos são reconhecíveis nas células do hospedeiro por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como os receptores toll-like (TLRs) e os receptores de ligação a nucleotídeos (NODs) (IVANOV; HONDA, 2012).
Os TLRs reconhecem MAMPs e PAMPs, evocando diversas respostas imunológicas conforme o tipo de célula, ligante ou receptor. O treinamento de PRRs em células inatas que expressam ligantes microbianos/não microbianos intestinais é crucial como mecanismo de proteção independente da imunidade adaptativa durante infecções secundárias/exposições patogênicas. A microbiota intestinal secreta metabólitos e sinais imunomoduladores, incluindo ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) como butirato, acetato e propionato, além de ácidos biliares secundários secretados por comensais como Bacteroides, Lactobacillus e Bifidobacterium, que se ligam a receptores em células inatas, como DCs e macrófagos, modulando assim seu metabolismo e funções (ROOKS; GARRETT, 2016; JIA et al., 2018).
A introdução de estirpes probióticas, como Bifidobacterium lactis, em voluntários idosos saudáveis resultou em aumento significativo na proporção de leucócitos mononucleares e na atividade tumoricida das células NK (GIL et al., 2001). A composição equilibrada da microbiota intestinal tem grande influência na eficácia da imunidade pulmonar (BINGULA et al., 2017). Estudos mostram que camundongos sem germes (GF), desprovidos de microbiota intestinal, têm capacidade prejudicada de eliminação de patógenos no pulmão (FAGUNDES et al., 2012).
A perturbação da microbiota intestinal devido ao uso generalizado de antibióticos pode ter efeitos semelhantes, como observado em estudos populacionais que relacionam o aumento do uso de antibióticos com um maior risco de câncer de pulmão em humanos (BOURSI et al., 2015). A infecção viral por influenza no trato respiratório de camundongos aumenta Enterobacteriaceae e reduz lactobacilos e lactococos na microbiota intestinal (LOOFT; ALLEN, 2012).
Dessa forma, sugere-se que, dado o papel crucial da microbiota intestinal na imunidade, a infecção por SARS-CoV-2 precisa ser adequadamente investigada em relação ao papel desempenhado pelos microrganismos comensais intestinais e pulmonares.
Mudanças no microbioma intestinal associadas à COVID-19
O microbioma intestinal constitui um complexo conjunto de milhares de espécies, cuja diversidade é influenciada pela composição ambiental e genética do indivíduo. A interação intricada entre o microbioma intestinal e a saúde do indivíduo é evidenciada por estudos que estabelecem associações com alergias, condições inflamatórias e doenças respiratórias (ZHAO, 2019). Como mencionado anteriormente, os indivíduos afetados pela COVID-19 manifestam uma variedade de sintomas gastrointestinais. Além desses sintomas, observam- se alterações no microbioma, as quais têm implicações abrangentes tanto no diagnóstico quanto no tratamento.
Considerado como o órgão mais recentemente identificado na espécie humana, o microbioma representa um arranjo simbiótico singular que se desenvolveu ao longo dos séculos. A qualidade e diversidade do microbioma são grandemente influenciadas pela cultura, dieta, evolução e localização, fatores que têm sido associados à gravidade da infecção por COVID-19
(JANDA et al., 2020). A eficácia do microbioma reside na sua capacidade de autorregulação do sistema imunológico e na promoção da homeostase contínua do componente vivo do microbioma. O envelhecimento, infecções virais pulmonares e doenças crônicas têm sido ligados a alterações no microbioma intestinal, caracterizadas por um aumento na abundância de Bacteroidetes e uma redução na abundância de Firmicutes (CALDER, 2020). Estudos realizados no cólon murino indicaram regulação negativa da expressão de ACE2 na presença de espécies de Bacteroidetes, com efeitos variáveis na presença de espécies de Firmicutes (ZUO et al., 2020). Mão et al. descobriram que condições como diabetes, doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral, doenças respiratórias e obesidade também apresentam alterações significativas na composição do microbioma, o que pode estar correlacionado com os resultados adversos observados nesses pacientes com COVID-19 (HAND et al., 2016).
A disbiose tem sido associada a várias doenças inflamatórias e infecciosas (RAJPUT et al., 2021). Diversos estudos apontaram para a presença persistente de material genético viral nas fezes de pacientes com COVID-19, mesmo após a resolução dos sintomas respiratórios, sugerindo que o trato gastrointestinal pode ser um local de replicação viral e suscitando preocupações sobre a possível transmissão fecal-oral (ZUO et al., 2020).
Zuo et al. (2020) não apenas constataram que quase metade dos indivíduos infectados com COVID-19 apresentavam resultados positivos nas fezes, mas também identificaram níveis mais elevados de bactérias oportunistas, incluindo Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis e Morganella morganii, em pacientes com resultados positivos nas fezes. Essas descobertas foram corroboradas por um pequeno estudo envolvendo 30 pacientes com COVID-19, o qual indicou uma redução na biodiversidade, juntamente com um aumento de bactérias oportunistas, como Streptococcus, Rothia, Veillonella, Erysipelatoclostridium e Actinomyces.
A presença aumentada de Coprobacillus, Clostridium ramosum e Clostridium hathewayi foi correlacionada com casos graves de COVID-19. Por outro lado, a abundância de espécies benéficas, como Bacteroidetes e Alistipes onderdonki, mostrou uma correlação negativa com a gravidade da doença, e quatro espécies de Bacteroides (B. dorei, B. thetaiotaomicron, B. massiliensis e B. ovatus) apresentaram associação negativa com a carga viral fecal do SARS- CoV-2 (ZUO et al., 2020).
Diversos estudos exploraram a relação entre a disbiose intestinal, casos graves de COVID-19 e níveis elevados de marcadores inflamatórios. Bacteroides dorei e Akkermansia muciniphila foram positivamente correlacionados com IL- 1β, IL-6 e CXCL8, enquanto IL10, TNF-α e quimiocinas como CXCL10 e CCL2 apresentaram correlação negativa com bactérias benéficas, como Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale e Faecalibacterium prausnitzii. Essas espécies permaneceram em baixa até um mês após a recuperação da doença (YEOH et al., 2021).
Em um estudo envolvendo pacientes com COVID-19, os produtores de butirato, como Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium butyricum, Clostridium leptum e Eubacterium rectale, foram significativamente reduzidos, enquanto patógenos oportunistas, como Enterococcus e Enterobacteriaceae, eram mais abundantes em pacientes gravemente doentes (TANG et al., 2020). A microbiota intestinal também foi observada como alterada em crianças com a doença de Kawasaki, sugerindo uma possível conexão entre o SARS-CoV-2 e a disbiose (ESPOSITO et al. 2019).
Com base em 20 biomarcadores proteômicos sanguíneos, Gou et al. (2020) identificaram uma relação positiva entre o escore de risco proteômico e citocinas pró-inflamatórias em pacientes mais velhos. Observou-se também uma correlação entre a microbiota intestinal e citocinas pró-inflamatórias. Adicionalmente, níveis elevados de espécies de Lactobacillus foram positivamente correlacionados com IL-10 e associados a melhores desfechos da doença.
Por outro lado, espécies pró-inflamatórias, como Klebsiella, Streptococcus e Ruminococcus gnavus, correlacionaram-se positivamente com citocinas pró- inflamatórias e gravidade da doença. A análise metabolômica fecal revelou perturbações em vias relacionadas aos aminoácidos, estabelecendo uma conexão entre disbiose intestinal, inflamação e gravidade da doença. Além disso, um estudo recente usando metabolômica plasmática não direcionada indicou comprometimento da integridade da barreira intestinal e a presença de produtos translocados de micróbios intestinais, correlacionando-se com aumento da inflamação sistêmica e ativação imunológica. O metaboloma plasmático interrompido revelou uma associação positiva entre a gravidade da doença, permeabilidade intestinal e produtos translocados de micróbios intestinais (GOU et al., 2020; GIRON et al., 2020).
Moreira-Rosário et al. (2021) examinaram o impacto das mudanças na composição da microbiota intestinal na gravidade do COVID-19. Os resultados da pesquisa indicaram uma modificação na proporção entre Firmicute e Bacteroide, caracterizada pelos autores como uma assinatura da disbiose. Além disso, observou-se uma redução na presença de bactérias produtoras de butirato da família Lachnospiraceae (especificamente, Reseburia e Lachnospira), uma diminuição na presença de bactérias do filo Actinobacteria (incluindo Bifidobacteria e Collinsella) e um aumento na abundância de Proteobacteria em pacientes com COVID-19 moderado e grave, em comparação com aqueles com COVID-19 leve.
Yeoh et al. (2021) ressaltaram que as relações entre a composição da microbiota intestinal, os níveis de citocinas e os marcadores inflamatórios podem desempenhar um papel na determinação da gravidade da infecção por SARS- CoV-2. Os pesquisadores examinaram se as alterações no microbioma intestinal de pacientes infectados por SARS-CoV-2 seriam restauradas após a eliminação do vírus SARS-CoV-2 e se essas alterações estavam associadas à gravidade da doença. Foi constatado que a composição da microbiota intestinal era significativamente distinta nos pacientes com COVID-19 em comparação com aqueles no grupo não-COVID-19 (p < 0,01). Nos pacientes infectados por SARS- CoV-2, a microbiota intestinal apresentava uma maior abundância relativa de Bacteroidetes, ao passo que Actinobactérias eram mais prevalentes nos pacientes não-COVID-19 (p < 0,05).
Faecalibacterium prausnitzii (uma bactéria anti-inflamatória) e Bifidobacterium bifidum, conhecidas por desempenharem funções imunomoduladoras no trato gastrointestinal, apresentaram correlação negativa com a gravidade da COVID-19, em relação ao uso de antibióticos e à idade do paciente. Em contrapartida, outras duas espécies, Akkermansia muciniphila e Bacteroides dorei, correlacionaram-se positivamente com os níveis de IL-1β e IL- 6.
Resultados semelhantes foram identificados em um estudo piloto conduzido por Zuo et al. (2020), que notaram a diminuição de simbiontes comensais, como os táxons F. prausnitzii, Roseburia, Eubacterium ventriosum e Lachnospiraceae no intestino, e o aumento de patógenos oportunistas, incluindo Bacteroides nordii, Clostridium hathewayi e Actinomyces viscosus. Os pesquisadores também observaram uma correlação entre a abundância da bactéria C. hathewayi e a gravidade do COVID-19.
Dada a influência do microbioma na replicação de bactérias e vírus, a preservação dessa barreira é crucial. Indivíduos com infecção por COVID-19 mostram uma redução nas bactérias benéficas e um aumento nas bactérias oportunistas, uma condição que pode resultar da virulência do vírus e da vulnerabilidade do hospedeiro devido a condições crônicas ou obesidade. Esta área representa uma possível oportunidade de intervenção, como evidenciado pelo uso de probióticos e transplante fecal em outras enfermidades infecciosas. Apesar de uma implicação teórica, a verdadeira significância do microbioma ainda não foi completamente esclarecida, destacando a necessidade de mais pesquisas sobre composição, modificações e terapias para restaurar o microbioma.
Relevância da microbiota integral na modificação da gravidade da doença e dos resultados de pacientes com COVID-19
A participação da microbiota intestinal na alteração dos desfechos da doença e nas respostas terapêuticas de pacientes com COVID-19 pode representar uma abordagem terapêutica promissora. Pesquisas clínicas recentes indicam que a resposta imunológica disfuncional, desencadeada pela desregulação da microbiota intestinal após a infecção por SARS-CoV-2, pode impactar a gravidade e a progressão do COVID-19 (YEOH et al. 2021).
O estado pró-inflamatório desencadeado pela resposta imune do hospedeiro contra a infecção por SARS-CoV-2 induz mudanças na microflora comensal intestinal, promovendo a disbiose. Essa condição resulta na alteração da integridade da barreira epitelial intestinal. Uma vez comprometida a integridade da barreira intestinal, o aumento da permeabilidade do intestino cria condições propícias para a entrada na circulação de produtos bacterianos e toxinas, desencadeando uma resposta inflamatória sistêmica (ALLALI et al. 2021.
Os dados em evolução analisaram biomarcadores preditivos da gravidade da doença em amostras de soro de pacientes com COVID-19, correlacionando- os com a resposta inflamatória e a gravidade da doença. Comparadas aos controles, as amostras de soro de pacientes com COVID-19 apresentaram elevados níveis de proteína 2 de ligação a ácidos graxos, peptidoglicano e lipopolissacarídeo, indicadores de permeabilidade intestinal, sugerindo um estado instável da barreira intestinal nesses pacientes (PRASAD et al., 2022).
Prasad et al. (2022) relataram uma disbiose significativa em 146 pacientes com COVID-19. As alterações filogenéticas no microbioma sérico desses pacientes consistiram no enriquecimento de Actinobacteria spp. e na sub- representação de Bacteroides spp., resultando em uma proporção aumentada de Firmicutes para Bacteroidetes. Assim, o estado instável da microbiota intestinal em pacientes com COVID-19 é caracterizado por uma diminuição de bactérias benéficas, como Bifidobacterium, e um aumento de bactérias prejudiciais associadas à bacteremia ou sepse, como Brevibacterium e Pantoea.
Yeoh et al. (2021) analisaram amostras de sangue e fezes de pacientes com COVID-19 por meio de sequenciamento de RNA e DNA, descrevendo uma assinatura distinta na composição da microbiota intestinal em 100 indivíduos positivos. Observou-se uma redução na abundância de comensais intestinais, como Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale e Bifidobacterium, persistindo até 30 dias após o curso da doença em 87 pacientes hospitalizados com COVID-19. Esses resultados sugerem uma desregulação a longo prazo da microbiota intestinal em pacientes recuperados de COVID-19 (YEOH et al., 2021).
Ao nível da espécie, os pesquisadores identificaram uma associação significativa entre a composição da microbiota intestinal e a gravidade da doença. Espécies microbianas específicas, como Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis e Eubacterium rectale, apresentaram correlação negativa com a gravidade da doença. O valor médio da composição microbiana intestinal diminuiu em comparação com amostras não relacionadas à COVID-19, sendo que as amostras de COVID-19 leves apresentaram valores mais baixos em comparação com pacientes graves e críticos (YEOH et al. 2021)
A análise de amostras microbianas intestinais pode oferecer marcadores séricos prognósticos valiosos, capazes de prever a gravidade e os desfechos da doença, conforme destacado por Yeoh et al. (2021). A correlação entre vários táxons microbianos e os níveis de citocinas e quimiocinas sugere o envolvimento da microbiota intestinal na regulação da intensidade da resposta imune e na modificação da gravidade da COVID-19 (YEOH et al. 2021).
Portanto, a redução na abundância de Bifidobacterium adolescentis, Faecalibacterium prausnitzii e Eubacterium rectale em pacientes com COVID- 19 foi associada a níveis elevados de citocinas como fator de necrose tumoral- α, IL-10, ligante de quimiocina 2 do motivo CC e CXCL10, conforme destacado por Yeoh et al. (2021). Identificando espécies microbianas associadas à gravidade da doença, Schult et al. (2022) analisaram perfis microbianos intestinais e observaram uma composição bacteriana distinta em pacientes com COVID-19 de baixo risco de complicações, onde Faecalibacterium prausznitzii predominava, enquanto em casos de alto risco, Parabacteroides spp. era dominante. As mudanças na abundância dessas espécies microbianas foram mais evidentes em pacientes com condições graves associadas, como lesão renal aguda e síndrome do desconforto respiratório agudo. A equipe propôs 12 espécies microbianas intestinais como biomarcadores em um coquetel, atingindo uma precisão de 0,94 para prever a progressão e a gravidade da COVID-19 (SCHULT et al. 2022).
Portanto, a presença de Ruthenibacterium lactatiformans, Clostridium innocuum e Alistipes finegoldii foi associada à correlação com marcadores sanguíneos inflamatórios, como contagem de glóbulos brancos, proteína C reativa (PCR) e procalcitonina, além da progressão da doença. Em situações graves e fatais, o perfil microbiano do intestino mostrou níveis diminuídos de Blautia luti, Faecalibacterium prausnitzii, Alistipes putredinis, Dorea longicatena e Gemmiger formicilis (SCHULT et al. 2022)
O processo de envelhecimento, as escolhas alimentares e condições médicas coexistentes, como obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares, têm um impacto substancial na composição microbiana do intestino, resultando em um estado de disbiose. As alterações relacionadas à idade e comorbidades no perfil microbiano intestinal de indivíduos com COVID-19 podem influenciar os mecanismos reguladores do sistema imunológico, proporcionando uma possível explicação para a gravidade da doença e as complicações associadas em pacientes mais velhos e com condições médicas (WANG et al. 2021).
Considerando os dados mecanísticos mencionados, os pacientes que desenvolvem formas graves de COVID-19 apresentaram sintomas gastrointestinais mais acentuados, indicando uma possível associação entre os sintomas clínicos e a perturbação da microbiota intestinal durante a doença. Outro estudo identificou uma alteração na composição bacteriana, caracterizada por níveis reduzidos de simbiontes benéficos e níveis aumentados de patógenos oportunistas, como Streptococcus, Rothia, Actinomyces e Veillonella. Os pesquisadores propuseram cinco biomarcadores da microflora intestinal – Intestinibacter, Erysipelatoclostridium, Actinomyces, Fusicatenibacter e Romboutsia – com valor diagnóstico para distinguir entre pacientes com COVID- 19 e indivíduos saudáveis (GU et al. 2020.
Os efeitos desregulados a longo prazo do SARS-CoV-2 foram evidenciados em amostras fecais de pacientes com COVID-19, mostrando uma persistente disbiose intestinal mesmo após a eliminação do vírus. Entre os marcadores prognósticos valiosos com base em bactérias estão Coprobacillus, Clostridium ramosum e Clostridium hathewayi, os quais foram associados à gravidade da COVID-19. Em um modelo intestinal murino, algumas espécies bacterianas benéficas, como Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis e Bacteroides ovatus, foram identificadas como reguladoras negativas do nível de expressão de ACE2, correlacionando-se assim negativamente com a carga viral de SARS-CoV-2 (ZUO et al. 2020).
Na base das interações imunológicas entre a microbiota pulmonar e intestinal estão os metabólitos derivados da microbiota, os quais modulam as células imunológicas do hospedeiro de maneira direta ou indireta. Algumas espécies de bactérias, como Anaerostipes butyraticus, Faecalibacterium
prausnitzii e Roseburia intestinalis, possuem sistemas enzimáticos para digerir carboidratos complexos, resultando na produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA). Ao analisar a microbiota oral, observou-se um enriquecimento de Firmicutes, Actinobacteria e Bacteroidetes no grupo COVID-19 em comparação com os controles saudáveis. Além disso, a microbiota oral apresentou níveis mais baixos de bactérias produtoras de ácido butírico e maior presença de bactérias produtoras de lipopolissacarídeos nos pacientes positivos (REN et al. 2021).
Mudanças no perfil metabolômico de amostras fecais de pacientes com COVID-19 foram correlacionadas com diferentes perfis de composição microbiana. Uma melhor compreensão das alterações metabólicas nas amostras séricas ou fecais de COVID-19 fornecerá mais informações sobre o eixo intestino-pulmão e propiciará marcadores prognósticos potenciais em COVID-
19. Até 20 metabólitos foram alterados na amostra fecal de pacientes com COVID-19, incluindo monossacarídeos, como D-alose, D-glicose e D- arabinose, nucleotídeos, como hipoxantina, pseudouridina e inosina, e aminoácidos, como l-tirosina e l-triptofano, e esses foram associados a modificações nas espécies bacterianas (LV et al. 2021).
Mirar respostas imunes graves em COVID-19 representa a principal abordagem terapêutica. Estudos recentes destacaram o papel de uma dieta rica em fibras e probióticos como terapia modificadora da doença em COVID-19 (XU et al., 2022). Relatou-se que os compostos nutracêuticos, incluindo vitaminas, suplementos dietéticos e pró/prebióticos, desempenham um papel na melhoria do curso clínico e da gravidade da doença da COVID-19. Diversos ensaios clínicos que investigam o papel dos probióticos enriquecidos com diferentes tipos de espécies benéficas estão em andamento.
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