IMMUNOSENESCENCE: CHALLENGES AND PERSPECTIVES FOR HEALTH IN OLDER ADULTS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102501131960
Profa. Dra. Patricia Nancy Iser Bem1
Prof. Dr. Bruno Dias Nani2
Profa. Mestre Verônica de Franco Rennò3
Profa. Dra. Carla Aparecida Pedriali Moraes4
Prof. Mestre Eliseu Aleixo5
Profa. Mestre Jamile Gregório Morelo6
Profa. Dra Amanda Lins Alecrim-Zeza7
RESUMO
Introdução: O envelhecimento natural favorece a atrofia do timo que ocorre progressivamente em um processo denominado de involução tímica. Associado a isso, destaca-se o processo chamado de inflammaging, caracterizado por um estado crônico de níveis subclínicos elevados de marcadores inflamatórios. Este estudo teve como objetivo revisar a literatura científica acerca da atividade de linfócitos T na coordenação do sistema imune frente à imunosenescência. Método: Realizou-se uma revisão narrativa a partir de artigos publicados nos anos de 2019 a 2024 disponíveis na base de dados da PubMed. As palavras immunosenescence, inflammaging, SASP, CD4+ T cells e adaptive immunity foram utilizadas para a busca de artigos. Os critérios de inclusão foram: estudos de revisão ou originais, e de exclusão, artigos anteriores ao ano de 2019. Resultados: Na senescência, células T CD4+ perdem sua capacidade de transição e plasticidade, favorecendo o desbalanço entre células T naive e de memória. Já os linfócitos T reguladores, reduzem seu número e capacidade supressora, favorecem a inflamação crônica e risco de doenças relacionadas à idade. Discussão: Células senescentes apresentam alterações morfológicas e funcionais com a hipótese da presença de alteração em fenótipo secretor associado à senescência patogênica, (fatores inflamatórios solúveis), o SASP; cuja atividade é pleiotrópica. A senescência das células T CD4+ é caracterizada por: involução tímica, desequilíbrio entre as células T naive e células T de memória, perda de plasticidade e alterações metabólicas. Conclusão: Compreender a atividade dessas células frente à imunosenescência pode auxiliar na elaboração de estratégias para mitigar essa condição e promover a longevidade.
Palavras-chave: Imunosenescência. Inflammaging. Linfócitos. SASP.
ABSTRACT
Introduction: Natural aging fosters thymic atrophy, which progressively unfolds in a process known as thymic involution. In addition, the process called inflammaging stands out, characterized by a chronic state of elevated subclinical levels of inflammatory markers. This study aimed to review the scientific literature on T lymphocyte activity in coordinating the immune system in the face of immunosenescence. Method: A narrative review was conducted based on articles published between 2019 and 2024, available in the PubMed database. The keywords immunosenescence, inflammaging, SASP, CD4+ T cells, and adaptive immunity were used to search for articles. The inclusion criteria were review or original studies, and the exclusion criterion was articles published prior to 2019. Results: In senescence, CD4+ T cells lose their capacity for transition and plasticity, favoring an imbalance between naive and memory T cells. In turn, regulatory T lymphocytes reduce their number and suppressive capacity, promoting chronic inflammation and increasing the risk of age-related diseases. Discussion: Senescent cells exhibit morphological and functional alterations, hypothesized to include changes in the secretory phenotype associated with pathogenic senescence (soluble inflammatory factors), known as the SASP, whose activity is pleiotropic. The senescence of CD4+ T cells is characterized by thymic involution, an imbalance between naive and memory T cells, reduced plasticity, and metabolic changes. Conclusion: Understanding the activity of these cells in the context of immunosenescence can help in devising strategies to mitigate this condition and promote longevity.
Keywords: Immunosenescence. Inflammaging. Lymphocytes. SASP.
INTRODUÇÃO
O sistema imunológico é composto pelas respostas imunes inata e adaptativa, sendo este conjunto responsável por proteger o organismo contra patógenos que possam causar doenças. O sistema imunológico inato é o responsável pela primeira linha de defesa do organismo e portanto, não demanda um tempo longo de espera para sua resposta à infecção, no entanto, a imunidade inata é inespecífica (1). Já na imunidade adaptativa, pode-se mencionar a resposta imune humoral, que é mediada por células B (linfócitos B), na qual a interação entre receptores de células B com antígenos específicos levam a célula a sintetizar e secretar anticorpos, que também podem ser conhecidos como imunoglubulinas. Estes anticorpos são de suma importância na neutralização de patógenos, pois reconhecem epítopos em uma só molécula específica (seja proteína ou carboidrato) denominado de antígeno, então quando um anticorpo se liga a um antígeno, este não consegue se ligar aos receptores das células hospedeiras, sendo assim, neutralizados (2, 3).
Os linfócitos T são os mediadores principais da resposta imune adaptativa. Estas células surgem na medula óssea e posteriormente sofrem maturação no timo, podendo ser classificadas em duas principais categorias, as células CD4+ e CD8+. As células CD4+ destacam-se também por desempenhar um papel modulador, já que diferenciam-se em células Th1 e Th2. Suas respostas são opostas e desta forma, são responsáveis por manter o equilíbrio inflamatório sob condições fisiológicas, considerando que os linfócitos Th1 secretam moléculas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), INF-γ e IL-1β e os linfócitos de perfil Th2, secretam substâncias anti-inflamatórias IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 IL-13 (1).
Além da especificidade, as imunidades inata e adaptativa diferenciam-se pela latência, ou seja, o tempo para que a atividade imune seja ativada frente a exposição a um patógeno, e a efetividade desta proteção obtida por sua ativação. Na imunidade inata, as respostas são rápidamente ativadas, já que são inespecíficas, entretanto, podem ser menos efetivas; enquanto que na imunidade adaptativa a resposta é ativada com mais lentidão, mas promovem uma proteção duradoura e mais efetiva contra os patógenos (1).
No decorrer do envelhecimento, o sistema imunológico perde sua capacidade de orquestrar uma resposta efetiva contra patógenos, pode-se denominar este declínio na função imune como imunosenescência (4). Esta condição leva a um aumento da suscetibilidade à infecções, uma redução da eficácia na vacinação e também a maior incidência de neoplasias ligadas á disfunções imunes (5).
Outra condição relacionada ao envelhecimento é o inflammaging, que se refere a um estado crônico de inflamação, caracterizada pela presença de níveis subclínicos de marcadores inflamatórios elevados no envelhecimento. Esse é um fenômeno comum ligado à imunosenescência e pode ser considerado como o principal fator de risco para doenças relacionadas à idade.
Portanto entender como esses mecanismos funcionam e quais possíveis moléculas e intervenções poderiam auxiliar no controle da exacerbação de citocinas pró-inflamatórias e de restaurar o equilíbrio da imunidade inata e adquirida na imunosenescência, são de grande valia para a população que cada vez mais aumenta em expectativa de vida.
Diante do contexto que inclui as modificações naturais do sistema imune no processo de envelhecimento, o objetivo desta revisão narrativa é descrever a atividade e importância dos linfócitos T na ordenação do sistema imunológico frente à imunosenescência.
MÉTODO
Este trabalho consiste em uma revisão narrativa construída a partir da consulta de artigos da base de dados PubMed publicados nos últimos 5 anos, compreendendo os anos de 2019 a 2024. As palavras immunosenescence, inflammaging, SASP, CD4+ T cells e adaptive immunity foram utilizadas combinadas de diferentes maneiras para a busca de artigos. Para os critérios de inclusão deste estudo, utilizou-se artigos científicos originais e de revisão em modelo animal, in vitro e clínicos, publicados entre os anos de 2019-2024. Para os critérios de exclusão deste estudo, considerou-se artigos anteriores há 5 anos de publicação.
REVISÃO DE LITERATURA
INFLAMMAGING, SASP E IMUNOSENESCÊNCIA
Diversos estudos demonstram a importância do envelhecimento como um fator de risco para a incidência e também a prevalência de condições crônicas, como doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas e doenças cardiovasculares. Dentre estas condições, destaca-se o inflammaging, termo conhecido pela premissa do envelhecimento e inflamação, com característica crônica e sistêmica, de baixo grau, com envolvimento na progressão e gênese dessas condições (6, 7).
O inflammaging é caracterizado por um estado crônico de níveis subclínicos elevados de marcadores inflamatórios, incluindo TNF-α, IL-6, IL-1β, proteína C reativa (PCR), amilóide A sérico e fibrinogênio. Também foi demonstrado aumento associado à idade no fator de crescimento transformador β (TGF- β) circulante, IL-4 e IL-10, o que poderia ser um mecanismo compensatório para contrabalancear a condição do inflammaging. Níveis sistêmicos elevados de IL-1β, TNF-α e IL-6 em idosos, são identificados como fatores de risco e aceleradores de doenças cardiovaculares, além de serem fatores de risco para algumas outras doenças crônicas relacionadas à idade, como a doença renal crônica (8).
Wrona, Ghosh (9) demonstraram que células senescentes possuem heterogenicidade e que podem adotar diversas características, dentre elas, alterações morfológicas e na secreção de fatores inflamatórios solúveis, conhecido como fenótipo secretor associado à senescência patogênica (SASP). Estes fatores podem incluir os fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e proteases, levando à significativa contribuição para o inflammaging. O SASP mostra um desdobramento autócrino, parácrino e endócrino, promovendo declínio funcional secundário, proximal e distal (10).
O SASP é caracterizado pela secreção de moléculas de sinalização, incluindo mediadores pró-inflamatórios e enzimas degradadoras de matriz extracelular (ECM) e estão relacionadas à contribuição da inflamação sistêmica crônica, juntamente com o inflammaging (11).
A relação entre SASP e as células imunológicas como células NK (Natural Killers), macrófagos e células T é que estas, levam a exacerbação da inflamação local e também sistêmica. Proteases e fatores de crescimento no SASP são conhecidos por causar desequilíbrio nos microambientes dos tecidos e também promover a metástase no câncer. Visto que o SASP desbalanceia a homeostase tecidual, sua supressão pode ser uma via alternativa para aliviar os efeitos prejudiciais da senescência celular e recuperar a homeostase. Tal efeito tem potencial para reduzir a inflamação, permitindo a restauração a sensibilidade à insulina, amenizando a osteoporose e também melhorando as funções físicas, o que já foi demonstrado em modelo animal (12, 13). A supressão de SASP dependente de NF-ĸB já resultou em atraso do início dos sintomas progeróides e estendeu a expectativa de vida em camundongos (10).
Birch e Gil (14) em seus estudos, apontaram efeitos pleiotrópicos do SASP, que contribui para o recrutamento de células imunológicas que eliminam células senescentes. Assim, pode ser dito que a senescência celular promove multiplas alterações fenotípicas nas células imune que representam uma proteção contra o câncer e a fibrose em fase aguda, mas sua cronificação é reponsável por diversos distúrbios relacionados à idade o que pode ser inibido pelo SASP.
A imunosenescência não se refere à falta de células imunológicas, mas à redução da diversidade do repertório imunológico, devidamente atribuída à produção insuficiente de células imunes, logo o envelhecimento e a imunosescência estão ligados diretamente ao timo. Este envelhecimento natural faz com que o timo atrofie progressivamente, um processo denominado de involução tímica. Este fenômeno pode ser observado na maioria dos vertebrados, resultando em alterações estruturais e em um declínio funcional (15-17).
Uma das principais causas das alterações relacionadas com o envelhecimento no sistema imunológico adaptativo é a involução tímica. Estudiosos já relatam que este processo é precoce e leva à redução quase completa do tecido de preparação das células T em favor de um tecido fibrótico e adiposo (21). A involução tímica é considerada a principal razão para as alterações mais importantes observadas fenotipicamente com o envelhecimento, dentre elas, a redução das células T naive (CD4+ e CD8+).
O estudo de Shchukina, Bohacova (18), evidenciou que células T CD4+ e CD8+ podem ser as células drasticamente mais afetadas pela imunosescência, passando por uma remodelação significativa que incluí mudanças nas populações celulares e reprogramação intrínseca da célula. As mudanças que a imunosenescência proporcionam às células T possuem potencial de contribuir significativamente no estado de inflammaging. Este mesmo estudo relata que citocinas e quimiocinas são os principais mediadores da inflamação, e o desequilíbrio entre moléculas pró e anti-inflamatórias é uma característica comum no inflammaging. Dentre tais citocinas secretadas por células T destaca-se o INF-γ e TNF-α, que são utilizados para avaliar a funcionalidade de células T CD8+ e Th1 e Th17 para CD4+.
As células T CD4+ são grandes produtoras de citocinas e são necessárias para compor respostas imunes apropriadas para cada tipo de patógeno. Estudos já demonstram que após estimulação, as células CD4+ isoladas dos órgãos linfóides de modelo animal senescente, produzem 3-4 vezes mais IL-17 tanto em níveis de secreção de proteínas quanto em expressão, e isso também já foi relatado em humanos. Também já foi demonstrado que células T CD4+ totais circulantes de doadores mais velhos, produzem níveis mais altos de IL-17 e outras citocinas associadas a Th17 como IL-21, IL-22 e IL-6, em resposta à ativação (18-20).
Bharath e Agrawal (20) observaram que o aumento da produção de IL-17 por células T CD4+ humanas senescentes, é amenizado quando ativadas na presença de metformina, sugerindo uma via metabólica como uma via potencial para o rejuvenescimento das células T.
CÉLULAS T CD4+ e T REGULADORAS
As células T são as principais células participantes da imunidade adaptativa, as células T CD4+ (incluindo células T reguladoras FOXP3+ derivadas do timo), formam a linhagem de células T auxiliares (Th) que expressam um receptor de células T restrito para MHC classe II. A ativação de células CD4+ naive por células apresentadoras de antígenos (APCs), leva à sua diferenciação em uma variedade de linhagens de células Th efetoras, incluindo Th1, Th2, Th17 e células T reguladoras (Treg) induzidas perifericamente, células T auxiliares foliculares (Tfh) e também a ativação com base em perfis de expressão de citocinas (22, 23).
Cada linhagem Th é caracterizada pela expressão de fatores de transcrição (TFs) específicos da linhagem, bem como pela secreção de citocinas características. Os vários subtipos de Th se diferenciam em resposta a desafios patogênicos específicos e microambientes. No geral, as células Th reguladoras, coordenam a resposta imune ativando e recrutando outras células imunes por meio da produção de suas citocinas de característica, resultando em uma reposta apropriada do hospedeiro contra uma gama de patógenos distintos, podendo incluir bactérias intracelulares e extracelulares, vírus, fungos e também parasitas (22).
As células Th1 são as principais participantes na proteção dos hospedeiros contra bactérias e também vírus intracelulares, produzindo a citocina pró-inflamatória IFN-γ. A citocina IL-12 e IFN-γ, são duas citocinas de grande importância para a diferenciação em células Th1. A estimulação do TCR (receptor de células T) e a sinalização de IFN-γ-STAT1, induzem a expressão do fator trasncricional T-bet , o principal fator que impulsiona a diferenciação para Th1 enquanto também suprime as linhagens Th2/Th17 (23).
As células Th2 são definidas pela expressão do fator transcricional GATA-3 e citocinas IL-4, IL-5, e IL-13, protegendo o hospedeiro contra infecções por helmintos. Facilitam o reparo do tecido e contribuem para a inflamação crônica, como asma e alergia. A IL-4 secretada por células dendríticas (DCs) e grupo de células linfoides inatas 2 (ILC2) se liga à IL-4R (receptor de IL-4) em células T CD4+, levando a expressão de GATA-3 por meio da fosforilação de STAT6 e subsequente produção de citocinas relacionadas a Th2. Já quando ocorre a produção autócrina de IL-4 por células CD4+ ativadas, promove-se ainda mais a diferenciação em perfil Th2 (23).
Já as células Th17, caracterizadas pela expressão de citocinas em destaque IL-21, IL-10, IL-23 e IL-22, e o receptor nuclear do tipo receptor de esteroide RORγt contribuem para a proteção contra patógenos extracelulares, especialmente no tecido mucoso e também na inflamação crônica e doenças autoimunes. IL-6 e TGF-β conduzem a diferenciação de células Th17 enquanto IL-21 e IL-23 estabilizam a linhagem Th17. A IL-6 estimula a expressão de RORγt pela fosforilação de STAT3, enquanto inibe a expressão de FoxP3 induzida por TGF-β (23).
Os linfócitos Treg exercem um papel crucial na manutenção da autotolerância imunológica e na regulação da homeostase. Eles exercem controle da resposta imunológica, sendo caracterizados pela expressão de CD4+ e CD25+ na superfície da membrana dos linfócitos T e pela presença da expressão do fator de transcrição Foxp3. Se diferenciam nesse perfil em resposta à indução de TGF-β (fator de crescimento) e ao seu fator transcricional específico (FoxP3) (24).
FoxP3 é fundamental para garantir a ativação, suporte e funcionamento dos linfócitos Treg e para a coordenação de outros grupos de células relacionadas ao sistema imune, incluindo o sistema imune inato e adaptativo. Quando as células Treg não expressam Foxp3, elas exercem característica de células T de memória (TM) ativada e exibem atividades efetoras, como por exemplo, a sustentação da ativação de citocinas pró-inflamatórias e induzução de distúrbios autoimunes, deixando de garantir a supressão destas células, havendo então, perda da coordenação do sistema imune (25).
CÉLULAS T CD4+ NA IMUNOSENESCÊNCIA
O envelhecimento é um fenômeno biológico universal e também é uma tendência inevitável durante a vida (26). Com uma estimativa de que 22% das pessoas terão mais de 60 anos até o ano de 2050, o envelhecimento da população global está progredindo rapidamente.
O envelhecimento é uma progressão fisiológica inerente à vida humana e é caracterizada pelo declínio gradual nas funções celulares e multissistêmicas. Mesmo com o alto desenvolvimento nos padrões da saúde, e que a expectativa de vida esteja aumentando, as doenças relacionadas ao envelhecimento continuam a incomodar as pessoas. Deste modo, controlar ou retardar o processo de envelhecimento é uma medida de grande importância diante de uma sociedade com alta taxa de envelhecimento (25).
Estudiosos retratam que a teoria celular do envelhecimento afirma que o envelhecimento humano é o resultado do envelhecimento celular, na qual uma grande proporção crescente de células atinge a senescência. A palavra senescência oriunda do latim, significa “envelhecer” e é caracterizada por parada irreversível do crescimento que se dá em resposta a estímulos prejudiciais, como danos ao DNA, encurtamento e disfunção do telômero e até estresse oncogênico, o que leva a supressão de células potencialmente disfuncionais, transformadas ou envelhecidas (27).
Em seu estudo, Mohamad Kamal, Safuan (27) caracteriza a senescência celular pela parada irreversível do ciclo celular, a presença de uma morfologia achatada e ampliada, a resistência à apoptose, a presença de alterações na expressão gênica e na estrutura da cromatina, a expressão de β-galactosidade associada à senescência (SA-β-gal) e a aquisição de fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Resumidamente, as mudanças que ocorrem em um nível celular contribuem para tornar o indivíduo mais propenso a morrer, à medida que ele envelhece. Nota-se então, no envelhecimento, um declínio da capacidade de responder ao estresse, com aumento do desequilíbrio homeostático e aumento do risco de doenças associadas ao envelhecimento, dentre eles, o câncer e também as doenças cardíacas.
As células T CD+ são tipos de células imunológicas da imunidade adaptativa, com origem na medula óssea e maturação no timo. Após a ativação dos linfócitos CD4+ naive, estes, diferenciam-se em subpopulações com funções diversificadas, incluindo linfócitos T auxiliares do subtipo Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 e linfócitos T reguladores (Treg). Após sua ativação e diferenciação em subtipos efetores distintos, as células T CD4+ mediam as respostas imunológicas secretando citocinas específicas (25).
A senescência das células T CD4+ é caracterizada principalmente por quatro principais características: involução tímica, desequilíbrio entre as células T naive e células T de memória, perda de plasticidade e também alterações metabólicas. Ao examinar as características da senescência das células T, pode-se avaliar os efeitos da senescência dessas células na saúde humana (25).
Células T CD4+ em camundongos senescentes demostraram características pró-inflamatórias, com subgrupos predominantemente Th1 e Th17. Ambos os subgrupos apresentam uma característica de produção de citocinas pró-inflamatórias exacerbados, o que leva a uma caracterização do perfil de inflamação crônica apresentada pelo inflammaging. Em modelo humano, foi demonstrado um aumento de células T CD4+ em pacientes idosos com Doença de Alzheimer com uma forte diferenciação e aumento da atividade de Th17, Th19 e Th1. Já em pacientes com Doença de Parkinson, foi demonstrado uma alteração em direção à resposta imune Th1, incluindo também o aumento da produção de IFN-γ e redução do número e capacidade supressora de Tregs. Nos individuos idosos, células T CD4+ são encontradas principalmente em um estágio terminalmente diferenciado, perdendo sua capacidade de transição e sua plasticidade. Esta perca de plasticidade pode ser potencialmente um fator no maior risco de doenças relacionadas à idade (25).
DISCUSSÃO E CONCLUSÃO
O envelhecimento é um fenômeno biológico e também universal, sendo uma tendência inevitável durante a vida. Estima-se que em cerca de 22% das pessoas terão mais de 60 anos de idade, significando assim, que o envelhecimento da população global está progredindo rapidamente. Sabe-se que este envelhecimento é uma progressão fisiológica inerente que ocorre durante toda a vida humana e sendo caracterizada pelo declínio gradual nas funções celulares e também multissistêmicas.
No decorrer do envelhecimento, o sistema imunológico composto pelo sistema imune inato e adaptativo, perde a sua capacidade de orquestrar uma resposta efetiva contra patógenos, sendo este declínio, conhecido como imunosenescência, onde ocorre o aumento da suscetibilidade à infecções, redução da eficácia na resposta à vacinação e também neoplasias ligadas á disfunção imune inata e adaptativa.
Vale ressaltar que juntamente com o processo de imunosenescência, se dá o processo de inflammaging, que por sua vez ocorre como uma condição que leva a inflamação crônica e sistêmica de baixo grau que está fortemente envolvida com a progressão e etiologia de doenças neurodegenerativas e cardiovasculares. Neste processo ocorre um estado crônico de níveis subclínicos elevados de marcadores inflamatórios como o TNF-α, IL-6, IL-1β, PCR e também de fibrinogênio. Já foi demonstrado que niveis sistêmicos elevados de IL-1β, TNF-α e IL-6 em idosos, são identificados como fatores de risco e aceleradores de doenças cardiovasculares, além de induzirem o risco de outras doenças crônicas relacionadas a idade, como por exemplo, a doença renal crônica.
Conhecido como fenótipo secretor associado à senescência patogênica (SASP), este é responsável pela secreção de moléculas de sinalização, incluindo mediadores pró-inflamatórios e enzimas degradadoras de matriz extracelular (ECM). Este fenótipo secretor associado à senescência patogênica está fortemente relacionado à formação da inflamação sistêmica crônica, junto ao inflammaging.
O envelhecimento das células T CD4+ pode ser caracterizada principalmente pela involução tímica, em modelo animal é demonstrado características predominantemente pró-inflamatórias com subgrupos Th1 e Th17 que leva a uma caracterização do perfil de inflamação crônica apresentada pelo inflammaging. Já em humanos, demonstrou-se que houve um aumento de células T CD4+ em pacientes idosos com Doença de Alzheimer com um aumento de atividade de células Th17, Th19 e Th1, logo em pacientes com Doença de Parkinson, foi demonstrado uma alteração em direção à resposta imune Th1. Na senescência, as células T CD4+ perdem sua capacidade de transição e sua plasticidade, sendo um fator relevante no risco de doenças relacionadas à idade.
Assim, podemos concluir que há uma relação íntima entre a imunidade e o envelhecimento humano e que o estudo entre estes fenômenos é de grande importância para promoção de saúde, visto que a taxa de envelhecimento tem progredido de forma exponencial mundialmente ao longo dos anos. Além disto, o entendimento profundo dos fenômenos de inflammaging, SASP e imunosenescência pode culminar no desenvolvimento de estratégias terapêuticas que podem beneficiar a população, promovendo um envelhecimento mais saudável e ativo.
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1 Unifesp – Baixada Santista
Centro Universitário Senac Tiradentes
e-mail: patricia.nancy@unifesp.br
https://orcid.org/0000-0002-0053-3777
2 Centro Universitário Senac Tiradentes
e-mail: bruno.dnani@sp.senac.br
https://orcid.org/0000-0002-5964-8245
3 Centro Universitário Senac Tiradentes
e-mail: veronica.frenno@sp.senac.br
https://orcid.org/0000-0001-5337-1081
4 Fatec Diadema – Luigi Papaiz
Centro Universitário Senac Tiradentes
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https://orcid.org/0000-0002-8755-393X
5 Centro Universitário Senac Tiradentes
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https://orcid.org/0009-0000-4671-324X
6 Centro Universitário Senac Tiradentes
e-mail: jamile.gmorelo@sp.senac.br
https://orcid.org/0000-0002-3580-8435
7 HCX FMUSP – Faculdade de Medicina da USP.
e-mail: amanda_alecrim@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0002-3556-0185