IMUNODEFICIÊNCIA COMUM VARIÁVEL

Medicina, Volume 29 - Edição 140/NOV 2024 / 18/11/2024

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102411181429

Janilson Barros De Sa¹
Tais Aguiar Ivo¹
Thiago Henrique Garanhani¹
Wergila Ruana Gonçalves Barros¹

resumo

A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é a forma mais comum de imunodeficiência primária em adultos, caracterizada por uma deficiência significativa na produção de imunoglobulinas, o que resulta em hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes, especialmente no trato respiratório e gastrointestinal. Além das infecções, a ICV está associada a uma maior incidência de doenças autoimunes, como anemia hemolítica e trombocitopenia, e também com o risco aumentado de desenvolvimento de malignidades, especialmente linfomas. O diagnóstico é frequentemente tardio devido à variabilidade clínica e à ausência de sintomas específicos, sendo realizado com base em exames laboratoriais que identificam baixos níveis de imunoglobulinas e a exclusão de outras causas de imunodeficiência. O tratamento padrão inclui a reposição de imunoglobulina intravenosa ou subcutânea, que é eficaz na redução da frequência e gravidade das infecções. No entanto, o manejo das manifestações autoimunes e neoplásicas ainda representa um desafio clínico, exigindo uma abordagem individualizada para cada paciente. Nesta revisão bibliográfica, são explorados os avanços no entendimento da etiologia da doença, com foco nas descobertas genéticas recentes, que podem futuramente permitir uma estratificação mais precisa dos pacientes e o desenvolvimento de terapias mais direcionadas. A revisão também ressalta a necessidade de maior conscientização entre profissionais de saúde para o diagnóstico precoce e para a vigilância contínua das complicações a longo prazo.

Palavras-chave: Imunodeficiência Comum Variável, hipogamaglobulinemia, infecções recorrentes, imunoglobulina, autoimunidade.

ABSTRACT

Common Variable Immunodeficiency (CVID) is the most common form of primary immunodeficiency in adults, characterized by a significant deficiency in immunoglobulin production, resulting in hypogammaglobulinemia and recurrent bacterial infections, especially in the respiratory and gastrointestinal tracts. In addition to infections, CVID is associated with a higher incidence of autoimmune diseases, such as hemolytic anemia and thrombocytopenia, and also with an increased risk of developing malignancies, especially lymphomas. Diagnosis is often delayed due to clinical variability and the absence of specific symptoms, and is based on laboratory tests that identify low immunoglobulin levels and the exclusion of other causes of immunodeficiency. Standard treatment includes intravenous or subcutaneous immunoglobulin replacement, which is effective in reducing the frequency and severity of infections. However, the management of autoimmune and neoplastic manifestations still represents a clinical challenge, requiring an individualized approach for each patient. This literature review explores advances in the understanding of the etiology of the disease, with a focus on recent genetic discoveries that may allow for more accurate stratification of patients and the development of more targeted therapies in the future. The review also highlights the need for greater awareness among health professionals regarding early diagnosis and continued surveillance of long-term complications.

Keywords: Common Variable Immunodeficiency, hypogammaglobulinemia, recurrent infections, immunoglobulin, autoimmunity.

1 INTRODUÇÃO

As imunodeficiências influenciam a capacidade do sistema imunológico de defender o organismo da invasão ou ataque de células estranhas ou anormais (como bactérias, vírus, fungos e células cancerígenas). A consequência pode ser o aparecimento de infecções bacterianas, virais ou fúngicas incomuns, ou o desenvolvimento de linfomas ou outros tipos de câncer.1

Outro problema é que até 25% das pessoas com imunodeficiência também apresentam algum outro distúrbio autoimune (como trombocitopenia imune). Em um distúrbio autoimune, o sistema imunológico ataca os próprios tecidos do corpo. Às vezes, o distúrbio autoimune se desenvolve antes que a imunodeficiência cause sintomas.1,2

As imunodeficiências primárias são classificadas de acordo com a parte do sistema imunológico afetado2,3: imunidade humoral, relacionada a linfócitos B (células B), um tipo de glóbulos brancos (leucócitos) que produzem anticorpos (imunoglobulinas); imunidade celular, relacionada a linfócitos T (células T), um tipo de glóbulos brancos (leucócitos) que ajudam a detectar e destruir células estranhas ou anormais; imunidade humoral e celular (células B e células T); fagócitos, células que ingerem (fagocitose) e destroem microorganismos e complementar proteínas (proteínas com diferentes funções imunológicas, como destruir bactérias e outras células estranhas, além de facilitar a detecção e a ingestão de células estranhas por outras células do sistema imunológico).4

O componente do sistema imunológico afetado pode estar ausente, escasso ou anormal e pode funcionar incorretamente. Imunodeficiências primárias em que há problemas em linfócitos B são as mais frequentes, pois representam mais da metade dos casos.1

Os distúrbios de imunodeficiência primária podem ser causados por mutações, às vezes em um gene específico. Se o gene mutado está localizado no cromossomo X (sexual), a doença que ele causa é chamada de distúrbio ligado ao X. Distúrbios ligados ao X ocorrem mais frequentemente em homens. Cerca de 60% das pessoas com imunodeficiências primárias são homens.1,2

A imunodeficiência comum variável (ICV) é a imunodeficiência primária sintomática mais comum em humanos, com uma prevalência de 1 por 10.000 a 50.000 nascidos vivos, e igualmente afeta ambos os sexos, geralmente durante as primeiras três décadas de vida. Embora a maioria dos casos seja esporádica, 20 a 25% apresentam uma apresentação familiar com padrões de herança autossômica dominante ou recessiva.1,2,3

A ICV é um distúrbio caracterizado por baixos níveis de imunoglobulinas séricas (anticorpos) e uma propensão aumentada para infecções. Na maioria dos casos, as causas genéticas de baixos níveis de imunoglobulina são desconhecidas. Esta é uma forma relativamente comum de imunodeficiência – daí a qualificação “comum”. O grau e o tipo de deficiência sérica de imunoglobulina, bem como seu desenvolvimento clínico, variam de paciente para paciente, daí a qualificação “variável”.2,3

Esta condição é caracterizada por infecções bacterianas recorrentes do trato respiratório superior e inferior e do trato gastrintestinal, maior predisposição a manifestações autoimunes, inflamação crônica do trato digestivo, lesões granulomatosas do tipo sarcoidose e maior incidência de malignidades hematológicas e câncer.1

Infecções são frequentes na boca, olhos e trato digestivo. Candidíase oral (aftas), uma infecção fúngica na boca, pode ser um sintoma inicial de imunodeficiência. Às vezes as aftas aparecem na boca. A pessoa afetada pode ter doença gengival crônica (gengivite) e frequentes infecções de ouvido e pele. Infecções bacterianas (por exemplo, por estafilococos) podem levar a úlceras purulentas (pioderma). Pessoas com certas imunodeficiências podem ter muitas verrugas grandes e perceptíveis (causadas por vírus).3

Muitas das pessoas afetadas por ICV têm febre, calafrios e perdem o apetite e / ou peso. A dor abdominal pode se desenvolver, possivelmente porque o fígado ou o baço aumentam de tamanho.3

A ICV em bebês ou crianças pequenas pode causar diarreia crônica e podem não crescer ou se desenvolver de acordo com os padrões esperados (retardo de crescimento). A imunodeficiência pode ser mais grave se os sintomas se desenvolverem na primeira infância do que se se desenvolverem mais tarde. Outros sintomas variam de acordo com a gravidade e duração das infecções.4

Diante do exposto a pergunta norteadora desta pesquisa é como se apresenta clínica e imunologicamente a imunodeficiência comum variável?

Quando se tem uma imunodeficiência, geralmente recebe uma infecção após a outra. Em geral, infecções respiratórias (como infecções sinusais e infecções pulmonares) aparecem primeiro e recorrem com frequência. Na maioria dos casos, eles acabam sofrendo de infecções bacterianas graves que persistem, recorrem ou se tornam complicadas. A ICV e um exemplo de imunodenficiena que pode levar a essa complicação.

A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é um distúrbio caracterizado por baixos níveis de imunoglobulinas séricas (anticorpos) e uma propensão aumentada para infecções. A causa exata de baixos níveis de imunoglobulinas no soro geralmente não é conhecida. Esta é uma forma relativamente comum de imunodeficiência desta forma qualificação “comum”. O grau e o tipo de deficiência sérica de imunoglobulina, bem como seu desenvolvimento clínico, variam de paciente para paciente, desta forma qualificação “variável”.

O objetivo geral deste trabalho é caracterizar a imunodeficiência comum variável.

2 METODOLOGIA

Para a realização desta revisão bibliográfica sobre Imunodeficiência Comum Variável (ICV), foi adotada uma abordagem sistemática que envolveu a consulta de bases de dados eletrônicas como PubMed, Scielo e Google Scholar. Foram utilizados descritores como “Imunodeficiência Comum Variável”, “hipogamaglobulinemia”, “infecções recorrentes”, “doenças autoimunes” e “imunodeficiência primária”. A busca foi limitada a publicações em português e inglês dos últimos 20 anos (2003-2023), priorizando artigos revisados por pares, diretrizes clínicas e revisões sistemáticas que tratassem dos aspectos clínicos, diagnósticos, terapêuticos e epidemiológicos da doença. Foram excluídos artigos com dados insuficientes ou aqueles que não abordavam diretamente o tema.

Os estudos selecionados passaram por uma triagem inicial baseada na leitura dos títulos e resumos. Em seguida, os artigos considerados relevantes foram analisados na íntegra, buscando-se extrair informações sobre a etiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas, tratamento e prognóstico da ICV. A metodologia seguiu os princípios PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), garantindo rigor na seleção e análise dos dados. O objetivo foi consolidar o conhecimento atual sobre a ICV e identificar lacunas na literatura que possam guiar futuras pesquisas.

3 IMUNODEFICIÊNCIA COMUM VARIAVEL (ICV)

Algumas imunodeficiências encurtam a expectativa de vida, enquanto outras persistem ao longo da vida, sem alterar a expectativa de vida, e alguns desaparecem com ou sem tratamento.1

Existem dois tipos de imunodeficiências2: a primária, estas doenças geralmente estão presentes desde o nascimento e geralmente são hereditárias. Caracteristicamente eles se manifestam durante o primeiro ano de vida ou na infância. No entanto, alguns distúrbios de imunodeficiência primária (como a imunodeficiência comum variável) não são reconhecidos até a idade adulta. Existem mais de 100 imunodeficiências primárias, todas elas relativamente raras; e a secundária: geralmente aparecem em uma idade mais avançada e, em geral, são o resultado da administração de certos medicamentos ou outro distúrbio, como diabetes ou o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Eles são mais frequentes que as primárias.

As imunodeficiências primárias (IDP) são doenças causadas por defeitos genéticos que envolvem o desenvolvimento, a manutenção e a regulação do sistema imunológico. Mais de 150 formas de IDP foram descritas, a maioria das quais são expressas durante a infância e menos frequentemente em adultos.2

3.1. DEFINIÇÃO

A imunodeficiência comum variável (ICV) é a imunodeficiência sintomática mais comum na idade adulta. Tem uma prevalência de 1 em 25.000 a 50.000 indivíduos na população geral. Ocorre em qualquer idade, com uma distribuição bimodal: o primeiro pico entre seis e 10 anos e o segundo entre 18 e 25 anos, com um atraso no diagnóstico entre seis e sete anos, desde o início dos sintomas O componente genético responsável por essa disfunção não foi completamente identificado, mas vários genes foram relacionados ao seu desenvolvimento, entre eles o TACI (ativador transmembrana e modulador do cálcio e interator ligante da citofofilina), o BAFF-R (receptor do fator de ativação da célula B) e o MSH5. (MutS homolog 5), com uma apresentação clínica heterogênea entre pacientes com a mesma mutação.3,4

Em alguns pacientes, é detectada uma redução de IgG e IgA; em outros, os três tipos principais de imunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) podem ter níveis reduzidos. Os sinais e sintomas clínicos também podem variar de leves a graves. Infecções frequentes e incomuns podem ocorrer durante a primeira infância, adolescência ou vida adulta. Na maioria dos pacientes, a doença não é diagnosticada até a terceira ou quarta década de vida. No entanto, cerca de 20% dos pacientes apresentam sintomas da doença ou deficiências do sistema imunológico antes de completarem 16 anos.3,4,5

Como o início dos sintomas e o diagnóstico são relativamente tardios, outros nomes foram usados para esse distúrbio, incluindo agamaglobulinemia “adquirida”, agamaglobulinemia de início na idade adulta ou hipogamaglobulinemia de início tardio.5 O termo “imunodeficiência adquirida” é agora usado para se referir a uma síndrome causada pelo vírus da AIDS (vírus HIV) e, portanto, não deve ser usado para indivíduos com imunodeficiência comum variável (ICV), uma vez que estes são dois distúrbios muito diferentes. As causas do ICV são amplamente desconhecidas, embora estudos recentes tenham confirmado o envolvimento de um pequeno grupo de genes em alguns pacientes (veja o capítulo Hereditariedade).2, 5

Nas últimas décadas, estudos com células do sistema imune de pacientes com ICV descobriram um espectro completo de anormalidades linfocitárias. A maioria dos pacientes aparentemente tem um número normal de linfócitos B, mas estes não amadurecem normalmente até se tornarem células plasmáticas capazes de produzir diferentes tipos de imunoglobulinas e anticorpos. Outros pacientes não possuem uma quantidade suficiente de linfócitos T, ajudantes necessários para gerar uma resposta de anticorpos normal. Um terceiro grupo de pacientes apresenta uma quantidade excessiva de linfócitos T citotóxicos, embora o papel dessas células na doença não seja claro.2,5

Devido à natureza genética confusa da ICV, um padrão hereditário claro não foi estabelecido. Em alguns casos, há mais de um membro da mesma família com deficiências de uma ou mais classes de imunoglobulinas. Por exemplo, não é incomum para um membro da mesma família ter ICV, enquanto outro tem uma deficiência seletiva de IgA.12,13

Nos últimos anos, foram descobertas mutações de diferentes genes relacionadas à ICV. Entre eles estão o gene ICOS (co-estimulador induzível) em uma família e uma proteína de células B (CD19) em várias famílias como causas de ICV autossômica recessiva. Mutações de um receptor celular de dois fatores (TACI) (BAFF ou APRIL) necessárias para o crescimento normal e regulação de células B também foram descobertas em cerca de 10% dos pacientes com ICV.9,11,14

Ainda não está claro se essas mutações são a causa dos defeitos do sistema imunológico, uma vez que algumas dessas mesmas mutações podem ser detectadas em pessoas com imunoglobulinas normais.9,11,14

3.2  COMPLICAÇÕES E QUADRO CLÍNICO DA ICV

O conjunto de manifestações clínicas no IDCV constitui seis categorias principais: infecções, complicações pulmonares, doença linfocitária granulomatosa ou policlonal, autoimunidade, doenças gastrintestinais e neoplasias.5

Recomenda-se que cada um deles seja intencionalmente pesquisado durante a avaliação inicial e, na sua ausência, realize avaliações periódicas de acordo com a evolução clínica do paciente. Mais de 80% dos casos ocorrerão com infecções respiratórias recorrentes, como otite média, pneumonia e rino-sinusite, causadas principalmente por bactérias encapsuladas. Em menor proporção, foram relatadas bactérias anaeróbias, cândida e Aspergillus fumigatus.5,6

O segundo local mais frequente de processos infecciosos é ao nível gastrointestinal, os microrganismos identificados são Campylobacter jejuni, rotavírus e Giardia lamblia. Infecções cutâneas, oculares e renais ocorrem de forma variável em 10 a 25% dos casos.5

Pacientes que são concomitantes com defeitos na imunidade celular podem pressagiar infecções germinativas oportunistas, como citomegalovírus, Pneumocystis jirovecci, micobactérias atípicas e criptococos.4,5

As manifestações gastrointestinais mais frequentes são diarreia crônica, hiperplasia nodular linfoide e atrofia pilosa, que juntas ocorrem em 20% a 60% dos pacientes com ICV.5

A causa da enteropatia é desconhecida, mas clinicamente se manifesta com sintomas inespecíficos, como constipação, dor e distensão abdominal. Os achados macroscópicos incluem hiperplasia nodular linfoide, atrofia das vilosidades e inflamação inespecífica. Microscopicamente, há ausência de células plasmáticas, infiltração intraepitelial de linfócitos e hiperplasia de folículos linfoides.5

O diagnóstico diferencial mais importante é a doença celíaca, que pode ser completa. No entanto, a ausência de células plasmáticas e hiperplasia linfoide é característica do ICV; O uso de anticorpos neste contexto é limitado. No nível hepático, a a hiperplasia nodular regenerativa (HNR) ocorre em 5% dos pacientes com ICV e pode se manifestar apenas como elevação isolada das transaminases.14,15

Alguns casos podem evoluir rapidamente para hepatite autoimune e hipertensão portal, portanto, na presença de testes de função hepática anormais sem evidência de outra causa, a biópsia hepática deve ser considerada. Imunodeficiência comum variável em adultos que, em caso de infiltrados linfoides e fibrose, justificará o uso de imunossupressores, uma vez que a substituição da gamaglobulina não impede o desenvolvimento de HNR.17

A doença pulmonar ocorre em 30 a 70% e é uma importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes com ICV. A bronquiectasia está presente em 30 a 70% dos pacientes com ICV e é atribuída a infecções recorrentes; Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus são os microrganismos que frequentemente colonizam.5,17

As doenças intersticiais incluem pneumonia linfoide intersticial e doença linfocítica granulomatosa. Ambos são clinicamente caracterizados por dispneia progressiva e tosse; A tomografia pulmonar de alta resolução é necessária para o diagnóstico, que mostrará infiltrados intersticiais, áreas de opacidade e vidro despelado com ou sem fibrose. No entanto, sempre que possível, a análise histopatológica deve ser realizada para distinguir as duas entidades, uma vez que a doença linfocitária granulomatosa, embora menos frequente, tem pior prognóstico.5,15

Pacientes com esplenomegalia, citopenias autoimunes, diminuição de IgA e baixa porcentagem de células CD21 apresentam alto risco de desenvolver doença linfocítica granulomatosa.12,13,14

O tratamento da doença pulmonar é dirigido ao problema subjacente: a administração de gamaglobulina em doses de 600 a 800 mg / kg / dose é essencial para prevenir danos pulmonares.12

Em pacientes com doença pulmonar intersticial, o uso de esteroides, rituximabe e azatioprina pode ser considerado, no entanto, os dados sobre seu uso são limitados, de modo que o tratamento deve ser sempre individualizado.13,14

Não há muita referência em relação às alterações cardíacas nos pacientes com ICV, a maioria está associada a complicações pulmonares, como o acometimento de cavidades direitas e hipertensão pulmonar secundária a pneumopatia crônica, além de outras alterações como a dilatação do tronco da aorta, aneurismas aórticos, insuficiência mitral e tricúspide.13,14

Doenças autoimunes estão presentes em 20 a 30% dos pacientes com IDCV e podem ser a manifestação inicial ou única.

Os mais frequentes são a púrpura trombocitopênica autoimune (PTA) e a anemia hemolítica autoimune (AHAI) com uma prevalência de 5 a 8%, mas prevalências de até 50% foram relatadas.25,26 Concomitantemente, pode ocorrer neutropenia autoimune. PTA e AHAI, dando origem à síndrome de Evans.12

Pacientes adultos com ICV também podem apresentar doenças autoimunes, como artrite soronegativa, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, uveíte, vasculite, tireoidite, alopecia, vitiligo, hepatite autoimune, cirrose biliar primária e lúpus eritematoso sistêmico.13

O diagnóstico e o tratamento das citopenias autoimunes são os mesmos de um paciente imunocompetente, no entanto, devemos levar em consideração os seguintes aspectos ao usar imunossupressores14:

• Manter as concentrações séricas de IgG maiores que 800 mg / dL.

• prescrever cursos curtos de imunossupressores.

Em caso de má resposta ao tratamento convencional, o rituximabe pode ser prescrito, com resultados favoráveis em 50% dos casos. A esplenectomia deve ser considerada como uma última opção.

A linfoproliferação não associada à malignidade ocorre em 20 a 30% dos pacientes e inclui a presença de hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenopatia em geral.

As linfadenopatias cervicais, mediastinais e abdominais são frequentes; Histopatologicamente, caracterizam-se por hiperplasia linfóide atípica ou reativa, inflamação granulomatosa e ausência de plasmócitos com centros germinativos mal definidos. Eles devem sempre ser avaliados para excluir uma neoplasia, especialmente quando eles crescem de forma aguda ou são acompanhados por sintomas B. Na ausência de malignidade, eles requerem monitoramento periódico.13,15

A doença granulomatosa pode ser localizada ou difusa e ocorre em 8 a 22% dos pacientes com ICV. Os locais afetados são pulmão, baço, pele, fígado, medula óssea, rim, trato gastrointestinal, olhos e cérebro. As lesões características são granulomas não caseosos, variáveis em tamanho e podem aparecer dentro ou fora dos folículos linfoides e é considerada uma expressão de desregulação imune. O tratamento sugerido é de esteroides.12,14

As neoplasias constituem a causa mais importante de mortalidade precoce, 20% dos pacientes adultos com CVID desenvolverão alguma neoplasia. Os linfomas não-Hodgkin são a causa mais comum e às vezes são difíceis de distinguir de uma proliferação linfoide policlonal. Também foram descritos tumores sólidos, como cânceres de estômago, mama, próstata, bexiga, pâncreas, tireoide e pulmão. O tratamento é semelhante ao recebido por um paciente imunocompetente.15 Manifestações neurológicas foram descritas com pouca frequência e incluem meningite, doenças autoimunes do sistema nervoso central e neuropatias com envolvimento sensorial e motor.17

Tanto homens como mulheres podem sofrer de ICV. Alguns pacientes apresentam sintomas nos primeiros anos de vida, embora muitos possam não manifestar sintomas até a segunda ou terceira década, ou até mais tarde. Os sinais iniciais na maioria dos pacientes com ICV são infecções recorrentes que afetam as orelhas, seios da face, nariz, brônquios e pulmões. Embora alguns pacientes poressam apresentam sintomas nos primeiros anos de vida, muitos pacientes podem não manifestar sintomas até a segunda ou terceira década, ou até mais tarde. As características iniciais da maioria dos pacientes com ICV são infecções recorrentes que envolvem os ouvidos, seios da face, nariz, brônquios e pulmões.6

Quando as infecções pulmonares são graves e repetidas, podem causar danos permanentes à árvore brônquica e produzir uma doença crônica dos brônquios (tubos respiratórios), com dilatação e cicatrização dessas estruturas. Essa condição é chamada de bronquiectasia. Os organismos normalmente encontrados nessas infecções são bactérias espalhadas entre a população que frequentemente causam pneumonia (Haemophilus influenzae, pneumococo e staphylococcus). O objetivo do tratamento de infecções pulmonares é prevenir seu reaparecimento, bem como danos crônicos nos tecidos pulmonares. Uma tosse frequente no período da manhã que produz expectoração amarela ou verde sugere a presença de uma infecção crônica ou bronquiectasia (dilatação, cicatrização e inflamação dos brônquios).5,6

Pacientes com ICV também podem ter linfonodos aumentados do pescoço, tórax ou abdome. A causa específica é desconhecida, mas pode ser causada por infecção, falta de regulação imunológica ou ambos. Também, o aumento do tamanho do baço é relativamente frequente, como de grupos de linfócitos que se encontram nas paredes do intestino, chamados placas de Peyer.7

Embora os pacientes com ICV tenham uma resposta diminuída de anticorpos e baixos níveis de imunoglobulina no sangue (hipogamaglobulinemia), alguns dos anticorpos produzidos por esses pacientes podem atacar seus próprios tecidos (auto anticorpos). Esses autos anticorpos podem atacar e destruir as células do sangue (por exemplo, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas). Embora a maioria dos pacientes com ICV apresente infecções bacterianas recorrentes, em 20% dos casos a primeira manifestação do defeito imune é um nível muito baixo de plaquetas no sangue ou talvez uma anemia severa devido à destruição das células sanguíneas. Os auto anticorpos também podem causar artrite ou distúrbios endócrinos, como doenças da tireoide.4,6

Alguns pacientes com ICV que podem não estar recebendo terapia de substituição ótima com imunoglobulinas também podem desenvolver inflamação dolorosa de uma ou mais articulações. Esta condição é chamada poliartrite. Na maioria desses casos, o fluido nas articulações não contém bactérias. Para confirmar que a artrite não é devida a uma infecção tratável, o fluido pode ser removido das articulações com uma agulha hipodérmica para estudar a presença de bactérias.5,7

Em alguns casos, a causa pode ser uma bactéria chamada micoplasma, cujo diagnóstico pode ser difícil. A artrite tipicamente associada à CVID pode afetar grandes articulações, como joelhos, tornozelos, cotovelos e punhos. As articulações menores (por exemplo, as articulações dos dedos) raramente são afetadas. Os sintomas da inflamação das articulações geralmente desaparecem com a terapia adequada de imunoglobulina e os antibióticos indicados. Em alguns pacientes, no entanto, a artrite pode ocorrer mesmo se eles estiverem recebendo terapia de substituição adequada com imunoglobulinas.5,7

Outros sintomas em pacientes com ICV são o desconforto gastrointestinal, como dor abdominal, inchaço, náuseas, vômitos, diarreia e perda de peso. Uma avaliação completa dos órgãos digestivos pode detectar uma má absorção de gorduras e certos açúcares. Se uma pequena amostra (biópsia) da mucosa intestinal é obtida, mudanças características podem ser observadas. Observar essas mudanças é uma grande ajuda para diagnosticar e tratar o problema.

Em alguns pacientes com problemas digestivos, um pequeno parasita chamado Giardia lamblia foi identificado em biópsias e amostras de fezes. Erradicar esses parasitas com medicação pode eliminar os sintomas gastrointestinais.8

Pacientes portadores de ICV apresentam risco aumentado de câncer, especialmente câncer do sistema linfático, pele e trato gastrointestinal. Os pacientes com ICV não apresentam anormalidades físicas, a menos que tenham surgido complicações. Alguns pacientes com ICV podem ter aumento do baço e dos gânglios linfáticos. Se uma doença pulmonar crônica se desenvolveu, o paciente pode ter uma capacidade reduzida de se exercitar e uma capacidade vital diminuída (a quantidade máxima de ar que pode ser inalada voluntariamente nos pulmões). O envolvimento do trato gastrintestinal pode, em alguns casos, interferir no crescimento normal das crianças ou causar perda de peso em adultos.9

3.3.  DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de ICV é de exclusão e deve ser considerado em qualquer faixa etária com hipogamma-globulinemia sem causa conhecida, e causas secundárias incluem drogas (glicocorticosteróides, antiepilépticos, anticorpo monoclonal anti-CD20 [rituximabe]), neoplasias (leucemia). – linfoma linfoide, linfomas crônicos), síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteína e linfangiectasias congênitas.2,4,8

A ICV é suspeita em crianças e adultos com histórico médico de infecções recorrentes que afetam as orelhas, seios da face, brônquios e pulmões. O diagnóstico é confirmado se for detectado um baixo nível de imunoglobulinas séricas, incluindo IgG, IgA e, normalmente, IgM. Os pacientes que receberam todas as vacinas contra poliomielite, sarampo, difteria e tétano geralmente terão níveis muito baixos ou nenhum anticorpo para uma ou mais dessas vacinas.6

A imunização com outras vacinas, como o pneumococo, é realizada para determinar o grau de imunodeficiência. Em alguns casos, esses testes ajudam o médico a decidir se a terapia de reposição de imunoglobulina beneficiará o paciente. Você também pode determinar o número de linfócitos T e estudar suas funções a partir de amostras de sangue. Por técnicas laboratoriais especiais, pode determinar-se num tubo de ensaio (cultura de tecidos) se os linfócitos B produzem anticorpos e se os linfócitos T têm funções normais.7

Os seguintes critérios diagnósticos para ICD foram descritos pela OMS1,2:

  • Paciente de qualquer sexo com diminuição significativa de IgG (pelo menos 2 DS abaixo da média para idade) e redução significativa de pelo menos um dos isotipos IgM ou IgA, e que atenda aos três critérios a seguir10:

• Início da imunodeficiência após dois anos de idade.

• Ausência de isohemaglutininas e fraca resposta às vacinas.

• Exclusão de outras causas de hipogamaglobulinemia.

  • Paciente com diminuição significativa (de pelo menos 2DS abaixo da média para a idade) em pelo menos um dos principais isotipos (IgM, IgG e IgA) e que atenda aos três critérios a seguir10:

• Início da imunodeficiência após dois anos de idade.

• Ausência de isohemaglutininas e fraca resposta às vacinas.

• Exclusão de outras causas de hipogamaglobulinemia.

É importante ressaltar que o diagnóstico de ICV, principalmente na infância, só pode ser feito após a exclusão de outras imunodeficiências como síndrome de Hyper IgM, agamaglobulinemia ligada ao X, síndrome linfoproliferativa ligada ao X5 e especificamente em crianças menores de 2 anos de idade. deve excluir hipogamaglobulinemia transitória da infância.9,10

Da mesma forma, quando os níveis de imunoglobulinas são diminuídos, é necessário descartar causas secundárias de hipogamaglobulinemia, como queimaduras, enteropatias perdedoras de proteínas, proteinúria nefrótica, neoplasias ou devido ao uso de medicamentos como captopril, cloroquina, primaquina, carbamazapina, fenitoína, fenclofenaco, sulfazalacina, sais de ouro e penicilamina.5,8

Quando a apresentação clínica de um paciente é compatível com uma imunodeficiência humoral, é necessário realizar estudos laboratoriais apropriados, como hemograma completo com análise diferencial, urina geral, perfil metabólico, imunoglobulinas séricas incluindo IgG, IgA, IgM, IgE e sorologia para vírus da imunodeficiência humana. Em casos selecionados, de acordo com o quadro clínico, solicitar eletrólitos de suor, citometria de fluxo para subpopulações de linfócitos e níveis séricos de complemento.11

Uma vez que a clínica e os laboratórios básicos suportam um IDCV, as populações celulares devem ser quantificadas e classificadas por citometria de fluxo para determinar anormalidades nas diferentes subpopulações dos linfócitos B (Tabela 1).

Tabela 1: Subpopulações de linfócitos B por citometria de fluxo.

Fonte: Agondi et al. 9

O achado de mutações no TACI, ICOS, CD19, BAFF-R, MSH5, ajuda a confirmar o diagnóstico. No entanto, deve-se lembrar que ainda há casos em que uma mutação genética pode não ser identificada, apesar do quadro clínico característico do ICV.8,9,11

O diagnóstico precoce para ICV poder ser obtido através dos seguintes passos10:

  • Análise de sangue
  • Testes cutâneos
  • Biópsia
  • Às vezes, estudos genéticos
  • Primeiro, a existência de imunodeficiência deve ser suspeitada; Em seguida, testes são feitos para identificar a anormalidade específica do sistema imunológico.
  • O médico suspeita que a imunodeficiência existe quando um ou mais dos seguintes fatores ocorrem:
  • Uma pessoa desenvolve muitas infecções recorrentes (geralmente sinusite, bronquite, infecções do ouvido médio ou pneumonia).
  • As infecções são graves ou raras.
  • Uma infecção grave é causada por um microorganismo que geralmente não causa infecções graves (como Pneumocystis, fungos ou citomegalovírus).
  • Infecções recorrentes que não respondem ao tratamento.
  • Existe uma história familiar de infecções recorrentes.

Os resultados do exame físico podem sugerir a presença de imunodeficiência e, em alguns casos, o tipo de transtorno de imunodeficiência. Por exemplo, os médicos suspeitam da presença de certos tipos de imunodeficiência quando encontram algum dos seguintes11:

  • O baço está aumentado.
  • Alterações nos linfonodos e amígdalas são observadas.

Em alguns tipos de distúrbios de imunodeficiência, os linfonodos parecem extremamente pequenos. Em alguns outros tipos, os gânglios linfáticos e amígdalas são inflamados e dolorosos.

Como auxílio para identificar o tipo de imunodeficiência, o paciente é questionado a que idade começou a apresentar infecções recorrentes ou incomuns ou outros sintomas característicos. A probabilidade de sofrer um tipo ou outro de imunodeficiência varia com a idade em que a infecção aparece pela primeira vez, como nos exemplos a seguir17:

• Menos de 6 meses: geralmente uma anormalidade nos linfócitos T.

• Entre 6 e 12 meses: possivelmente um problema nos linfócitos B e T simultaneamente ou apenas nos linfócitos B.

• Mais de 12 meses: geralmente indicam uma anormalidade nos linfócitos B e na produção de anticorpos.

O tipo de infecção também pode ajudar o médico a identificar o tipo de imunodeficiência. Por exemplo, saber qual órgão (ouvido, pulmão, cérebro ou bexiga) é afetado, o que é o microrganismo infectante (bactérias, fungos ou vírus) e de que espécie ele é, pode ajudar na identificação.14,15,17

O médico questiona o paciente sobre os fatores de risco, como diabetes, uso de certos medicamentos, exposição a substâncias tóxicas e a possibilidade de ter parentes próximos com distúrbios causados pela imunodeficiência (antecedentes familiares). Você também pode perguntar sobre sua atividade sexual anterior e atual, sobre o uso de drogas intravenosas e transfusões de sangue anteriores, a fim de saber se a possibilidade é que a causa é uma infecção pelo HIV.18

Exames laboratoriais são necessários para confirmar o diagnóstico de imunodeficiência e identificar o tipo de distúrbio devido à imunodeficiência.

Um exame de sangue é realizado, incluindo um hemograma completo. Anormalidades nas células do sangue que são características de distúrbios específicos da imunodeficiência podem ser detectadas no hemograma completo. Uma amostra de sangue é obtida e analisada para determinar o número total de glóbulos brancos (leucócitos) e as porcentagens dos principais tipos de glóbulos brancos. Os glóbulos brancos (leucócitos) são examinados ao microscópio por anormalidades. A concentração de imunoglobulinas, o número de glóbulos vermelhos (eritrócitos) e plaquetas e as concentrações de certos anticorpos específicos produzidos após a pessoa receber uma vacina são determinados. Se algum dos resultados for incomum, testes adicionais serão realizados.15

Se a imunodeficiência for causada por uma anormalidade dos linfócitos T, um teste cutâneo pode ser realizado. O teste cutâneo assemelha-se ao da tuberculina, que é utilizada para detectar a tuberculose através da injeção sob a pele de pequenas quantidades de proteínas de microrganismos infecciosos comuns, como a levedura. Se ocorrer uma reação (vermelhidão, calor e inchaço) em 48 horas, os linfócitos T funcionarão normalmente. A ausência de uma reação pode indicar uma anormalidade nos linfócitos T. Para confirmar as anormalidades nos linfócitos T, exames de sangue adicionais devem ser realizados para determinar o número de linfócitos T e avaliar sua função.11,13

Uma biópsia também pode ser feita para ajudar os médicos a identificar o distúrbio da imunodeficiência que causa os sintomas. Para a biópsia, os médicos coletam uma amostra de tecido dos gânglios linfáticos, pulmões e / ou medula óssea. As amostras são analisadas para determinar a presença de certas células do sistema imunológico.14

Se houver suspeita de um problema do sistema imunológico, testes genéticos podem ser feitos. A mutação ou mutações de genes que causam muitos distúrbios da imunodeficiência foram identificadas. Portanto, o teste genético pode, às vezes, ajudar a identificar o distúrbio específico da imunodeficiência.17

Testes genéticos, geralmente exames de sangue, também podem ser realizados em pessoas cujas famílias são conhecidas por serem portadoras de um gene que causa um distúrbio da imunodeficiência hereditária. Essas pessoas podem querer testes genéticos para ver se eles têm esse gene e quais são as chances de ter um filho afetado. É aconselhável consultar um conselheiro genético antes de realizar o teste.16

Algumas das doenças que causam a imunodeficiência podem ser evitadas e / ou tratadas, ajudando assim a prevenir o desenvolvimento de imunodeficiências. Aqui estão alguns exemplos15:

Infecção pelo HIV: Medidas para evitar a infecção pelo HIV, como manter relações sexuais seguras e evitar o compartilhamento de agulhas para injetar drogas, ajudam a reduzir a disseminação dessa infecção. Além disso, os medicamentos anti-retrovirais geralmente podem tratar a infecção pelo HIV de forma eficaz.

Câncer: quando o tratamento é bem-sucedido, o sistema imunológico funciona adequadamente, a menos que os imunossupressores continuem sendo tomados.

Diabetes: O controle adequado da concentração de açúcar no sangue (glicemia) ajuda os glóbulos brancos (leucócitos) a funcionar melhor e, portanto, a prevenir infecções.

3.4 TRATAMENTO E PROGNÓSTICO

O tratamento para ICV é semelhante ao de outros transtornos caracterizados por um baixo nível de imunoglobulinas no soro. Se não houver um defeito significativo nos linfócitos T ou danos aos órgãos, o tratamento de substituição com imunoglobulinas quase sempre melhora os sintomas. A imunoglobulina é extraída de um grande pool de plasma humano que é composto principalmente de IgG e contém todos os anticorpos importantes presentes na população normal.15

Pacientes com sinusite crônica ou doenças pulmonares crônicas também podem necessitar de tratamento de longo prazo com antibióticos de amplo espectro. Se houver suspeita de uma possível infecção por micoplasma ou clamídia, podem ser indicados antibióticos específicos para esses microrganismos. Se a bronquiectasia se desenvolveu, é necessário aplicar fisioterapia e drenagem postural diária para eliminar as secreções de pulmões e brônquios. Pacientes com sintomas gastrointestinais e má absorção são geralmente examinados para verificar a presença de Giardia lamblia, rotavírus e várias infecções gastrointestinais. A maioria dos pacientes com imunodeficiência e artrite respondem favoravelmente à terapia de restituição de imunoglobulinas.14,15

O tratamento de escolha em pacientes com ICV é a restituição com gamaglobulina humana intravenosa ou subcutânea de 300-600 mg / kg / dose, a cada três a quatro semanas. A terapia com gamaglobulina intravenosa (GGIV) em pacientes com IDCV diminui significativamente a incidência de pneumonia, internações hospitalares por infecções e previne doença pulmonar crônica.16

Os antimicrobianos são parte integrante do tratamento do IDCV, porque o GGIV sozinho não é suficiente para prevenir ou erradicar infecções ativas.11

O tratamento para autoimunidade e neoplasia em pacientes com ICV é semelhante à terapia convencional. O tratamento dos granulomas tem sido com esteroides, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, metotrexato e infliximabe, com resposta variável e geralmente ruim.15

A administração de vacinas não é recomendada em pacientes que recebem terapia de reposição com gamaglobulina, como a vacina contra varicela e sarampo, rubéola e caxumba, porque podem ser inativados na presença de anticorpos neutralizantes contidos em formulações de imunoglobulinas. Vacinas inativadas podem ser administradas, no entanto, elas não são eficazes devido à deficiência de anticorpos. A vacina inativada contra influenza é recomendada anualmente, porque geralmente não há anticorpos contra influenza em concentrações protetoras na gamaglobulina administrada.14,16

A terapia de imunoglobulina substitutiva em combinação com a administração de antibióticos melhorou muito o panorama de pacientes com Imunodeficiência Comum Variável (CVID). O objetivo do tratamento é manter o paciente livre de infecções e prevenir a manifestação de doenças pulmonares crônicas. As perspectivas dos pacientes com imunodeficiência variável comum dependem em grande parte dos danos que os pulmões ou outros órgãos sofreram antes de serem diagnosticados e tratados com imunoglobulinas, e do grau de eficácia com que futuras infecções com o tratamento podem ser prevenidas. com imunoglobulinas e antibióticos.11,14

Estratégias para prevenir e tratar infecções dependem do tipo de imunodeficiência. Por exemplo, se a imunodeficiência é devida à falta de anticorpos, existe o risco de infecções bacterianas. As estratégias a seguir podem ajudar a reduzir o risco17: Receber periodicamente um tratamento com um concentrado de imunoglobulina (anticorpos obtidos do sangue de pessoas com um sistema imunitário saudável) por via intravenosa ou subcutânea14; praticar boa higiene pessoal (incluindo cuidados dentários conscienciosos); não comer alimentos muito crus; não beber água que possa estar contaminada; evitar o contato com pessoas que tenham infecções.

As vacinas são dadas para estimular o organismo a produzir anticorpos que reconhecem e atacam bactérias ou vírus específicos. Se o sistema imunológico da pessoa não pode produzir anticorpos, a administração de uma vacina não resulta na produção de anticorpos e pode até causar doença. Por exemplo, se um distúrbio não afeta a produção de anticorpos, as pessoas com o distúrbio recebem a vacina contra a gripe uma vez por ano. Os médicos também podem administrar a vacina a parentes que moram com a pessoa e a pessoas que têm contato próximo com ela. Ressalta-se que as vacinas são administradas se a ICV não afetar a produção de anticorpos. 17

4 CONCLUSÃO

A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) destaca-se como a forma mais frequente de imunodeficiência primária em adultos, caracterizada por hipogamaglobulinemia, infecções recorrentes e um aumento da susceptibilidade a doenças autoimunes e malignidades. Através desta revisão bibliográfica, foi possível observar que, embora a etiologia da ICV permaneça parcialmente desconhecida, as implicações clínicas dessa condição são amplas e complexas, exigindo uma abordagem multidisciplinar para o diagnóstico e tratamento.

O tratamento de reposição com imunoglobulina humana continua sendo a base terapêutica para minimizar o impacto das infecções e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. No entanto, o manejo das manifestações autoimunes e a prevenção de malignidades representam desafios adicionais, sublinhando a importância de uma vigilância clínica constante.

Através de estudos genéticos e imunológicos, os avanços na compreensão dos mecanismos subjacentes da ICV estão em progresso, abrindo portas para novas estratégias terapêuticas mais direcionadas e personalizadas. A heterogeneidade clínica e imunológica da doença sugere que esforços contínuos são necessários para identificar subgrupos de pacientes e desenvolver tratamentos específicos para cada perfil. Assim, a evolução no campo do diagnóstico precoce e das opções terapêuticas poderá reduzir significativamente a morbidade associada à ICV. Em conclusão, a ICV permanece como um campo desafiador e dinâmico da imunologia clínica, exigindo uma abordagem contínua de pesquisa e inovação para melhorar os resultados dos pacientes.

REFERÊNCIAS

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¹Médico, IPEMED